专利名称：：一种治疗原发性痛经的中药组合物及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种治疗原发性痛经的中药组合物及其制备方法，属于中药
技术领域：
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背景技术：
：痛经是指月经周期伴有痉挛性腹痛，分为原发性和继发性两种。原发性痛经是指生殖器官无器质性病变的痛经；而继发性痛经则多因生殖器官有器质性病变所致。据抽样调查显示，原发性痛经好发于1525岁及初潮后6个月至2年内的青春期女性，其发病率约50%90%，37%55%的患者影响生活、学习和活动。2004年据英国一家医学权威机构调查报告指出，全球女性中80%有不同程度的痛经；2006年英国的PatelV等报道，调查印度果阿2262名1845岁女性，患痛经人数超过一半，37%的女性为中到重度痛经。2007年土耳其的CakirM等对高校女生进行调查，报道原发性痛经发病率为89.5%。《妇女慢性盆腔疼痛》书中介绍，英国育龄妇女12%有严重痛经，45%有中度至重度痛经。据报道美国有周期性月经的妇女中90%有痛经，36%一直或常有痛经。痛经呈周期性发作和恶性循环，往往会造成病人的精神衰弱，使患者痛苦难熬，长期反复发作还可影响心理健康，出现心理行为的失常，比如烦躁、易怒、抑郁、思想不集中，严重者甚至会出现犯罪和冲动行为。由此可知，痛经是妇女疾患中较为普遍的疾病，危害严重。西医学认为，原发性痛经的发生与生殖器官局部病变及内分泌、神经、精神因素有关，主要是由于子宫收缩力增强、子宫血流量减少以及垂体激素的影响、神经递质的作用而引起。西医对于痛经的治疗，多采用解痉、镇痛药及前列腺素合成酶抑制剂，短期止痛效果好，但不能解决根本问题，且疗效短暂、易复发，副作用较大，使临床应用受到一定限制。解痉止痛类药物通常在月经来潮前1224小时口服，主要包括水杨酸类、激素类、抗留体消炎类等，这类药物可以有效缓解痛经的疼痛症状，不能从根本上消除痛经的病因，但是其相应的副反应如恶心、呕吐、过敏反应、凝血障碍、腹痛、月经失调等，不适于病人长期应用。镇静类药物主要是针对严重痛经伴精神紧张、情绪不稳定的患者，其代表药物为氯丙嗪，而其伴随的副作用主要为嗜睡、心动过速、口干及便秘、体位性低血压等，长期应用可致乳房肿大、闭经及生长减慢等。内分泌治疗，一般选用已烯雌酚、炔诺酮、复方炔诺酮片等，这类药物在临床主要用于恢复正常月经周期，对于原发性痛经的治疗效果不佳，治疗后的复发率很高，因其副反应表现为恶心、呕吐、厌食症状、头痛、头晕，不规则的阴道流血、子宫肥大、尿频或小便疼痛等，不宜长期服用。前列腺素拮抗物的主要药物有布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxan)、甲芬那酸(mefenamicacid)，主要以止痛为目的，虽然止痛迅速，但长期应用会产生抗药性、成瘾性、胃肠道溃疡、肝肾功能损害，及中枢神经系统紊乱等严重不良反应，且复发率较高。中医理论认为痛经的发病原因很多，但其致病机理不外乎“不通则痛”或“不荣则痛”。传统中医中药治疗痛经历史悠久，疗效确切，许多中药无论是单味或者复方制剂均对改善经前或经期少腹疼痛、乳房胀痛、胸闷不舒等痛经症状具有显著作用，且疗效持久，停药后不复发。因而深受广大患者的厚爱。随着时代的变迁和社会的发展，痛经的发病因素和临床症候表现有了一定的改变，其中以气滞血瘀型原发性痛经的患者居多，然而，目前经规范化临床验证其疗效确切的中药产品并不多，且大多从寒凝立法论治，针对气郁、气滞导致痛经发生的品种很少，无法满足患者的实际需求。市场上主要中药品种有田七痛经胶囊、元胡止痛片、妇康片、痛经宝颗粒、痛经灵颗粒和花红片。田七痛经胶囊主要针对于寒凝型痛经，使用大量的芳香辛散类药物，易耗气；元胡止痛片主要用于气滞血瘀所致的胃痛、胁痛、头痛及月经痛，缺乏针对性，会导致恶心、眩晕、乏力，过量可出现呼吸抑制、帕金森氏综合征等表现。妇康片主要适用于气血两亏的月经不调和痛经。痛经宝颗粒针对于寒凝气滞型痛经，方中采用大量破血药物，在治疗中易导致患者血虚症状。痛经灵颗粒主要针对于气滞血瘀所致痛经，但方中药味繁多，服用量大。花红片主要适用于继发行痛经，并不能满足原发性痛经患者的需求。本发明立足于气滞血瘀型原发性痛高发病率和缺乏针对性治疗药物的特点研发而成。本发明具有疗效确切，作用迅速，临床收效良好，长期、反复应用无成瘾性和复发率低特点。
