专利名称：一种以阿奇霉素为主要成分的口服缓释干混悬剂的制作方法
技术领域：
本发明为一种阿奇霉素为主要成分的口服缓释干混悬剂，属于医药技术领域。
背景技术：
阿奇霉素化学名9a_氮杂-9a_甲基_9_脱氧_9a_高红霉素A，是临床上最常用的 抗感染药，对多种敏感菌株引起的感染，治疗效果很好。阿奇霉素(azithromycin，Azi)具 有对酸稳定、半衰期长，而且感染部位组织及细胞内药物浓度高、疗效显著，安全性和耐受 性好等优点。阿奇霉素通过抑制核糖体50s亚基蛋白质表面而达到抗菌作用。它对多种需氧和 厌氧革兰氏阳性菌有抗菌活性，能抑制许多重要的需氧和厌氧的革兰氏阴性菌。对泌尿生 殖系统分离的常见致病菌，如沙眼衣原体及溶解尿素的尿素的尿素菌，阿奇霉素均有活性， 并且对非典型呼吸道致病菌、肺炎衣原体、肺炎支原体也有抑菌活性。临床分离的空肠弯曲 菌对阿奇霉素的敏感性高于红霉素、克拉红霉素。临床分离的幽门螺杆菌对阿奇霉素十分 敏感。对于产β内酰胺酶的一些菌株，如产酶黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆 菌、粘膜炎莫拉氏菌等，阿奇霉素均能有效地加以抑制。由于阿奇霉素在体内组织细胞内浓度可达到3mg/kg以上，远远超过许多致病原 的最低抑菌浓度，从而具有杀菌作用。阿奇霉素对流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、肺炎衣原体、 肺炎链球菌和沙眼衣原体等呈杀菌作用。空腹口服阿奇霉素500mg的生物利用度为37%。500mg单剂量口服2. 5小时达峰 血浓度为0. 4 0. 45mg/L，多次给药后高峰血药浓度略有上升。0 72小时内的曲线下面 积(AUC)为3. 39mg/(L. h)。阿奇霉素的血浆蛋白结合率低，血药浓度0. 2mg/L时为50%， 0. 5mg/L 时为 12%。阿奇霉素组织渗透性好，组织浓度为同期血药浓度的10 100倍。单剂量500mg 口服后12小时至3天，扁桃体、肺、前列腺、女性生殖系统中的浓度达1 9mg/L，超过呼吸 道、泌尿生殖道常见病原菌的最低抑菌浓度。药物在组织中维持时间久，在前列腺、扁桃体 中药物t1/2达2. 3天至3. 2天。目前常用的口服阿奇霉素剂型有片剂、胶囊剂、颗粒剂等。片剂和胶囊剂不适合儿 童、老年人和吞咽困难的病人服用，且对儿童来讲，服用时分剂量不够准确；颗粒和干混悬 剂虽适合儿童、老年人和吞咽困难的病人服用，但由于大环内酯类抗生素多味道极苦，虽在 制剂时加以矫味，但仍不能有效地掩盖药物的苦味，因而病人的用药顺应性极差。因而如何 能够有效地克服和掩盖苦味、并提高药物的溶出度，是制备口服阿奇霉素干混悬剂的关键 问题。
发明内容
一种以阿奇霉素为主要成分的口服缓释干混悬剂，其特征在于，含有活性成分阿 奇霉素及其药学上可接受的盐或者水合物和适合的药物辅料。
如权利要求1的阿奇霉素为主要成分的口服缓释干混悬剂，其特征在于，其中主 要活性成分为阿奇霉素及其药学上可接受的盐和其水合物，优选为阿奇霉素二水合物。每 单位剂量中阿奇霉素含量为250mg 2000mg。所述药物辅 料包括微球赋形剂、矫味剂、增稠剂、助流剂、着色剂。其中主要成分阿 奇霉素与微球赋形剂形成缓释微球，作为该制剂的主要组成成分。载药微球通过熔融-凝结过程制备，具体过程如下a.药物与微球赋形剂加入形成含药的熔融混合物；b.将步骤a中得到的熔融混合物加入到雾化器中，雾化形成载药的雾滴；c.步骤b中的载药雾滴，冷却固化，形成载药微球。所述微球赋形剂为泊洛沙姆和高级脂肪酸甘油酯，优选泊洛沙姆407和山需酸甘油酯。所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、胶态二氧化硅、硬质酰 富马酸钠、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、苯甲酸 钠、己二酸、富马酸、硼酸、氯化钠、月桂醇硫酸钠或者月桂醇硫酸镁。所述矫味剂包括常规矫味剂如樱桃香精、香蕉香精，和pH缓冲矫味剂，即通过调 节环境的PH值达到掩盖苦味的目的，此类物质包括但不限于，氢氧化镁、无水磷酸钠等碱 性物质。所述增稠剂包括但不限于黄原胶、瓜耳树胶、刺槐豆胶、黄耆胶、羧甲基纤维素钠、 聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素。该制剂中还含有填充剂如蔗糖；着色剂，如FD&C铝色淀，二氧化钛；所述阿奇霉素为主要成分的口服缓释干混悬剂制备工艺大致如下(在实施例中 详述)a.通过如上方法制备载药微球；b.将载药微球与矫味剂混合均勻；c.向上述混合物中加入填充剂、着色剂、增稠剂，混合均勻；d.向上述混合物中加入助流剂，混合均勻，分装即得。所述阿奇霉素为主要成分的口服缓释干混悬剂，可用于老年、儿童等口服药物困 难的病人的各种细菌性感染。
