专利名称：一种联合蒙脱石的普萘洛尔缓释干混悬剂、其制备方法和用于其中的钠基蒙脱石的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物制剂及其制备方法，更具体的说，本发明涉及一种联合蒙脱石的普萘洛尔缓释干混悬剂、其制备方法和用于其中的钠基蒙脱石的制备方法。
背景技术：
盐酸普萘洛尔化学名称为1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐其结构式为分子式=Cl6H21NO2· HCl分子量J95. 81盐酸普萘洛尔的药理作用主要表现在普萘洛尔为非选择性竞争抑制肾上腺素β受体阻滞剂。具有阻断心脏上的β 1、 β 2受体，拮抗交感神经兴奋和儿茶酚胺的作用；还具有降低心脏的收缩力与收缩速度，同时抑制血管平滑肌收缩，降低心肌耗氧量，使缺血心肌的氧供需关系在低水平上恢复平衡的作用，可用于治疗心绞痛。具有抑制心脏起搏点电位的肾上腺素能兴奋，用于治疗心律失常。亦可通过中枢、 肾上腺素能神经元阻滞，抑制肾素释放以及心排出量降低等作用，用于治疗高血压。适用于高血压(单独或与其它抗高血压药合用)；劳力型心绞痛；控制室上性快速心律失常、室性心律失常，特别是与儿茶酚胺有关或洋地黄引起心律失常。可用于洋地黄疗效不佳的房扑、房颤心室率的控制，也可用于顽固性期前收缩，改善患者的症状；减低肥厚型心肌病流出道压差，减轻心绞痛、心悸与昏厥等症状；配合α受体阻滞剂用于嗜铬细胞瘤病人控制心动过速；用于控制甲状腺机能亢进症的心率过快，也可用于治疗甲状腺危象； 作为二级预防，降低心肌梗死死亡率竞争性拮抗异丙肾上腺素和去甲肾上腺素的作用，阻断β 2受体，降低血浆肾素活性。可致支气管痉挛。抑制胰岛素分泌，使血糖升高，掩盖低血糖症状，延迟低血糖的恢
Μ. ο有明显的抗血小板聚集作用，这主要与药物的膜稳定作用及抑制血小板膜Ca+转运有关。盐酸普萘洛尔经口服后胃肠道吸收较完全，广泛地在肝内代谢，生物利用度约 30%。药后1-1. 5小时达血药浓度峰值，消除半衰期为2-3小时，血浆蛋白结合率90-95%。 个体血药浓度存在明显差异，表观分布容积3. 9士6. 0L/kgo经肾脏排泄，主要为代谢产物， 小部分(< )为母药。不能经透析排出。
蒙脱石(montmori 1 lonite)是由膨润土提纯加工而得。膨润土又名斑脱岩 (bentonite)，是以蒙脱石为主要矿物成分的粘土矿，其蒙脱石含量为40%~90%,还含有少量高岭石、水铝英石、绿泥石、蛋白石、云母等矿物质，膨润土的性能与蒙脱石含量有关， 含蒙脱石越多，其性能越优越。美国药典、英国药典及欧洲药典收载了斑脱岩。蒙脱石作为药用原料和辅料在医药行业中已应用多年，药用蒙脱石无臭，有轻微的土味，近白色或微黄色，有蜡样光泽，无刺激性。用小鼠自主活动仪测定膨润土对神经系统的影响，二道生理仪测定大鼠的呼吸深度及频率，鼠尾法测定大鼠血压，用ELG-8511心电图仪，采用二道联测定大鼠心电图。结果膨润土最大耐受量为8g/kg，，相当于人用量的沈66倍，毒性很小。 统计结果表明膨润土对神经、呼吸及心血管系统没有影响。蒙脱石因其特殊的晶体结构而具有良好的吸附能力、阳离子交换能力和吸水膨胀能力。蒙脱石药理研究表明，它对大肠杆菌、霍乱弧菌、空肠弯曲菌、金黄色葡萄球菌和轮状病毒以及胆盐都有较好的吸附作用；对细菌毒素有固定作用；蒙脱石只吸附、固定表面带有粒编码蛋白(CS31 A)的致病性带电病原菌，对表面不带CS31 A的正常菌群无固定清除作用。蒙脱石由于具有吸水性、悬浮性、分散性、粘结性、触变性，可具有乳化、增稠、助悬、吸附的性能，是理想的药用辅料，广泛用于各种剂型。例如用甲紫1. 2g，白凡士林10g，液体石蜡6g，十八醇9g，十二烷基硫酸钠lg，甘油5g，蒙脱石水分散液SOmL (尼泊金乙酯0. 5g)，可制得稳定性好、易于涂布、易洗脱、无刺激性、无毒性的甲紫乳膏。