发明内容本发明要解决的技术问题是提供一种有效治疗气滞血瘀型原发性痛经的中药组合物及其制剂。本发明要解决的另一个技术问题是提供上述药物组合物的制备方法。为实现上述目的，本发明采用以下技术方案一种治疗原发性痛经的中药组合物，其活性成分由以下重量份的原料药制成当归1020份川芎515份香附515份乌药510份莪术515份延胡索510份川牛膝515份。所述中药组合物为口服制剂，如颗粒剂、滴丸剂、胶囊、丸剂、片剂、口服液等。一种治疗原发性痛经的中药组合物的制备方法以上七味，取当归、川芎、香附、乌药及莪术粉碎成最粗粉，加水610倍量，浸泡0.53小时，水蒸馏法提取挥发油，提取时间为36小时，收集挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；药渣加610倍量水煎煮0.52小时，滤过，滤液与上述水溶液合并，滤液浓缩至相对密度1.001.30(5080°C)；川牛膝、延胡索加610倍量60%75%的乙醇回流提取三次，每次0.52小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，与上述浓缩液合并，减压浓缩至相对密度1.101.50(5080°C)，干燥，粉碎。加入上述挥发油，用常规工艺制成口服剂型。所述辅料选自药剂学可接受的蔗糖、糊精、微晶纤维素、淀粉、乳糖、木糖醇、甲壳素、高果糖、甜蜜素、聚乙二醇6000、碳酸钙、硬脂酸镁、明胶、羟甲基纤维素、微粉硅胶、二氧化硅、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、琼脂、明胶、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤4维素或羧甲基淀粉钠中的一种或几种。与现有技术相比，本发明具有如下优点1、从主治证的病因病机立法，既考虑了气滞血瘀型原发性痛经的形成机理，又顾及由此而致的病理结果。组方择药符合中医药理论，功能主治及主治病症的证候类型明确，基于冲任气血失和，邪气干扰引起冲任、胞宫气血瘀滞，不通则痛，发为痛经的病机变化，通过行气活血而达祛瘀止痛之功，标本兼治，疗效确切，作用迅速，临床收效良好，长期、反复应用无成瘾性。2、本发明选取的当归、川芎共为君药以行气活血、养血调经、散瘀止痛；香附、乌药，理气行滞、散寒止痛，增强梳理气机之功；莪术为血中之气药，活血行气，延胡索，既能入肝、心包经走血分，又能入脾、肺经走气分，以上共为臣，助君药行气、活血之功；佐以川牛膝活血通经、引血下行，以达通则不痛；诸药合用，使经络疏通，气血流畅，冲任得养，疼痛得除，共奏行气和血、祛瘀止痛之功效。3、本发明源于多年的临床实践，临床观察证实它能有效的解决气滞血瘀型原发性痛经的病因，并能快速改善下腹剧烈疼痛、腰酸，恶心呕吐，四肢不温，冷汗淋漓等痛经症状，且无任何毒副反应。下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明，并非对发明的限定，依照本领域公知的现有技术，本发明的实施方式并不限于此，因此凡依照本公开内容所作出的本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。具体实施例方式实施例1颗粒剂制备一.处方当归10kg川芎5kg香附5kg乌药5kg莪术5kg延胡索5kg川牛膝5kg。二.制法以上七味，取当归、川芎、醋香附、乌药及莪术粉碎成最粗粉，加水6倍量，浸泡0.5小时，水蒸馏法提取挥发油，提取时间为3小时，收集挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；药渣加6倍量水煎煮0.5小时，滤过，滤液与上述水溶液合并，滤液浓缩至相对密度1.001.30(70°C)；川牛膝、延胡索加6倍量60%的乙醇回流提取三次，每次0.5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，与上述浓缩液合并，减压浓缩至相对密度1.151.40(70°C)，干燥，粉碎。取干膏粉1份，蔗糖1份，糊精0.5份，加70%乙醇适量制成颗粒，干燥，加入上述挥发油，混勻，即得。颗粒剂剂量9g/袋(合生药约15.6g)。