具体实施例方式实施例1阿奇霉素口服缓释干混悬剂处方 制备方法a.取处方量阿奇霉素二水合物、山嵛酸甘油酯、泊洛沙姆407，初步混合物，粉碎， 过40目筛，加热至90°C，熔融，保持至少80%，最好90%药物为结晶状态。b.将上述所得载药熔融液体，在保持温度的条件下，加入到旋转雾化器中，雾化， 冷却，得到载药微球。所用雾化器如Niro A/S，生产的FXl IOOmm旋转雾化器。c.将步骤b所得载药微球与已过40目筛的氢氧化镁，无水磷酸钠，充分混合均勻。d.将步骤c中得到粉末与已过40目筛的羟丙纤维素，黄原胶，二氧化钛，人造樱桃 香精，人造香蕉香精，充分混合均勻。e. 二氧化硅过40目筛，加入到步骤d所得药粉中，充分混合均勻，分装，每袋约 24. 45g。实施例2阿奇霉素口服缓释干混悬剂处方 制备方法a.取处方量阿奇霉素二水合物、山嵛酸甘油酯、泊洛沙姆407，初步混合物，粉碎， 过40目筛，加热至90°C，熔融，保持至少80%，最好90%药物为结晶状态。b.将上述所得载药熔融液体，在保持温度的条件下，加入到旋转雾化器中，雾化， 冷却，得到载药微球。所用雾化器如Niro A/S，生产的FXllOOmm旋转雾化器。c.将步骤b所得载药微球与已过40目筛的氢氧化镁，无水磷酸钠，充分混合均勻。d.将步骤c中得到粉末与已过40目筛的羟丙纤维素，黄原胶，二氧化钛，人造樱桃 香精，人造香蕉香精，充分混合均勻。e. 二氧化硅过40目筛，加入到步骤d所得药粉中，充分混合均勻，分装，每袋 12. 22g0
权利要求
一种以阿奇霉素为主要成分的口服缓释干混悬剂，其特征在于，含有活性成分阿奇霉素及其药学上可接受的盐或者水合物和适合的药物辅料。
2.如权利要求1的阿奇霉素为主要成分的口服缓释干混悬剂，其特征在于，其中主要 活性成分为阿奇霉素及其药学上可接受的盐和其水合物，优选为阿奇霉素二水合物。每单 位剂量中阿奇霉素含量为250mg 2000mg。
3.如权利要求2的阿奇霉素为主要成分的口服缓释干混悬剂，其特征在于，所述药物 辅料包括微球赋形剂、矫味剂、增稠剂、助流剂、着色剂。
4.如权利要求3的阿奇霉素为主要成分的口服缓释干混悬剂，其特征在于，其中主要 成分阿奇霉素与微球赋形剂形成缓释微球，作为该制剂的主要组成成分。
5.如权利要求4的阿奇霉素为主要成分的口服缓释干混悬剂，其特征在于，所述微球 赋形剂为泊洛沙姆和高级脂肪酸甘油酯，优选泊洛沙姆407和山嵛酸甘油酯。
6.如权利要求5的阿奇霉素为主要成分的口服缓释干混悬剂，其特征在于，所述润滑 剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、胶态二氧化硅、硬质酰富马酸钠、滑石粉、 单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、苯甲酸钠、己二酸、富马 酸、硼酸、氯化钠、月桂醇硫酸钠或者月桂醇硫酸镁。
7.如权利要求6的阿奇霉素为主要成分的口服缓释干混悬剂，其特征在于，所述矫味 剂包括常规矫味剂如樱桃香精、香蕉香精，和PH缓冲矫味剂，即通过调节环境的pH值达到 掩盖苦味的目的，此类物质包括但不限于，氢氧化镁、无水磷酸钠等碱性物质。
8.如权利要求7的阿奇霉素为主要成分的口服缓释干混悬剂，其特征在于，所述增稠 剂包括但不限于黄原胶、瓜耳树胶、刺槐豆胶、黄耆胶、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、 羟丙基纤维素。
9.如权利要求8的阿奇霉素为主要成分的口服缓释干混悬剂，其特征在于，该制剂中 还含有填充剂如蔗糖；着色剂，如FD&C铝色淀，二氧化钛。
10.如权利要求9的阿奇霉素为主要成分的口服缓释干混悬剂，可用于老年、儿童等口 服药物困难的病人的各种细菌性感染。
全文摘要
本发明涉及一种以阿奇霉素为主要成分的口服缓释干混悬剂。它是以阿奇霉素为主要活性成分与药学上可接受的辅料通过制剂技术而制成的口服缓释干混悬剂。该混悬剂可以大幅度提高病人顺应性，降低漏服药次数。本发明所述的口服缓释干混悬剂质量稳定、可控、安全有效。
文档编号A61K47/46GK101869548SQ20091008223
公开日2010年10月27日 申请日期2009年4月21日 优先权日2009年4月21日
发明者不公告发明人 申请人:北京利乐生制药科技有限公司