专利名称：：一种治疗失眠的联合用药物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种治疗失眠的药物联合制剂，属药物领域。
背景技术：
：目前，替扎尼定和坦度螺酮均有报道治疗失眠，如TanakaH等在Effectsoftizanidineforrefractorysleepdisturbanceindisabledchildrenwithspasticquadriplegia，NoToHattatsu.(2004)，Nov;36(6):455-60期，研究发现替扎尼定可用于改善四肢瘫痪小孩的难治性睡眠障碍，用量为O.10.2mg/kg/天，分为两到三次运用。廖断修在坦度螺酮治疗失眠和焦虑(中外医疗，2008(9)期)报道了使用坦度螺酮10mg/tid可有效改善抑郁症患者的睡眠状态，并且副作用较常用的三环类要小，如阿米替林。申请号200710091175.8，发明名称替扎尼定或其衍生物的新用途；提供了替扎尼定或其衍生物在制备治疗失眠的药物中的用途，通过药效试验证明，替扎尼定治疗失眠有明显效果，且能够明显縮短潜伏期，在延长SWS(S3和S4)睡眠时间的同时延长快波睡眠时间。在上述文献中，单独使用替扎尼定的剂量为2mg、4mg、8mg，实验中0.5mg和lmg虽有镇静催眠的作用，但是其疗效较弱。盐酸替扎尼定临床服用剂量较大，在4mgtid剂量下，不良反应较常见且较明显，如轻微的一过性倦睡、疲劳、头晕、口干、恶心和血压轻微下降等。具体的不良反应如下(l)休克(低血压，心动过缓，面色苍白，出冷汗，呼吸困难等)；(2)急剧的低血压用药初期出现急剧血压下降；(3)心功能不全(心肥大，肺水肿等)；(4)呼吸障碍(喘鸣，气喘，呼吸困难等)；(5)肝功能障碍(谷丙转氨酶(GPT)和门冬氨酸氨基转移酶(GOT)显著升高，黄疸，恶心，呕吐，食欲不振，全身乏力等)；其它不良反应循环系统低血压；心动过缓和心悸。神经精神系统困倦、失眠、头沉、头晕和蹒跚；知觉异常(麻木感)、口吃(语言不清)和失眠(不足。消化系统口渴、恶心、食欲不振、胃部不适、腹痛、腹泻；胃消化不良、便秘、口腔炎、舌干裂、口味苦、流涎。肝功能GPT和G0T升高，ALP升高。过敏症皮疹，皮肤瘙痒。此夕卜，上睑下垂(发生机率不知)，乏力和倦怠；浮肿和无尿等也有相关的报道。虽然替扎尼定与坦度螺酮分别具有治疗失眠的作用，但是将两药联合使用，能发挥怎样的作用，对本领域技术人员来说，均是难以预料的。目前尚是无将盐酸替扎尼定与枸橼酸坦度螺酮联合使用治疗失眠的相关报道。
发明内容本发明的技术方案是提供了一种治疗失眠的联合用药物。本发明另一技术方案是提供了该药物的用途。本发明提供了盐酸替扎尼定与枸橼酸坦度螺酮在制备治疗失眠的联合用药物中的用途。其中，所述的盐酸替扎尼定衍生物和枸橼酸坦度螺酮的重量配比为盐酸替扎尼定14份、枸橼酸坦度螺酮520份。其中，所述的药物是改善入睡困难的药物。其中，所述的药物可改善短暂性失眠、短期性失眠以及慢性失眠等症状。本发明提供了一种治疗失眠的联合用药物，它包含不同规格单位制剂的用于同时、分别或依次给药的盐酸替扎尼定与枸橼酸坦度螺酮，及可药用的载体，其中盐酸替扎尼定与枸橼酸坦度螺酮的重量配比为盐酸替扎尼定14份、枸橼酸坦度螺酮520份。其中，所述的盐酸替扎尼定与枸橼酸坦度螺酮的重量配比为盐酸替扎尼定12份、枸橼酸坦度螺酮520份。进一步优选地，所述的盐酸替扎尼定与枸橼酸坦度螺酮的重量配比为盐酸替扎尼定1份、枸橼酸坦度螺酮5份。其中，该药物制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、分装制剂或胃滞留剂。本发明提供了一种包含用于给予计量的单位剂量的用具的患者用药包，该患者用药包包括盐酸替扎尼定与枸橼酸坦度螺酮以及帮助使用所述的联合用药物的用具。本发明联合使用这两种药物的优点(l)从不同的作用机理，协同增强抗失眠作用；(2)可减少其中一种或两种药物的临床用量，而达到减毒的作用；(3)可方便患者的携带及服用。