实施例2颗粒剂制备一.处方当归20kg川芎15kg香附15kg乌药10kg莪术15kg延胡索10kg川牛膝15kg。二.制法以上七味，取当归、川芎、醋香附、乌药及莪术粉碎成最粗粉，加水10倍量，浸泡3小时，水蒸馏法提取挥发油，提取时间为6小时，收集挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；药渣加10倍量水煎煮2小时，滤过，滤液与上述水溶液合并，滤液浓缩至相对密度1.051.20(70°C)；川牛膝、延胡索加10倍量75%的乙醇回流提取三次，每次2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，与上述浓缩液合并，减压浓缩至相对密度1.151.40(70°C)，干燥，粉碎。取干膏粉1份，乳糖1份，双岐糊精0.5份，加70%乙醇适量制成颗粒，干燥，加入上述挥发油，混勻，即得。颗粒剂剂量9g/袋(合生药约15.6g)。实施例3颗粒剂制备一.处方当归15kg川芎10kg香附10kg乌药7kg莪术7kg延胡索7kg川牛膝10kg二.制法以上七味，取当归、川芎、醋香附、乌药及莪术粉碎成最粗粉，加水8倍量，浸泡2小时，水蒸馏法提取挥发油，提取时间为6小时，收集挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；药渣加8倍量水煎煮1小时，滤过，滤液与上述水溶液合并，滤液浓缩至相对密度1.101.35(70°C)；川牛膝、延胡索加8倍量70%的乙醇回流提取三次，每次1小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，与上述浓缩液合并，减压浓缩至相对密度1.151.45(70°C)，干燥，粉碎。取干膏粉1份，蔗糖1份，微晶纤维素0.5份，加70%乙醇适量制成颗粒，干燥，加入上述挥发油，混勻，即得。颗粒剂剂量9g/袋(合生药约15.6g)。实施例4、药效学试验试验材料本发明采用实施例2的颗粒剂，9g/袋(合生药约15.6g)，以下称“当归痛经颗粒”；痛经灵颗粒，批号0705078，由北京亚东生物制药有限公司提供。一、镇痛作用试验动物昆明种小鼠，体重20士2g。试验分组各试验动物随机分为5组，每组10只。试验药物剂量阳性对照组痛经灵颗粒10g/kg(浓度50%)；大、中、小剂量的给药组分别灌胃给予当归痛经颗粒lg/kg、2g/kg、4g/kg(浓度分别为5%、10%、20%)，给药按0.4ml/20g；空白组灌胃给予等体积的水。每天1次，连续给药3天。1、热板法试验方法取雌性昆明小鼠50只。将恒温水浴调节至55士0.5°C，用烧杯的底部接触水面，加热后作为热刺激。将小鼠每次1只放在烧杯内，从放在热板上至出现舔后足所需时间作为该痛阈值，凡痛阈值小于5秒、大于30秒或跳跃者弃之不用。末次给药后30min、60min、90min测小鼠的痛阈值，超过60s以60s计。结果见表1。与空白对照组相比，当归痛经颗粒的大、中、小剂量组给药后30min的痛阈与之均有显著性差异(P<0.05)；给药后60min，大、中、小剂量组的痛阈与之均有显著性差异(P<0.01)；给药后90min，中剂量组的痛阈与之有显著性差异(P<0.05)、大剂量组的痛阈与之有显著性差异(P<0.01)。当归痛经颗粒三个剂量组相比，均无显著性差异。表1对小鼠热刺激痛阈的影响(；土SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>与空白对照组比较，*P<0.05、#<0.012、醋酸扭体法试验方法健康昆明小鼠50只，雌雄各半。最后一次给药半小时后，ipO.6%醋酸0.lml/10g，立即观察并记录注射醋酸20分钟内小鼠扭体反应次数。结果见表2，与空白对照组相比当归痛经颗粒大、中、小剂量组扭体次数均减少，其中大、中剂量组有显著性差异。表2对小鼠醋酸扭体反应的影响([土SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>3、催产素诱发小鼠痛经模型试验方法健康雌性昆明小鼠50只，各组小鼠灌胃给予己烯雌酚，每日一次，每次2mg/kg，连续10天后，第11天开始各组小鼠下午给予己烯雌酚，每次2mg/kg，同时，阳性对照组给予痛经灵颗粒，三个剂量的给药组分别灌胃给予当归痛经颗粒，连续3天，末次给药30min后ip催产素20u/kg，观察记录各组小鼠30min内扭体潜伏期和扭体次数。