专利名称：即用型恩替卡韦组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种低剂量即用型恩替卡韦制剂，更具体地说是恩替卡韦液体组合物 和粉末组合物，属于制药领域。
背景技术：
恩替卡韦，具有如下化学结构 是一种目前临床上正用于治疗乙肝病毒(HBV)感染的抗病毒剂。US5206244公开了恩替卡韦和其治疗乙肝病毒的用途，Zahler公开了 口服或胃肠 外给药的有效抗病毒剂量为约1.0到50mg/kg体重，且所需剂量可以在一天以适当的间隔 分多次给予。W098/09964中公开了改良的合成恩替卡韦的方法。US-2001-0033864和W001/64421 Al公开了低剂量恩替卡韦制剂，尤其是片剂和胶囊。CN03813287公开了含有恩替卡韦的液体药物组合物。恩替卡韦本身具有强烈的苦味儿，现有的即用型恩替卡韦液体组合物生产技术 中，使用了约65% (w/v)的麦芽糖醇或木糖醇等糖醇类甜味剂来掩盖恩替卡韦，以pH缓冲 剂将溶液的PH限制于5-7之间，同时添加了防腐剂和香精。现有技术具有以下局限性1、活性成分恩替卡韦含有氨基，麦芽糖醇、木糖醇类甜味剂的化学结构中含有游 离的醛基或可产生醛酮互变的酮基，容易与恩替卡韦的氨基发生梅拉德反应，降低活性成 分的效力。此反应在弱酸性条件下更容易发生，因此为了尽量保证活性成分的效力，必须将 组合物的PH控制在5-7之间。2、麦芽糖醇、木糖醇等糖醇类甜味剂的甜度较低，为了尽可能的掩盖恩替卡韦的 苦味，必须大量使用，CN03813287公开的技术中，甜味剂的使用量达到了 65%，如此大量的 糖醇类的增甜剂，不利于对糖敏感患者的使用；3、液体组合物中使用大量的增甜剂大大增加药液的粘度，取用时会产生挂壁等现 象，给患者服用时取药带来很大的不便，同时也不利于患者服药时准确定量，这对于使用非 常低剂量即可达期望治疗效果的药品来说，非常不合适。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种口感好且增甜剂含量低的、长期稳定的即用型恩替 卡韦液体组合物和粉末组合物。为实现上述目的，本发明采用以下技术方案低剂量即用型恩替卡韦制剂，为含有恩替卡韦的液体药物组合物，pH值为3-7，包 含a)在适当的药学可接受溶剂中的浓度为0. 001% -20% w/v的恩替卡韦；b)浓度为0. 01% -10% w/v的增甜剂；和c)浓度为0. 01% -5% w/v的缓冲剂。所述的恩替卡韦的浓度为0. 005% -5% w/v ο所述的增甜剂选自三氯蔗糖、阿斯巴坦和甜菊素中的一种或几种，其浓度为 0. 01% -2% w/v O所述的缓冲剂选自枸橼酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液和醋酸盐缓冲液中的一种或几 种，其浓度为0. -3% w/v。所述的低剂量即用型恩替卡韦制剂，进一步包含至少一种选自下列的组分防腐 齐U、调味剂和PH调节剂；防腐剂选自羟苯酯系列、苯甲酸系列和山梨酸系列中的一种或几 种，且浓度为0. 01%-2% w/v ；调味剂选自甜橙香精或葡萄香精，其浓度为0. 01%到2% W/