具体实施例方式以下面几个实施例，进一步通过其制备过程来说明本发明的联合用药物，但并不表示实施例对本发明的限制。实施例1本发明药物片剂按下述方法用几种药物赋形剂配制成每片含盐酸替扎尼定lmg，坦度螺酮10mg的片剂。处方盐酸替扎尼定l克枸橼酸坦度螺酮10克乳糖80克微晶纤维素20克羧甲基淀粉钠4克乙醇20毫升硬脂酸镁0.8克制成1000片制备方法将盐酸替扎尼定、枸橼酸坦度螺酮、乳糖、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠在制粒机中混匀后，加入乙醇制软材，真空干燥后，过筛整理，再加入硬脂酸镁混合均匀后压片。实施例2本发明药物片剂按下述方法用几种药物赋形剂配制成每片含盐酸替扎尼定lmg，坦度螺酮5mg的片剂。处方盐酸替扎尼定1克枸橼酸坦度螺酮5克乳糖80克微晶纤维素20克羧甲基淀粉钠4克乙醇20毫升硬脂酸镁0.8克制成1000片制备方法将盐酸替扎尼定、枸橼酸坦度螺酮、乳糖、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠在制粒机中混匀后，加入乙醇制软材，真空干燥后，过筛整理，再加入硬脂酸镁混合均匀后压片。实施例3本发明药物胶囊剂按下述方法用几种药物赋形剂配制成每片含盐酸替扎尼定lmg，枸橼酸坦度螺酮10mg的硬胶囊剂。处方盐酸替扎尼定l克枸橼酸坦度螺酮10克乳糖80克硬脂酸镁0.8克制成1000粒制备方法将盐酸替扎尼定、枸橼酸坦度螺酮、乳糖、硬脂酸镁混匀过筛，填入空胶囊即得。实施例4本发明药物胶囊剂按下述方法用几种药物赋形剂配制成每片含盐酸替扎尼定lmg，枸橼酸坦度螺酮5mg的硬胶囊剂。处方盐酸替扎尼定1克枸橼酸坦度螺酮5克乳糖80克硬脂酸镁0.8克制成1000粒制备方法将盐酸替扎尼定、枸橼酸坦度螺酮、乳糖、硬脂酸镁混匀过筛，填入空胶囊即得。实施例5本发明药物颗粒剂按下述方法用几种药物赋形剂配制成每包含盐酸替扎尼定lmg，枸橼酸坦度螺酮10mg的颗粒剂。处方盐酸替扎尼定1克枸橼酸坦度螺酮10克乳糖80克微晶纤维素20克羧甲基淀粉钠4克乙醇20毫升制成500包实施例6本发明药物颗粒剂5按下述方法用几种药物赋形剂配制成每包含盐酸替扎尼定lmg，枸橼酸坦度螺酮5mg的颗粒剂。处方盐酸替扎尼定1克枸橼酸坦度螺酮5克乳糖80克微晶纤维素20克羧甲基淀粉钠4克乙醇20毫升制成500包制备方法将盐酸替扎尼定、枸橼酸坦度螺酮、乳糖、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠在制粒机中混匀后，加入乙醇制软材，真空干燥后，过筛整理，装袋即得。实施例7本发明无菌分装制剂按下述方法用几种药物赋形剂配制成每份含盐酸替扎尼定lmg，枸橼酸坦度螺酮10mg的无菌分装制剂。处方盐酸替扎尼定1克枸橼酸坦度螺酮10克羟丙基-|3-环糊精1000克注射用水加至5升制成1000支制备方法将羟丙基-13_环糊精置于无菌容器中，加入处方量80%的水，水浴缓慢溶解。待溶胀后，加入盐酸替扎尼定和枸橼酸坦度螺酮粉末，搅拌至全包合。加入活性炭搅拌吸附20分钟，使用小0.3um的微孔滤膜精滤。加液至处方量。将溶液放置在冷冻干燥专用的容器中，进行预冻4小时。预冻好后，进行冻干操作，整个过程30小时。冻干粉过100目筛，分装。实施例8本发明无菌分装制剂按下述方法用几种药物赋形剂配制成每份含盐酸替扎尼定lmg，枸橼酸坦度螺酮5mg的无菌分装制剂。处方盐酸替扎尼定1克枸橼酸坦度螺酮5克羟丙基-|3-环糊精1000克注射用水加至5升制成1000支制备方法将羟丙基_13_环糊精置于无菌容器中，加入处方量80%的水，水浴缓慢溶解。待溶胀后，加入盐酸替扎尼定和枸橼酸坦度螺酮粉末，搅拌至全包合。加入活性炭搅拌吸附20分钟，使用小0.3um的微孔滤膜精滤。加液至处方量。将溶液放置在冷冻干燥专用的容器中，进行预冻4小时。预冻好后，进行冻干操作，整个过程30小时。冻干粉过100目筛，分装。