结果见表3，与空白对照组比较，当归痛经颗粒大、中、小剂量组的潜伏期均延长，其中大剂量组有显著性差异；当归痛经颗粒大、中、小剂量扭体次数均减少，其中大、中剂量组有显著性差异。表3对催产素诱发小鼠痛经模型扭体反应的影响(i±SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>与空白对照组比较，*P<0.05，**P<0.01二、舒张子宫平滑肌作用试验方法1.开启仪器，校正仪器并设定浴槽循环水加热温度为37°C。2.取220280g雌性未孕大鼠，实验前48hip乙烯雌酚2mg/kg，造成人工动情期以提高子宫对药物的敏感性，实验前24h禁食，不禁水。实验当天用20%的氨基甲酸乙酯6ml/kg麻醉大鼠，迅速取出子宫，立即浸入温度为37士0.5°C洛氏液中，漂净，分离周围脂肪组织，制成长约2cm的子宫肌条。3.将子宫肌条悬挂于盛有洛氏液的浴槽中，持续通以95%的O2和5%CO2混合气体，每分钟6080个气泡，子宫肌条上端连接张力换能器，下端固定于浴槽，调节旋钮松紧至子宫肌条张力显示为2g。4.将子宫肌条在营养液中平衡30min左右，换液，重新记录一段正常曲线，当子宫肌张力达到最高点时，给药组每个标本加入药液0.4ml,(使槽内大、中、小剂量组浓度分别为0.1%、0.2%、0.4%，阳性对照组浓度为)。空白对照组加入等体积的蒸馏水。观察比较给药组与空白组标本在给药后3min、6min、9min的下降幅度，并按下式求出药物的解痉率，比较组间差异。解痉率=(给药前振幅一给药后振幅)/给药前振幅X100%。结果见表4，与空白对照组相比，当归痛经颗粒大、中剂量组给药后3min、6min的解痉率与之均有显著性差异，小剂量组与之没有显著性差异；给药后9min时，中剂量组解痉率与之均有显著性差异，大、小剂量组无显著性差异。当归痛经颗粒三个剂量组相比，没有显著性差异。表4对大鼠子宫平滑肌张力的影响土SD)药液浓度解痉率(％)组别---(g/ml)3min6min9miri空白对照组(10)051.54+13.5058.71+19.7148.78+31.56~阳性对照组(10)0.0178.48±39.1180.32±8.88*80.48±13.01*小剂量组(10)0.(ΙΟΙ64.50土17.0074.90±24.3571.30±20.22中剂量组(10)0.00274.36±20.98林77·59±17·16*73.59±13.60*大剂量组(10)0.00470.82±11.53林76.13±14.13*66.77+26.40----1--1与空白对照组比较，*Ρ<0.05、#<0.01三、对子宫平滑肌PGF2a和PGE2含量的影响试验方法选取健康Wistar大鼠60只，雌性未孕，体重160220g，随机分6组，阳性对照组给予痛经灵颗粒5g/kg(浓度50%)，三个剂量的给药组分别灌胃给予当归痛经颗粒0.5g/kg、lg/kg、2g/kg(浓度分别为5%、10%、20%)，给药体积2ml/200g，空白组和模型组按2ml/200g灌胃给予水，每天一次，连续7天，从给药的第4天起，除空白组外其余5个组的大鼠均连续ip给予己烯雌酚4天(0.8mg/天、0.4mg/天、0.4mg/天、0.8mg/天)，造成人工动情期以提高子宫对药物的敏感性，空白组ip给予等体积的生理盐水。第8天用20%氨基甲酸乙酯6ml/kg麻醉大鼠，分离子宫组织，将子宫分为两部分，快速称重，迅速将之置勻浆器中，一部分按2ml/100mg子宫重量加入勻浆液PBS溶液(PH=7.4)研制成勻浆，3000r/min离心20min，取上清液，再按PGF2a操作步骤测定子宫平滑肌上PGF2a含量；另一部分按2ml/100mg子宫重量加入生理盐水研制成勻浆，3000r/min离心20min，取上清液，再按PGE2操作步骤测定子宫平滑肌上PGE2含量。结果见表5，与空白对照组相比，痛经模型组给药后PGF2a有一定升高，PGE2有较大的降低；与模型组相比，当归痛经颗粒中、小组PGF2a含量有降低趋势，大、中、小剂量组PGE2含量有升高趋势。