蒙脱石70-85份，表面活性剂1-5份，消毒剂0. 2-1份，研磨料12-25份，可制得医院及家庭使用的消毒用糊剂。1 %蒙脱石作为硫糖铝助悬剂，效果优于CMC-Na，再分散性好，沉降慢，絮凝颗粒细腻；2%蒙脱石作炉甘石洗剂的助悬剂，其沉降容积比，微粒布朗运动，重分散力，结块情况， 微粒大小等指标优于同浓度的CMC-Na、海藻酸钠.蒙脱石3. 0g, CMC-Na 1. 7g，吐温-80及甘油各适量，制得600cm2膜。此蒙脱石膜可与溃疡面紧密接触，且药膜5分钟左右溶化。蒙脱石可用于控释茶碱片的制备，将茶碱、微晶纤维素、蒙脱石、CaC03、PVP混合后压片，然后用乙基纤维素包衣，可制得包衣控释茶碱片。蒙脱石与微晶纤维素和玉米淀粉等作崩解剂制成的甲状腺素速崩片和咀嚼片，特别易于病人吞咽，在数秒钟内就可迅速崩解为精细的颗粒，非常适宜人体消化道对甲状腺素的吸收。在制备17 β -雌二醇的透皮制剂过程中，将蒙脱石加入压敏胶，可使药物更快释放。用溶剂蒸发技术制备微囊时，加入蒙脱石可防止胶凝及凝聚。由于盐酸普萘洛尔缓释片在治疗有吞服困难病人时存在一定的局限性，所以本发明开发缓释混悬剂来克服这一困难，同时结合蒙脱石对肠道的有害微生物有一定的清除作用以及是很好的离子交换载体，本发明开发出蒙脱石-盐酸普萘洛尔的复合物的缓释干混悬剂
发明内容
本发明的目的是提供一种联合蒙脱石的普萘洛尔缓释干混悬剂，以解决现有的盐酸普萘洛尔存在的吞服困难的问题，本发明的联合蒙脱石的普萘洛尔缓释干混悬剂还能明显改善给药的顺应性和方便性，可以在人体内停留更长时间，生物利用度高。本发明的另一目的是提供一种联合蒙脱石的普萘洛尔缓释干混悬剂的制备方法。本发明的再一目的是提供一种钠基蒙脱石的制备方法。为了实现本发明的目的，本发明的技术方案是一种联合蒙脱石的普萘洛尔缓释干混悬剂，其特征在于，包括蒙脱石-普萘洛尔复合物、外包衣层缓释材料、矫味剂、助悬剂。其中所述蒙脱石-普萘洛尔复合物中的一部分由外包衣层缓释材料包覆形成蒙脱石-普萘洛尔复合物包衣物，所述普萘洛尔缓释干混悬剂为蒙脱石-普萘洛尔复合物包衣物与蒙脱石-普萘洛尔复合物、矫味剂、助悬剂形成的混合物。所述蒙脱石-普萘洛尔复合物包衣物与蒙脱石-普萘洛尔复合物的质量比为 4 1 3 1。在本发明的一优选实施例中，所述外包衣层缓释材料为交联聚维酮、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、海藻酸钠、巴西棕榈蜡、氢化蓖麻油本法中的一种或几种的混合物，其用量为盐酸普萘洛尔质量的100% 400%。在本发明的一更优选实施例中，所述外包衣层缓释材料为交联聚维酮。在本发明的另一更优选实施例中，所述外包衣层缓释材料为羟丙基甲基纤维素。在本发明的一优选实施例中，所述矫味剂为氯化钠、葡萄糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷、香草醛中的一种或几种的混合物，其用量为缓释干混悬剂总质量的10% 40%。在本发明的一优选实施例中，所述助悬剂为阿拉伯胶、卡波普、聚维酮、葡聚糖、糖浆剂、触变胶中的一种或几种的混合物，其用量为缓释干混悬剂总质量的5wt% 30wt%。在本发明的一更优选实施例中，所述助悬剂为聚维酮、葡聚糖或其混合物。本发明的联合蒙脱石的普萘洛尔缓释干混悬剂的制备方法，包括以下步骤(1)蒙脱石-普萘洛尔复合物的制备将蒙脱石置于水中得到蒙脱石分散液，在 50 80°C水浴中将盐酸普萘洛尔水溶液滴入蒙脱石分散液中，滴加完毕后继续搅拌反应 40 80分钟，反应完后过滤并用水洗涤，洗涤水检测盐酸普萘洛尔的含量，将得到的沉淀物在50 70°C下干燥20 30小时后得到蒙脱石-普萘洛尔复合物；(2)外包衣层缓释材料水溶液的制备将外包衣层缓释材料溶入注射用水中得到外包衣层缓释材料水溶液(3)蒙脱石-普萘洛尔复合物的包衣物制备将步骤(1)所得的部分蒙脱石-普萘洛尔复合物置于水中得到蒙脱石-普萘洛尔复合物的悬浮液，在25 35°C下，将步骤(2) 制备的外包衣层缓释材料水溶液加入蒙脱石-普萘洛尔复合物的悬浮液中，反应30 300 分钟，然后过滤，过滤物用50 70°C的鼓风干燥箱干燥20 30小时得到蒙脱石-普萘洛尔复合物的包衣物；(4)普萘洛尔缓释干混悬剂的制备将剩余的蒙脱石-普萘洛尔复合物与步骤(3) 所得的蒙脱石-普萘洛尔复合物的包衣物、矫味剂和助悬剂混合时间为50 100分钟得到普萘洛尔缓释干混悬剂。