Vo低剂量即用型恩替卡韦制剂，为含有恩替卡韦的粉末组合物，pH值为3-7，其包含a)占粉末组合物总重量0. OOlwt. % -20wt. %的恩替卡韦；b)占粉末组合物总重量0. Olwt. % -IOwt. %的增甜剂；和c)占粉末组合物总重量lwt. % -20wt. %的缓冲剂。所述恩替卡韦占粉末组合物总重的0. 005wt. % -5wt. %。所述的增甜剂选自三氯蔗糖、阿斯巴坦和甜菊素中的一种或几种。所述的缓冲剂选自枸橼酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液和醋酸盐缓冲液中的一种或几 种。所述的低剂量即用型恩替卡韦制剂，还包含至少一种选自如下的组分防腐剂、调 味剂和其任意组合；防腐剂选自羟苯酯系列、苯甲酸系列和山梨酸系列中的一种或几种， 其含量为约0. Olwt. %到5wt. % ；调味剂选自甜橙香精或葡萄香精，含量为0. OOlwt. %到 2wt. %。CN03813287公开了即用型低剂量恩替卡韦的液体制剂组合物及制备方法。在该公 开中提到，由于恩替卡韦的化学结构上具有一个伯胺基，从而倾向于容易与任何含有醛和/ 或酮基的增甜剂或调味剂发生反应而影响其稳定性，该反应在弱酸(PH 3到4)下最显著， 而在pH 5到7下最小。我们惊奇的发现，当以三氯蔗糖、阿斯巴坦等甜味剂代替麦芽糖醇类甜味剂后，由 于三氯蔗糖等甜味剂本身不含有醛基或可互变的酮基，可以在比较宽的PH范围内保持恩 替卡韦在溶液中的稳定性；并且由于即用溶液的PH可以选择在弱酸性范围内(pH3-5)，使 药液具有酸甜味道，其口味更容易被人们接受；甜味剂改为三氯蔗糖或阿斯巴坦或甜菊素之后，使用很少的量就可以达到掩盖恩替卡韦苦味的目的，所制备的药液的粘稠度远远低 于含有大量麦芽糖醇的药液的粘稠度，这使药液在服用时容易取出，并且更加方便和准确 地定量，准确定量对于使用非常低剂量即可达期望治疗效果的药品来说，尤其重要。由于本 发明中使用的甜味剂均没有生理活性，可以给对糖敏感患者使用，大大增加了本品的适用 范围。
本发明的目的是提 供一个方便使用且可口的恩替卡韦即用型液体药物组合物，用 于治疗成年人患者或儿科患者(包括糖敏感患者)中的乙肝病毒感染。该液体药物组合物 还含有至少一种选自如下的一种或多种附加组分增甜剂、防腐剂、调味剂、缓冲剂、PH调 节剂。
在本发明的一个实施方案中，液体恩替卡韦组合物是一种即用型药物组合物，恩 替卡韦占以约0.001%到约10% (w/v)的量存在于液体即用型药物组合物中。优选地， 该组合物中恩替卡韦的存在量约0. 005%到约5% (w/v)，最优选地，恩替卡韦存在量约为 0. 005% 到约 1% (w/v)。为了抵消恩替卡韦的苦味，使组合物可口，可以在组合物中加入增甜剂和PH调节 齐U，增甜剂包括三氯蔗糖、阿斯巴坦和甜菊素以及他们的任意组合，增甜剂的存在量为约 0.01%到约10% (w/v)，优选的增甜剂的用量为0.01-2% (w/v)，最优选的增甜剂用量为 0. 1-0. 5% (w/v)。为了进一步增强本发明恩替卡韦组合物的可口性，可以加入调味剂，例如甜橙香 精、葡萄香精。调味剂占组合物约0.001%到约2% (w/v)的量，优选地，调味剂的存在量为 约 0. 01%到约 0. 5% (w/v)。本发明的组合物也可以含有防腐剂.合适的防腐剂包括，例如羟苯酯系列、苯甲 酸系列，山梨酸系列或其任意组合.防腐剂占组合物约0.01%到约2% (w/v)的量，优选 地，防腐剂的存在总量为约0. 05%到约0. 5% (w/v).虽然以三氯蔗糖等甜味剂为增甜剂可以使药物在很宽的pH值范围内保持稳定， 但是对于口服药物组合物，一个稳定的微酸的口味更容易被人接受，包含缓冲剂以维持组 合物的PH值约3-7，优选地组合物的pH值约4到5是重要的。