表5对大鼠子宫平滑肌PGF2a和PGE2含量的影响(；土SD，ng/ml)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>上述药效学研究结果显示，当归痛经颗粒分别以小鼠lg/kg、2g/kg、4g/kg，大鼠0.5g/kg、lg/kg、2g/kg灌胃，能够显著延长小鼠的对热剌激的痛阈值，明显抑制小鼠的醋酸扭体反应，对催产素所致的痛经模型小鼠能显著延长扭体反应的潜伏期，同时小鼠扭体次数也有显著减少；对于实验前48hip乙烯雌酚2mg/kg，造成人工动情期以提高子宫对药物的敏感性的雌性未孕大鼠，分别使浴槽内根品浓度达到0.1%、0.2%、0.4%时，能使其离体子宫肌条张力迅速降低，解痉率有显著提高，另外能使预先ip己烯雌酚所致痛经模型大鼠PGF2a有所升高、PGE2有较大降低的状况得到一定程度的逆转。证实本发明药物具有明显的治疗痛经的作用。权利要求一种治疗原发性痛经的中药组合物，其活性成分由以下重量份的原料药制成当归10～20份川芎5～15份香附5～15份乌药5～10份莪术5～15份延胡索5～10份川牛膝5～15份。2.根据权利要求1所述的一种治疗原发性痛经的中药组合物，其特征在于所述中药组合物为口服制剂，如颗粒剂、胶囊、丸剂、片剂、滴丸剂或口服液。3.根据权利要求1所述的一种治疗原发性痛经的中药组合物，其特征在于所述口服制剂为颗粒剂。4.根据权利要求1至3中任何一项所述的一种治疗原发性痛经的中药组合物，其特征在于所述药物组合物中还含有辅料。5.根据权利要求1所述的一种治疗原发性痛经的中药组合物，其特征在于所述辅料选自药剂学可接受的蔗糖、糊精、微晶纤维素、淀粉、乳糖、木糖醇、甲壳素、高果糖、甜蜜素、聚乙二醇6000、碳酸钙、硬脂酸镁、明胶、羟甲基纤维素、微粉硅胶、二氧化硅、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、琼脂、明胶、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基淀粉钠中的一种或几种。6.权利要求1至5—种治疗原发性痛经的中药组合物的制备方法，其特征在于以上七味，取当归、川芎、香附、乌药及莪术粉碎成最粗粉，加水610倍量，浸泡0.53小时，水蒸馏法提取挥发油，提取时间为36小时，收集挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；药渣加610倍量水煎煮0.52小时，滤过，滤液与上述水溶液合并，滤液浓缩至相对密度1.001.30(5080°C)；川牛膝、延胡索加610倍量60%75%的乙醇回流提取三次，每次0.52小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，与上述浓缩液合并，减压浓缩至相对密度1.101.50(5080°C)，干燥，粉碎。加入上述挥发油，用常规工艺制成口服剂型。7.根据权利要求6所述的一种治疗原发性痛经的中药组合物的制备方法其特征在于，所述辅料选自药剂学可接受的蔗糖、糊精、微晶纤维素、淀粉、乳糖、木糖醇、甲壳素、高果糖、甜蜜素、聚乙二醇6000、碳酸钙、硬脂酸镁、明胶、羟甲基纤维素、微粉硅胶、二氧化硅、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、琼脂、明胶、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基淀粉钠中的一种或几种。全文摘要本发明涉及一种治疗原发性痛经的中药组合物，属于中药领域。治疗原发性痛经的中药组合物，其活性成分由以下重量份的原料药制成当归10～20份，川芎5～15份，香附5～15份，乌药5～10份，莪术5～15份，延胡索5～10份，川牛膝5～15份。本发明的优点是针对目前发病证型较多但治疗药物缺乏专属性的气滞血瘀型原发性痛经的现实选题立项，从主治证的病因病机立法，既考虑了气滞血瘀证的形成机理，又顾及由此而致的病理结果。组方择药符合中医药理论，功能主治及主治病症的证候类型明确，中医理论认为冲任气血失和，邪气干扰引起冲任、胞宫气血瘀滞，不通则痛，发为痛经的病机变化，通过行气活血而达祛瘀止痛之功，标本兼治，疗效确切，作用迅速，临床收效良好，长期、反复应用。文档编号A61K36/906GK101829298SQ20091007939公开日2010年9月15日申请日期2009年3月10日优先权日2009年3月10日发明者骆春秀申请人:北京凯晋科技有限公司