所述步骤(1)中盐酸普萘诺尔的质量浓度为:3mg/mL 9mg/mL，蒙脱石的质量浓度为9mg/mL 15mg/mL，蒙脱石和盐酸普萘诺尔的质量比为5 1 10 1。所述步骤O)中，外包衣层缓释材料水溶液的质量浓度为lmg/mL 6mg/mL。所述步骤(3)中，蒙脱石-普萘洛尔复合物的悬浮液的质量浓度为8mg/mL 12mg/mL，普萘洛尔-蒙脱石复合物与外包衣缓释材料的质量比为20 1 3 1。所述步骤中，所述矫味剂的加入量为缓释干混悬剂总质量的10% 40%，助悬剂的加入量为缓释干混悬剂总质量的5% 30%。所述步骤中，蒙脱石-普萘洛尔复合物包衣物与蒙脱石-普萘洛尔复合物的质量比为4 1 3 1。在本发明的一优选实施例中，步骤(1)中，所述蒙脱石为钠基蒙脱石。本发明的钠基蒙脱石的制备方法，包括以下步骤(1)钠基蒙脱石的制备将钙基蒙脱石在0. 05mol/L 0. 15mol/L钠盐溶液中搅拌8 24小时进行反应；反应物离心，用去离子水洗涤至洗涤水中用硝酸银检测无氯离子得钠基蒙脱石；(2)钠基蒙脱石的纯化将钠基蒙脱石放入蒸馏水中，搅拌30分钟后放入高度为 10 30cm沉降管内，沉降管置于水浴温度为20 40°C的水浴中，沉降时间为5 M小时后，收集悬浮物，将悬浮物在70-120°C的烘箱中干燥后粉碎过筛得到纯化后的钠基蒙脱石。所述步骤(1)中的搅拌时间为8-16小时。在本发明的一优选实施例中，步骤(1)中的钠盐为氯化钠。所述步骤O)中沉降时间为10-15小时，沉降管高度为14-18cm，水浴温度为 26-32 "C。本发明最终将普萘洛尔缓释干混悬剂制成规格为40mg-80mg/袋、每袋重lg_3g。本发明为了解决盐酸普萘洛尔的吞服困难，将盐酸普萘洛尔开发成缓释干混悬剂，为达到缓释效果采用离子交换的原理，利用蒙脱石内部的八面体结构内部层间可交换阳离子，与盐酸普萘洛尔中带正电的N离子结合，形成蒙脱石-普萘洛尔复合物，为了更好的达到缓释效果将复合物用聚维酮溶液包衣，使复合物的内层空间充填部分聚维酮，从而减缓盐酸普萘洛尔的释放。为了掩盖蒙脱石-普萘洛尔的复合物土味加入矫味剂氯化钠、 葡萄糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷、香草醛中的一种或几种组合物。另外虽然蒙脱石-普萘洛尔的复合物有一定的悬浮效果，为了将沉降体积比控制在合适的范围内，向蒙脱石-普萘洛尔的复合物中加入助悬剂，如阿拉伯胶、卡波普、聚维酮、葡聚糖、糖浆剂、触变胶中的一种或几种。为了使释放度达到质量标准，将未包衣蒙脱石-普萘洛尔复合物与包衣的复合物进行适当比例的混合。本发明使用蒙脱石作为离子交换载体，蒙脱石在吸附胃肠套的有害微生物有一定作用，所以本制剂不仅具有降血压抗心律失常等主治作用，还有一定的保护胃肠道作用。
图1为以溶出度测定法第一法测定释放度，以盐酸溶液(1 — 100)为溶出介质，转速为每分钟lOOrpm，以^Onm波长处测量吸光度的效果示意图。
具体实施方式
