专利名称：花椒枝药用物质的制备技术及其应用的制作方法
技术领域：
本发明属于降低高血压的药物，具体是由花椒枝采用水蒸馏或C02超临界萃
取技术提取挥发油而制成的降血压中药。
背景技术：
高血压被WHO称为"无声杀手"，而高血脂也被称为"潜藏杀手"，高血压， 高血脂，高血糖，超体重(肥胖)被称为"死亡四重奏"(X综合症)。
随着生活水平的提高和生活节奏的改变，被称为"富贵病"的"三高 症"(即高血压、高血糖和高血脂)导致的心脑血管病发病率和死亡率逐年 上升。在中国，心血管病是公共健康的首要问题。癌症、心血管疾病和糖尿病是 当今世界威胁人类健康的三大杀手，而心血管疾病的主要原因就是高血压。10月 8日为"高血压日"。我国被公认为高血压大国、脑中风大国。国内目前患高血压 病者1. 2亿(远远超过了英国、法国、德国和加拿大等西方国家的一国人口总数)， 且以每年350万的速度增长，脑中风的发病率则更高(世界第二位，死亡率第一 位)，据统计我国因高血压引发的半身不遂，痴呆，植物人高达600万，我国每 年因高血压并发症导致的死亡人数高达322.3万，占我国死亡总数的41 % ，堪称"头 号杀手"！ 80%以上的脑梗塞病人，90%的脑出血病人有高血压史，65%冠心病病 人有高血压史，40%的糖尿病病人同时患有高血压。(现全世界大约有50%的高血 压患者没有诊断出来，已被确诊的高血压患者中有半数未接受治疗，而在接受治 疗者中，血压真正得到有效控制的也仅占半数)。而我国高血压控制率不到5%。 形成我国高血压的三高(发病率高，致残率高，死亡率高)，三低(知晓率低、服 药率低，控制率低)的特点。我国高血压的患病率从20世纪50年代的5.11%， 到70年代的7.73%，再到90年代的13.6%。近10年来，成人高血压患病率男性 由20.2%上升到28.6%，女性由19.1 %上升到25.8。 65岁以上患病率49% 57%, 80岁以上为65.6%。更为严峻的是我国高血压的知晓率、服药率和控制率很低， 知晓率城市为35.6%，农村为13.9%;服药率城市为17.1%，农村为5.4%;控制 率城市4.2%，农村1.2% (以上均为2004年统计数据)。目前用于降压的西药主要分为7类利尿剂、钙拮抗剂、受体阻滞剂、.受体 阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素H受体拮抗剂(ARB)、醛 固酮拮抗剂。还有治疗高血压的新型药物血管肤酶抑制剂、肾素抑制剂。这些
降压药物治疗是通过降低总外周血管阻力来縮小脉压差的，但这种方法的作用比
较局限。具体有利尿剂类如噻嗪类、保钾利尿剂，适用于轻中度高血压，不良 反应有有乏力、尿量增多等；受体阻滞剂类，用于不同严重程度高血压，不良反 应有心动过缓、乏力、四肢发冷等，如美托洛尔；钙离子拮抗剂类，主要是对老 年患者有较好的疗较，用于合并糖尿病、冠心病或处周血管病患者，不良反应有 引起心率增快、面部潮红、头痛、下肢水肿，如硝苯地平，维拉帕米等；血管紧 张素转换酶抑制剂，适用于伴有心力衰竭、心肌梗塞、糖尿病肾病的高血压患者， 不良反应有现刺激性干咳和血管性水中，如卡托普利等；ARB:其治疗对象和禁 忌证方面与ACEI相同，直接与药物有关的不良反应很少，如缬沙坦、氯沙坦；a 受体阻滞剂合并胰岛素抵抗，肾功能不全，老年人前列腺肥大，高脂血症者首 选，如哌唑嗪等。
现代医学认为高血压的病因与遗传、环境有关系。其中遗传对高血压的影响 占30% 50%。环境的饮食、吸烟、烟酒、肥胖、气候及社会环境都会导致血压升 高。它的发生和发展是由多因素决定的，主要和血流动力学改变、肾素一血管紧 张素系统、胰岛素抵抗、血管活性因子有关。