合适的缓冲剂包括但不限于 枸橼酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液或其任意组合，缓冲剂的用量约为0. 01%到 5% (w/v)，优选地，缓冲剂在组合物中的量为约0. 到约3. 0% (w/v)。在本发明的另一实施方案中，液体恩替卡韦组合物由使用时配制为液体组合物的 粉末制得。用粉末配制时，将粉末与预定量的水混合以形成液体恩替卡韦组合物.使用粉 末的一个优点是可以在其储存期限内维持粉末的稳定性，方便储存及运输。本发明粉末组 合物各组分的浓度由基于粉末组合物总重的重量百分比表示(Wt. %)。抗病毒剂恩替卡韦占粉末组合物的量为约0. 001 %到约20 %，优选地，恩替卡韦 在粉末组合物中的量为0. 005%到约5. 0%，更优选约0. 005%到约1%。为了克服与恩替卡韦相关的苦味，使组合物在使用时可口，可以如上述液体恩替 卡韦组合物一样向粉末组合物中加入增甜剂包括三氯蔗糖、阿斯巴坦、甜菊素或其任意组 合物。粉末组合物中增甜剂的量为约0.001%到约10%，基于粉末组合物的重量优选地，增 甜剂在组合物中存在的量为约0. 01%到约3%。为了进一步增强本发明粉末组合物的可口性，可以如上述液体恩替卡韦组合物一样向粉末组合物中加入调味剂，例如甜橙香精等。粉末组合物中调味剂的量可以为约 0. OOlwt %到约 2. Owt %。用于制备本发明组合物的粉末也可以如上述本发明液体组合物样含有的防腐剂，包括并不限于羟苯酯系列，苯甲酸系列，山梨酸系列或其任意组合。粉末组合物中的防腐剂 的存在量为约0. 01%到约5%。对于含有口服溶液型粉末组合物来说，含有缓冲剂以保持一个相对稳定的pH3-7， 优选的PH约4-5环境是比较重要的，可以如上述液体恩替卡韦组合物一样使用合适的缓 冲剂，这些缓冲剂包括并不限于枸橼酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液或其任意混 合。粉末组合物中缓冲剂的量为约到约20%，优选地，其存在量约5%到约10%。
具体实施例方式实施例1表1即用型液体恩替卡韦组合物(0. 05mg/ml)成分 首先将防腐剂和恩替卡韦加入适量已煮沸过并冷却至约40°C到80°C的水中，快 速搅拌，至固体全部溶解后，然后加入增甜剂、缓冲剂和调味剂，最终以枸橼酸或枸橼酸钠 调节PH值到约4. 5，然后以适量水将溶液稀释到最终溶剂，装入玻璃瓶中密封并在室温下 储存。表2即用型液体恩替卡韦组合物(0. 05mg/ml)在玻璃瓶包装中的稳定性。 实施例2表3按CN03813287公开的处方制备的即用型液体恩替卡韦(0. 05mg/ml)组合物成分 首先将防腐剂和恩替卡韦加入适量已煮沸过并冷却至约40°C到80°C的水中，快 速搅拌，至固体全部溶解后，然后加入增甜剂、缓冲剂和调味剂，最终以枸橼酸或枸橼酸钠 调节PH值到约5. 0，然后以适量水将溶液稀释到最终体积，装入玻璃瓶中密封并在室温下 储存。表4按CN03813287公开的处方制备的即用型液体恩替卡韦组合物(0. 5mg/ml)在玻 璃瓶包装中的稳定性。表4按CN03813287公开的处方制备的即用型液体恩替卡韦(0. 05mg/ml)组合物稳定性数据