通过下列实施例可以更具体的理解本发明，本发明包括但不局限于下列具体实施例的内容。实例一钠基蒙脱石的制备和纯化取300g钙基蒙脱石于3L 0. lmol/L的氯化钠溶液中搅拌12小时，反应3次，然后离心，用去离子水洗涤至洗涤水中用硝酸银检测无氯离子得到钠基蒙脱石粗品；将150g钠基蒙脱石粗品放入蒸馏水中，搅拌30分钟后放入高15cm的沉降管中，将沉降管置于水浴温度为30°C的水浴中，沉降10小时，收集悬浮物；将悬浮物在90-100°C的烘箱中干燥，干燥至合适的水分含量后粉碎过200目筛得钠基蒙脱石纯化品。实例二钠基蒙脱石的制备和纯化取300g钙基蒙脱石于3L 0. 14mol/L的氯化钠溶液中搅拌8小时，反应3次，然后离心，用去离子水洗涤至洗涤水中用硝酸银检测无氯离子得到钠基蒙脱石粗品；将150g钠基蒙脱石粗品放入蒸馏水中，搅拌30分钟后放入高18cm的沉降管中，将沉降管置于水浴温度为32°C的水浴中，沉降14小时，收集悬浮物；将悬浮物在90-100°C的烘箱中干燥，干燥至合适的水分含量后粉碎过200目筛得钠基蒙脱石纯化品。实例三钠基蒙脱石的制备和纯化取300g钙基蒙脱石于3L 0. 07mol/L的氯化钠溶液中搅拌15小时，反应3次，然后离心，用去离子水洗涤至洗涤水中用硝酸银检测无氯离子得到钠基蒙脱石粗品；将150g 钠基蒙脱石粗品放入蒸馏水中，搅拌30分钟后放入高14cm的沉降管中，将沉降管置于水浴温度为^TC的水浴中，沉降10小时，收集悬浮物；将悬浮物在90-100°C的烘箱中干燥，干燥至合适的水分含量后粉碎过200目筛得钠基蒙脱石纯化品。检测上述三批制得的钠基蒙脱石的，检验结果如下
权利要求
1.一种联合蒙脱石的普萘洛尔缓释干混悬剂，其特征在于，包括蒙脱石-普萘洛尔复合物、外包衣层缓释材料、矫味剂、助悬剂；其中所述蒙脱石-普萘洛尔复合物中的一部分由外包衣层缓释材料包覆形成蒙脱石-普萘洛尔复合物包衣物，所述普萘洛尔缓释干混悬剂为蒙脱石-普萘洛尔复合物包衣物与蒙脱石-普萘洛尔复合物、矫味剂、助悬剂形成的混合物。
2.如权利要求1所述的联合蒙脱石的普萘洛尔缓释干混悬剂，其特征在于，所述蒙脱石-普萘洛尔复合物包衣物与蒙脱石-普萘洛尔复合物的质量比为4 1 3 1。
3.如权利要求1所述的联合蒙脱石的普萘洛尔缓释干混悬剂，其特征在于，所述外包衣层缓释材料为交联聚维酮、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、海藻酸钠、 巴西棕榈蜡、氢化蓖麻油本法中的一种或几种的混合物，其用量为盐酸普萘洛尔质量的 100% 400%。
4.如权利要求1所述的联合蒙脱石的普萘洛尔缓释干混悬剂，其特征在于，所述外包衣层缓释材料为交联聚维酮。
5.如权利要求1所述的联合蒙脱石的普萘洛尔缓释干混悬剂，其特征在于，所述外包衣层缓释材料为羟丙基甲基纤维素。
6.如权利要求1所述的联合蒙脱石的普萘洛尔缓释干混悬剂，其特征在于，所述矫味剂为氯化钠、葡萄糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷、香草醛中的一种或几种的混合物，其用量为缓释干混悬剂总质量的10% 40%。
7.如权利要求1所述的联合蒙脱石的普萘洛尔缓释干混悬剂，其特征在于，所述助悬剂为阿拉伯胶、卡波普、聚维酮、葡聚糖、糖浆剂、触变胶中的一种或几种的混合物，其用量为缓释干混悬剂总质量的5wt% 30wt%。
8.如权利要求1所述的联合蒙脱石的普萘洛尔缓释干混悬剂，其特征在于，所述助悬剂为聚维酮、葡聚糖或两者的混合物，其用量为缓释干混悬剂总质量的5wt% 30wt%。
9.一种权利要求1至9所述的联合蒙脱石的普萘洛尔缓释干混悬剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤(1)蒙脱石-普萘洛尔复合物的制备将蒙脱石置于水中得到蒙脱石分散液，在50 80°C水浴中将盐酸普萘洛尔水溶液滴入蒙脱石分散液中，滴加完毕后继续搅拌反应40 80分钟，反应完后过滤并用水洗涤，洗涤水检测盐酸普萘洛尔的含量，将得到的沉淀物在 50 70°C下干燥20 30小时后得到蒙脱石-普萘洛尔复合物；(2)外包衣层缓释材料水溶液的制备将外包衣层缓释材料溶入注射用水中得到外包衣层缓释材料水溶液；(3)蒙脱石-普萘洛尔复合物的包衣物制备将步骤(1)所得的部分蒙脱石-普萘洛尔复合物置于水中得到蒙脱石-普萘洛尔复合物的悬浮液，在25 35°C下，将步骤(2)制备的外包衣层缓释材料水溶液加入蒙脱石-普萘洛尔复合物的悬浮液中，反应30 300分钟，然后过滤，过滤物用50 70°C的鼓风干燥箱干燥20 30小时得到蒙脱石-普萘洛尔复合物的包衣物；(4)普萘洛尔缓释干混悬剂的制备将剩余的蒙脱石-普萘洛尔复合物与步骤(3)所得的蒙脱石-普萘洛尔复合物的包衣物、矫味剂和助悬剂混合时间为50 100分钟得到普萘洛尔缓释干混悬剂。