实施例9本发明组合物制剂按下述方法制成含盐酸替扎尼定2mg的一种片剂和含枸橼酸坦度螺酮10mg的一种片剂，两种片剂组合使用。每次口服盐酸替扎尼定片和枸橼酸坦度螺酮片各一片，每日2-3次。枸橼酸坦度螺酮10克乳糖80克微晶纤维素20克羧甲基淀粉钠4克乙醇20毫升硬脂酸镁0.8克制成1000片处方盐酸替扎尼定1克乳糖80克微晶纤维素20克羧甲基淀粉钠4克乙醇20毫升硬脂酸镁0.8克制成1000片实施例10本发明组合物制剂按下述方法制成含盐酸替扎尼定2mg的一种片剂和含枸橼酸坦度螺酮5mg的一种胶囊，两种制剂组合使用。每次口服盐酸替扎尼定片和枸橼酸坦度螺酮片各一片(一粒)，每日2-3次。枸橼酸坦度螺酮5克乳糖80克乙醇20毫升硬脂酸镁0.8克制成1000粒处方盐酸替扎尼定l克乳糖80克微晶纤维素20克羧甲基淀粉钠4克乙醇20毫升硬脂酸镁o.8克制成1000片以下通过药效学试验证明本发明的有益效果。试验例1本发明药物中各原料的临床试验1.对象失眠患者120例，均为门诊或住院患者，入选标准符合中国精神疾病分类方案与诊断标准第3版(CCMD-3)的关于失眠症(非器质性失眠症)标准，年龄1768岁，排除酒、药依赖，严重心、肝、肾、疾病，妊娠或哺乳妇女及重性精神病患者。(1)试验组(盐酸替扎尼定片A，B，C3个剂量组，坦度螺酮E，F2个剂量组)男女各25例，年龄48±17岁，病程33±66月，失眠严重度[睡眠状况问巻(SQ)]26.7±3.3分。(2)对照组(D组佐匹克隆7.5mg):男29例，女21例，年龄46±15岁，病程53±91月，失眠严重度25.8±3.2分。两组间经t检验，P均>0.05，具有可比性。2.服药方法两组患者治疗前周均未用各种安眠药。治疗开始后，对照组D组每晚服佐匹克隆7.5mg.。试验组A组盐酸替扎尼定片4mgtid，B组盐酸替扎尼定片2mgtid，C组盐酸替扎尼定片lmgtid。试验组E组坦度螺酮10mgtid，试验组F组坦度螺酮5mgtid。服用疗程(6±4)月。3.评定及统计据Lichstein等提出的诊断标准诊断(1)临床表现为入睡困难，睡后易醒，夜间多梦及醒后不易再入睡，白天感疲乏、困倦不适，工作效率下降；(2)睡眠时间短，每天睡眠时间<5h;(3)睡眠潜伏期>30min，入睡后觉醒时间每晚增多〉30min;(4)匹兹堡睡眠指数(PSQI)评分>7分。根据患者用药前后睡眠自评量表评定，临床治愈每天睡眠时间>6h，白天无嗜睡，醒后精力充沛者；好转每天睡眠时间45h，入睡难及睡后易醒明显减少，白天嗜睡减少；无效未达到上述标准。4.结果:表l疗效比较<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>D组与A、B、C、E、F组相比较Ap<0.05C组与A、B组相比较▲。<().05E组与F组相比较#p<0.055.结论本实验选用佐匹克隆作为阳性对照药，试验结果显示单独使用替扎尼定3个剂量组总有效率与阳性对照组佐匹克隆组有显著性差异，替扎尼定4mg，2mg，lmg有明显剂量依赖性，坦度螺酮组单独使用对睡眠改善有一定的作用，2个剂量组有剂量依赖性，5mgtid可认为临床使用最低有效剂量。实验例2本发明枸橼酸坦度镙酮和盐酸替扎尼定联合应用的增效减毒作用由实验例1及临床前期使用情况可知，坦度螺酮的最低使用剂量是5mg，盐酸替扎尼定的最低使用剂量是lmg。本实验中将受试患者分为4组，在低于最低临床使用剂量下配伍，分别分为药物组枸橼酸坦度螺酮组、盐酸替扎尼定组和枸橼酸坦度螺酮与盐酸替扎尼定联合使用组以及空白安慰剂组。入选对象及分组失眠症病人60例。入选标准符合中国精神障碍分类和诊断标准第三版(CCMD-3)失眠症的诊断标准。将所入选60例，其中男21例，女39例，年龄1865岁，平均(38±6.4)岁，病程平均为(15±4)个月。随机分成3组将病人随机分为患者4组，每组15人，A组(枸橼酸坦度螺酮4mg)，B组(盐酸替扎尼定0.5mg)，C组(枸橼酸坦度螺酮4mg+盐酸替扎尼定组0.5mg)，D组(安慰剂)各组在性别、年龄、病程等程度上无统计学差异(P>0.05)。