施例3表5即用型粉末恩替卡韦组合物 本发明制备恩替卡韦液体组合物的粉末可以由以下工艺制得将恩替卡韦、增甜 剂、PH缓冲剂、防腐剂、调味剂和稀释剂以等量递加的方式在混合机搅拌均勻，然后按Ig粉 末/袋的量包装于铝塑袋中，使用时将粉末混合物加入适量的水中搅拌溶解即可，每次服
用一袋。表6即用型粉末恩替卡韦组合物稳定性
权利要求
低剂量即用型恩替卡韦组合物，其特征在于为含有恩替卡韦的液体药物组合物，pH值为3-7，包含a)在适当的药学可接受溶剂中的浓度为0.001％-20％w/v的恩替卡韦；b)浓度为0.01％-10％w/v的增甜剂；和c)浓度为0.01％-5％w/v的缓冲剂。
2.根据权利要求1所述的低剂量即用型恩替卡韦组合物，其特征在于所述的恩替卡 韦的浓度为0. 005% -5% w/v。
3.根据权利要求1所述的低剂量即用型恩替卡韦组合物，其特征在于所述的增甜剂 选自三氯蔗糖、阿斯巴坦和甜菊素中的一种或几种，其浓度为0. 01% -2% w/v。
4.根据权利要求1所述的低剂量即用型恩替卡韦组合物，其特征在于所述的缓 冲剂选自枸橼酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液和醋酸盐缓冲液中的一种或几种，其浓度为 0. 1% -3% w/v。
5.根据权利要求1所述的低剂量即用型恩替卡韦组合物，其特征在于进一步包含至 少一种选自下列的组分防腐剂、调味剂和PH调节剂；防腐剂选自羟苯酯系列、苯甲酸系列 和山梨酸系列中的一种或几种，且浓度为0. 01% -2% w/v ；调味剂选自甜橙香精或葡萄香 精，其浓度为0. 01%到2% w/v。
6.低剂量即用型恩替卡韦组合物，其特征在于为含有恩替卡韦的粉末组合物，PH值 为3-7，其包含a)占粉末组合物总重量0.OOlwt. % -20wt. %的恩替卡韦；b)占粉末组合物总重量0.Olwt. % -10wt. %的增甜剂；和c)占粉末组合物总重量lwt.% -20wt. %的缓冲剂。
7.根据权利要求6所述的低剂量即用型恩替卡韦组合物，其特征在于所述恩替卡韦 占粉末组合物总重的0. 005wt. % -5wt. %。
8.根据权利要求6所述的低剂量即用型恩替卡韦组合物，其特征在于所述的增甜剂 选自三氯蔗糖、阿斯巴坦和甜菊素中的一种或几种。
9.根据权利要求6所述的低剂量即用型恩替卡韦组合物，其特征在于所述的缓冲剂 选自枸橼酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液和醋酸盐缓冲液中的一种或几种。
10.根据权利要求6所述的低剂量即用型恩替卡韦组合物，其特征在于还包含至少一 种选自如下的组分防腐剂、调味剂和其任意组合；防腐剂选自羟苯酯系列、苯甲酸系列和 山梨酸系列中的一种或几种，其含量为约0. Olwt. %到5衬.调味剂选自甜橙香精或葡萄 香精，含量为0. OOlwt. %到2 1 %。
全文摘要
本发明公开了一种低剂量即用型恩替卡韦组合物，属于制药领域。低剂量即用型恩替卡韦组合物，为含有恩替卡韦的液体药物组合物，pH值为3-7，包含a)在适当的药学可接受溶剂中的浓度为0.001％-20％w/v的恩替卡韦；b)浓度为0.01％-10％w/v的增甜剂；和c)浓度为0.01％-5％w/v的缓冲剂。本发明的优点是可口性强，稳定性好，易于定量及服用。
文档编号A61P31/20GK101869569SQ200910082230
公开日2010年10月27日 申请日期2009年4月21日 优先权日2009年4月21日
发明者刘文辉, 李迪 申请人:李迪;刘文辉