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中盐酸普萘诺尔的质量浓度为;3mg/mL 9mg/mL，蒙脱石的质量浓度为9mg/mL 15mg/mL，蒙脱石和盐酸普萘诺尔的质量比为5 1 10 1。
11.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中，外包衣层缓释材料水溶液的质量浓度为lmg/mL 6mg/mL。
12.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中，蒙脱石-普萘洛尔复合物的悬浮液的质量浓度为8mg/mL 12mg/mL，普萘洛尔-蒙脱石复合物与外包衣缓释材料的质量比为20 1 3 1。
13.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述步骤(4)中，所述矫味剂的加入量为缓释干混悬剂总质量的10% 40%，助悬剂的加入量为缓释干混悬剂总质量的5% 30%。
14.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述步骤(4)中，蒙脱石-普萘洛尔复合物包衣物与蒙脱石-普萘洛尔复合物的质量比为4 1 3 1。
15.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述蒙脱石为钠基蒙脱石。
16.一种钠基蒙脱石的制备方法，其特征在于，包括以下步骤(1)钠基蒙脱石的制备将钙基蒙脱石在0.05mol/L 0. 15mol/L钠盐溶液中搅拌8 24小时进行反应；反应物离心，用去离子水洗涤至洗涤水中用硝酸银检测无氯离子得钠基蒙脱石；(2)钠基蒙脱石的纯化将钠基蒙脱石放入蒸馏水中，搅拌30分钟后放入高度为10 30cm沉降管内，沉降管置于水浴温度为20 40°C的水浴中，沉降时间为5 M小时后，收集悬浮物，将悬浮物在70-120°C的烘箱中干燥后粉碎过筛得到纯化后的钠基蒙脱石。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中的搅拌时间为8-16小时。
18.如权利要求16所述的方法，其特征在于，步骤(1)中的钠盐为氯化钠。
19.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述步骤O)中沉降时间为10-15小时， 沉降管高度为14-18cm，水浴温度为26-32°C。
全文摘要
本发明涉及一种联合蒙脱石的普萘洛尔缓释干混悬剂、其制备方法和用于其中的钠基蒙脱石的制备方法，所述普萘洛尔缓释干混悬剂包括蒙脱石-普萘洛尔复合物、外包衣层缓释材，矫味剂和助悬剂；其制备方法是首先制备蒙脱石-普萘洛尔复合物，然后将一部分蒙脱石-普萘洛尔复合物进行包衣处理，最后将蒙脱石-普萘洛尔复合物、蒙脱石-普萘洛尔复合物包衣物，矫味剂和助悬剂混合。本发明提供的普萘洛尔缓释干混悬剂，对口服困难者有很好的顺应性，并且利用粒子交换载体蒙脱石，可以在人体内停留更长时间。
文档编号A61K33/06GK102406616SQ20111038958
公开日2012年4月11日 申请日期2011年11月30日 优先权日2011年11月30日
发明者林跃, 程庆有 申请人:上海景峰制药有限公司