服药方法各组患者均为一天3次，连续1个月。8<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>A组与C组相比，#p<0.05A组与D组相比，□p>0.05A组与B组相比，◎p>0.05B组与C组相比，Ap<0.05C组与D组相比，*p<0.05上述试验说明，服用低于临床使用剂量即单独使用坦度螺酮4mgtid和替扎尼定0.5mgtid时有效率仅为10.8%和20%，与空白对照组相比无明显差异，但与两种药物相同剂量联合应用，有效率为60%，有显著性差异，说明坦度螺酮和替扎尼定在相同剂量下相配比，有协同增效作用。试验例3本发明药物坦度螺酮和替扎尼定协同增效配伍选择试验按照以下诊断标准入选180例失眠患者据Lichstein等提出的诊断标准诊断(1)临床表现为入睡困难，睡后易醒，夜间多梦及醒后不易再入睡，白天感疲乏、困倦不适，工作效率下降；(2)睡眠时间短，每天睡眠时间<5h;(3)睡眠潜伏期>30min，入睡后觉醒时间每晚增多>30min;(4)匹兹堡睡眠指数(PSQI)评分>7分。将所入选180例，其中男97例，女83例，年龄2165岁，平均(42±5.4)岁，病程平均为(8±4)个月。将病人随机分为患者随机分成6组，每组30人，A、B、C组(枸橼酸坦度螺酮+盐酸替扎尼定)，D组(盐酸替扎尼定)，E组(枸橼酸坦度螺酮)，F组(劳拉西泮)，各组在性别、年龄、病程、婚姻和文化程度上无统计学差异(P>0.05)。给药方法<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>其中，盐酸替扎尼定片临床服用剂量较大，在4mgtid剂量下，不良反应较常见且较明显，如轻微的一过性倦睡、疲劳、头晕、口干、恶心和血压轻微下降等。具体的不良反应如下(l)休克(低血压，心动过缓，面色苍白，出冷汗，呼吸困难等)；(2)急剧的低血压用药初期出现急剧血压下降；(3)心功能不全(心肥大，肺水肿等)；(4)呼吸障碍(喘鸣，气喘，呼吸困难等)；(5)肝功能障碍(谷丙转氨酶(GPT)和门冬氨酸氨基转移酶(GOT)显著升高，黄疸，恶心，呕吐，食欲不振，全身乏力等)；其它不良反应循环系统低血压；心动过缓和心悸。神经精神系统困倦、头痛、头沉、头晕和蹒跚；知觉异常(麻木感)、口吃(语言不清)和失眠。消化系统口渴、恶心、食欲不振、胃部不适、腹痛、腹泻；胃消化不良、便秘、口腔炎、舌干裂、口味苦、流涎。肝功能GPT和GOT升高，ALP升高。过敏症皮疹，皮肤瘙痒。此外，上睑下垂(发生机率不知)，乏力和倦怠；浮肿和无尿等也有相关的报道；本发明使用的盐酸替扎尼定小于常规临床使用剂量。本发明联合用药中，盐酸替扎尼定的最小使用剂量为lmg.tid，枸橼酸坦度螺酮剂量范围为5-10mg.tid。治疗1个疗程后进行主观睡眠质量评定及匹兹堡睡眠指数(PSQI)测定，并进行比较，在治疗的同时观察其不良反应。观察项目(1)对治疗前后的睡眠时间、睡眠状态、醒后的精神状态和工作效率进行睡眠自评量表的评定。(2)治疗前后用PSQI评定睡眠质量评定划分为主观睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、安眠药物的应用、日间功能7个成分和1个总分进行比较。每个成分按0、1、2、3计分，累及各成分得分为PSQI总分，得分越高，睡眠质量越差。(3)观察治疗过程中出现的不良反应。疗效评定标准(1)根据患者用药前后睡眠自评量表评定，临床治愈每天睡眠时间>6h，白天无嗜睡，醒后精力充沛者；好转每天睡眠时间45h，入睡难及睡后易醒明显减少，白天嗜睡减少；无效未达到上述标准。(2)六组治疗前后PSQI评分。结果临床疗效比较表(表2，3)表2.六组疗效比较<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>注D组与A、B、C组相比，#p<0.05E组与A、B、C组相比，Ap<0.05A组与B、C组相比，氺p>0.05F组与A、B、C组相比，A〉0.05表3.