中医病名里并无"高血压"，所以中医只能根据高血压所表现的症状来认识和 进行辨证论治。高血压患者以头痛头晕，时发时止，耳鸣，心悸为特征，故属于 中医学的"眩晕、头痛"等范畴。头痛眩晕首见于《内经》。《内经》中把头痛称 为"首风"，"脑风"；《素问.五脏生成论》"头痛巅疾，下虚上实"。《素问.方盛 衰论》"气上不下，头痛巅疾"为头痛辨证论治奠定了理论基础中医根据理论推 断，认为高血压多属于"眩晕"，"头痛"之范围。目前高血压病的中医证候类型 有很多种，没有一致的分类法。有的以虚实为大纲虚证如肝肾阴虚、肾阴虚、 肾阳虚、阴阳两虚、气血两虚等，实证如肝阳上亢、肝阳化风、痰浊中阻等；有 的按脏腑辨证如肝火上炎、肝阳上亢、肝肾阴虚、心肾两虚、肾阳虚等；另外还 有按照病因病机进行分类如痰浊中阻、癖血内停、阳虚水停等。
发明内容
本发明的目的是提供一种临床疗效确切，毒副作用小，价格低廉而且应用范 围广泛的治疗高血压的药物。花椒枝为芸香科植物青椒ZanthoxylumschinifoliumSieb.etZucc.或花椒ZanthoxylumBungeanumMaxim的树枝。具有与花椒相同的辛味和温性，亦归脾、胃、肾经。花椒枝含有重要的食用香辛料和精油。现代药理研究证明，花椒枝所含挥发油成分"牦牛儿醇"给家兔静脉注射，能引起血压的迅速下降，反射性引起呼吸兴奋。而且其降压作用不被阿托品所阻断。本发明是利用花椒枝提取分离挥发油，并制得降血压中药。
具体实施方案
本发明是在现代药理学研究和临床试验的基础上，结合中医对高血压的相关论述，提出花椒枝药用物质制备技术及其应用实施方案。
本发明的制备技术实施方案为 一是花椒枝按水蒸馏法，即以8-10倍水蒸馏，
收集蒸馏液密封，避光，低温保存。二是将花椒枝按C02超临界萃取技术，即萃取雀40MPa/35。C ;分离I 8MPa/35。C;分离II 6MPa/35。C ，药材粒度以其颗粒可通过一号筛为准，收集挥发油、密封，避光，低温保存。将收集的挥发油加热至40'C左右，加入熔融蜂蜡，搅拌均匀，再转入软胶囊机按规定大小(每粒芯材量为0.45g-0.6g)制成软胶囊。经动物实验研究和临床试验表明本试药具有活血化瘀，调节血压之功效，适用于高血压症。其原料来源丰富，生产成本低廉。
动物实验研究和临床降血压病例观察一、对髙血压模型动物的降压作用
1、模型复制及方法 将自发性高血压大鼠随机分为4组，正常对照组、模型大鼠、本发明组1.0g/kg体重(以生药计)和卡托普利组(剂量为100rag/kg;常州
制药厂有限公司生产，批号0511231;研磨成粉，双蒸水溶解，制备成含生药
10mg/mL的药液，4'C保存备用)，每组10只，实验期8周。测量各组大鼠给药前和给药后2h血压。采用清醒状态下大鼠尾动脉间接测压法，在室温22土2'C条件下，将清醒状态大鼠于4(TC下预热(用温控器调节温度恒定)约15min，用RBP-B型大鼠血压心率测定仪，采用尾袖法，测定大鼠清醒状态下的尾动脉收縮压，按照血压仪说明书操作，连续测量3次，取平均值。测量大鼠安静、清醒状态尾压，连续测量3次，取其均值。正式测压前训练若干次，每天测血压训练l次，连续7天。并测量各组大鼠左心室质量及左心室质量指数，实验结束时大鼠称体质量后处死，取出心脏，以4'C预冷生理盐水冲洗，滤纸吸干水分，称取心脏质量；沿房室交界
5剪去心房和右心室，称取剩余的左心室质量，并计算左心室质量指数左心室指数=左室质量/体质量。
所得数据采用统计学软件SPLM处理，组间检验用方差分析，两组间检验采用t检验。
2、结果
实验结果见表l，模型组血压显著髙于正常对照组(PO.01);与模型组比较，本发明组和卡托普利组血压显著降低(尸<0.01);两治疗组之间血压水平比较，卡托普利组优于本发明组(尸O.Ol)。模型组左心室质量及左心室指数显著高于正常对照组(尸O.Ol)，而治疗后，与模型组比较，本发明组及卡托普利组2项指标均显著降低CPO.Ol)，本发明组与卡托普利组之间比较无显著性差异(&0.05)。
表l.用药后8周各组动物的血压变化(x±s; n=10)
组另U_血压(mmHg) 左心室质量(mg) 左心室指数(mg.g-1)