六组治疗前后PSQI评分比较<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>D组与A、B、C组相比，*p<0.05E组与A、B、C组相比，ftp<0.05F组与A、B、C组相比，Ap>0.05本试验中选用常用的镇静安眠药劳拉西泮做阳性对照。实验组D组为盐酸替扎尼定的临床常用剂量，E组为枸橼酸坦度螺酮的临床常用剂量。A组为替扎尼定和坦度螺酮的临床剂量联用组，疗效明显优于两药的单用组，并且较F组疗效好但无明显差异性。B组和C组为低于临床剂量的两药联用组，剂量分别为D组的二分之一和四分之一，为E组的二分之一，但二者疗效明显优于两药的单用组，并且疗效与F组相当无差异性。B组和C组与A组相比较，剂量低于A组的联用剂量，但疗效与A组相当，无明显差异性。C组与B组相比，替扎尼定的用量低于B组，但其疗效略低于B组，当无明显差异性。对于失眠症状的改善，六组治疗前后比较都有明显差异性。其中单独使用替扎尼定的有效率为65%，单独使用坦度螺酮的有效率为60%，而两者联用(3种不同配比)的有效率为87%，87%，76.7%(P<0.05)。均高于单用坦度螺酮组和替扎尼定组，且单用两种药物的头痛症状积分差值与联用组相比有显著性差异(P<0.05)。综合临床使用剂量与不良反应的发生几率，认为枸橼酸坦度螺酮5mgtid+盐酸替扎尼定2mgtid是本次试验的最佳配比。综上，枸橼酸坦度螺酮与盐酸替扎尼定联合使用，能协同增加替扎尼定镇静催眠和坦度螺酮抗焦虑改善失眠的疗效，并且降低了两药的临床使用剂量，使服用方式更加简便。权利要求盐酸替扎尼定与枸橼酸坦度螺酮在制备治疗失眠的联合用药物中的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述的盐酸替扎尼定衍生物和枸橼酸坦度螺酮的重量配比为盐酸替扎尼定14份、枸橼酸坦度螺酮520份。3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于所述的药物是改善入睡困难的药物。4.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于所述的药物是改善短暂性失眠、短期性失眠或慢性失眠的症状的药物。5.—种治疗失眠的联合用药物，它包含不同规格单位制剂的用于同时、分别或依次给药的盐酸替扎尼定与枸橼酸坦度螺酮，及可药用的载体，其中盐酸替扎尼定与枸橼酸坦度螺酮的重量配比为盐酸替扎尼定14份、枸橼酸坦度螺酮520份。6.根据权利要求5所述的治疗失眠的联合用药物，其特征在于所述的盐酸替扎尼定与枸橼酸坦度螺酮的重量配比为盐酸替扎尼定12份、枸橼酸坦度螺酮510份。7.根据权利要求6所述的治疗失眠的联合用药物，其特征在于所述的盐酸替扎尼定与枸橼酸坦度螺酮的重量配比为盐酸替扎尼定1份、枸橼酸坦度螺酮5份。8.根据权利要求5-7任一项所述的治疗失眠的联合用药物，其特征在于该药物制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、分装制剂或胃滞留剂。9.一种包含用于给予计量的单位剂量的用具的患者用药包，该患者用药包包括盐酸替扎尼定与枸橼酸坦度螺酮以及帮助使用权利要求5-8任一项所述的联合用药物的用具。全文摘要本发明提供了盐酸替扎尼定与枸橼酸坦度螺酮在制备治疗失眠的联合用药物中的用途。其中，所述的盐酸替扎尼定衍生物和枸橼酸坦度螺酮的重量配比为盐酸替扎尼定1～4份、枸橼酸坦度螺酮5～20份。本发明联合使用这两种药物的优点(1)从不同的作用机理，协同增强抗失眠的作用；(2)可减少其中一种或两种药物的临床用量，而达到减毒的作用；(3)可方便患者的携带及服用。文档编号A61P25/20GK101780075SQ200910077028公开日2010年7月21日申请日期2009年1月16日优先权日2009年1月16日发明者吴建容,陈刚,陈功政,鲍文娟申请人:成都科瑞德医药投资有限责任公司