正常对照组 136.0±6.14 664.80±53.32 1.68±0.10
模型组 205.5±10.43 913.90±63.22 2.75±0.25
本发明组 163.0±8.31ae 623.29±32.52a 2.01±0.14a
卡托普利组 144.5±11.56a 616.04±26.75a 1.96±0.14a
a尸O.Ol，与模型组比较；卞<0.01，与卡托普利组比较二、临床试验
1、 临床资料220例患者，均为我校附属医院门诊就诊者，且确诊为高血压症患者。平均年龄33岁(19 59岁)，平均病程3.5年(0. 5年 21年)。所有患者近l个月内未接受其他药物治疗。220例患者随机分为对照组96例，本发明试验组124例。两组患者在年龄、性别、病程等方面具有可比性。
2、 用药方法及疗程本发明治疗组每日服用本发明胶囊剂12粒，分三次饭后服用，连续6周；对照组每日一次波依定缓释片10mg，或遵遗嘱使用。6周后判定疗效并记录不良反应，如治疗中途出现严重不良反应则即刻终止试验。
3、 诊断标准及疗效判定标准
诊断标准凡动脉血压持续升高，收缩压^140mmHg和(或)舒张压^90mmHg
即可称高血压。
疗效判定标准
显效经治疗后血压恢复正常，并保持稳定；
6有效经治疗后血压基本恢复正常，血压波动不大;无效经治疗后血压变化不大，血压波动大。
4.结果
表2.两组高血压患者治疗后疗效比较
组别例数显效有效 无效总有效率(％) p
对照组964841 792.7
>0.05
本发明1244955 2086.7
经临床随机对照治疗，本发明对高血压的治疗，显效率和有效率都接近于对照组(波依定组)，但总的有效率没有统计学差异。
上述结果证明本发明在对高血压症的治疗方面与对照药波依定的疗效相当，虽然波依定是国内应用最广泛的降压药物之一，但它可引起头痛，眩晕，发热感，颜面潮红，心悸，乏力，踝部水肿等，对肝、肾副作用也较大，大剂量时可引起低血压及心动过速。
本发明在治疗过程中，通过对病例的观察，均未发现不良反应，经对治疗前后的大小二便，血常规、肝肾功等的检测，证实其上述指标均在正常范围内，本发明可安全用药。
权利要求
1、提出一种药用植物花椒枝的制备技术，其制备成软胶囊后可用来治疗高血压。
2、 权利l要求的花椒枝挥发油制成的软胶囊，其制备技术特征一是花椒枝按水蒸馏法， 即以8-IO倍水蒸馏，收集蒸馏液密封，避光，低温保存；二是将花椒枝按C02超临 界萃取技术，即萃取釜40 MPa/35。C;分离I 8 MPa/35。C;分离II 6 MPa/35。C，药 材粒度以其颗粒可通过一号筛为准，收集挥发油、密封，避光，低温保存；将收集 的挥发油加热至4(TC左右，加入熔融蜂蜡，搅拌均匀，再转入软胶囊机按规定大小(每粒芯材量为0.45g-0.6g)制成软胶囊。
3、 根据权利1和权利2所制得的花椒枝挥发油软胶囊，可在临床上用于治疗高血压，其使 用方法为一日3次， 一次4粒，或遵医嘱。
全文摘要
本发明提出一种花椒枝药用物质的制备技术及其应用，属于中药制备工艺和应用领域。发明的特征在于提出一种药用物质花椒枝的制备技术及其在医药领域的应用。主要制备技术为一是花椒枝按水蒸馏法，即以8-10倍水蒸馏，收集蒸馏液密封，避光，低温保存。二是将花椒枝按CO<sub>2</sub>超临界萃取技术，收集挥发油、密封，避光，低温保存。将收集的挥发油加热至40℃左右，加入熔融蜂蜡，搅拌均匀，再转入软胶囊机按规定大小(每粒芯材量为0.45g-0.6g)制成软胶囊。经动物实验研究和临床试验表明，本发明试药具有显著降低高血压的作用，无明显不良反应。其原料来源丰富，生产成本低。
文档编号A61K36/185GK101485768SQ20091002119
公开日2009年7月22日 申请日期2009年2月19日 优先权日2009年2月19日
发明者孙纪元, 倩 杨, 毕琳琳, 王四旺, 珊 缪 申请人:中国人民解放军第四军医大学