专利名称：：皮肤外用贴剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及皮肤外用贴剂，特别是涉及附着力和使用性优异的含水的水性皮肤外用贴剂。
背景技术：
：作为皮肤外用剂，通常使用凝胶状软膏剂、霜剂、液剂、贴剂等，其中贴剂在一次使用中药效持续数小时，所以对肩或后背等平常隐藏在衣服下的患处的治疗是有效的制剂。贴剂大致可以分为使用橡胶系粘合剂、丙烯酸(乳剂)系粘合剂、硅系粘合剂等、实质上不含水的硬膏剂、膏剂(plaster)、胶带剂(tape)(非水型粘合剂)；和使用水溶性丙烯酸系粘合剂、含水较多的泥罨剂(含水型粘合剂)。非水型粘合剂由于附着力强、膏体薄(支撑体与粘合剂层总计为1mm以下)，故具有柔软性好等优点，但却具有以下缺点制剂的封闭性高，确认对皮肤具有刺激性；或者由于使用疏水性粘合剂，特别是出汗时自皮肤剥离。另一方面，含水型粘合剂由于含水多，故具有皮肤刺激性弱的优点，但却具有以下缺点附着力较弱或因水分挥发而使附着力显著下降；以及由于膏体厚(支撑体与粘合剂层总计为1.5mm以上)，故柔软性低，并且在大量出汗时过度吸汗，因其重量而脱落等。并且，还已知有非水型粘合剂与含水型粘合剂混合存在的新型含水的水性贴剂(专利文献1和2)。但是，即使该新型含水的水性贴剂，也不能说具有足够的附着力，而且由于膏体的吸水作用弱，特别是在3出汗时有容易剥离的趋势。并具有以下缺点在贴于患处前，膏体有时会彼此粘结而无法使用等。关于增强贴剂的附着力，迄今为止进行了大量研究(专利文献3~8)，但即使采用上述方法，贴剂的附着力也不充分、或者制造方法复杂，均不能满足要求。现有技术文献专利文献l:曰本特开平06-145047号公报专利文献2日本特开平06-145053号公报专利文献3曰本特开平05-139961号公报专利文献4日本特开平06-219941号7>才艮专利文献5日本特开平08_295624号公报专利文献6日本特开平ll-302160号7>报专利文献7日本特开平08-175979号7>才艮专利文献8曰本特开2000-128780号公报
发明内容发明所要解决的课题因此，本发明的目的在于提供含水的水性皮肤外用贴剂，该贴剂具有即使不使用辅助胶带等也能够在患处附着数小时的足够的附着力，并且在贴于患处之前，即使膏体之间彼此粘结，也可以容易地剥离等，使用性优异。解决课题的方法于是，本发明人等为了消除以往的必须含有药物、粘合性基质、交联剂、水、粘合赋予性树脂及其溶解剂、吸油性无机粉末的含水的水性皮肤外用贴剂中可见的缺点，进行了各种研究，结果发现当贴剂的膏体中含有糊精脂肪酸酯时，所得含水的水性皮肤外用贴剂的附着力提高，并且在贴于患处之前，即使膏体之间彼此粘结，也可以容易地剥离，从而完成了本发明。即，本发明提供含水的水性皮肤外用贴剂，该贴剂的特征在于贴剂的膏体中含有0.1~10%(重量)的药物、0.120%(重量)的粘合性基质、0.001~3.0%(重量)的交联剂、15~60%(重量)的水、2~20%(重量)的粘合赋予性树脂、0.410%(重量)的粘合赋予性树脂溶解剂、0.130%(重量)的吸油性无机粉末、以及0.120%(重量)的糊精脂肪酸酯，膏体的厚度为100100(Vm。发明效果本发明的含水的水性皮肤外用贴剂，由于对皮肤的附着力提高，所以消除了巻曲、脱落等以往的含水的水性皮肤外用贴剂所具有的缺点。另外，即使在贴于患处之前贴剂的膏体之间彼此粘结，也可以简单地剥离后再使用，所以经济。并且，即使在大量出汗的夏季或在户外活动时使用，也维持足够的附着力，所以不必用胶带等固定。图l是表示粘合力试验(i)中使用的装置的模式图。图2是表示粘合力试验(ii)中使用的装置的模式图。具体实施例方式本发明中的糊精脂肪酸酯是指由糊精与脂肪酸形成的酯化合物。该糊精部分是指将淀粉分解成麦芽糖或右旋糖的中间产物的总称，包括淀粉糊精(硪反应蓝色；比旋光度+190+195°;分子量>10000)、红糊精(石典反应红色褐色；比旋光度+194~+196°;分子量6200-7000)、无色糊精(碘反应淡褐色；比旋光度+192°;分子量3700)和麦芽糊精(碘反应无色；比旋光度+181~+183°)等(第15改正日本药局方说明书)，其中优选根据药品添加剂规格(以下还称作药添规)"棕榈酸糊精，，确认试验2,糊精脂肪酸酯的水溶液呈紫色红褐色的糊精。另外，糊精脂肪酸酯的该脂肪酸部分优选碳原子数为12~22的脂肪酸，其中更优选饱和脂肪酸。关于糊精脂肪酸酯的酸值，根据药添规酸值试验法，用95%乙醇/二曱苯混合液(1:1)溶解时，优选38以下(mgKOH/g)。糊精脂肪酸酯的例子有棕榈酸糊精、硬脂酸糊精、山嵛酸糊精、肉豆蔻酸糊精、椰子油脂肪酸糊精和月桂酸糊精等，其中优选棕榈酸糊精和肉豆蔻酸糊精，特别优选棕榈酸糊精。棕榈酸糊精可以获取k才乂《一^KL2、k才一AKS2、k才Z—ATL2(千叶制粉制)、棕榈酸糊精(日光少；、力^X"制)等市售品，肉豆蔻酸糊精可以获取k才八一/kMKL2(千叶制粉制)等市售品。上述糊^T脂肪酸酯可以单独使用l种、或者将2种以上适当组合使用。从赋予长时间附着于患处所需的足够的粘合力、同时赋予用于在膏体之间彼此粘结时可以容易地剥离的适度的粘合力的角度考虑，相对于膏体重量，上述糊精脂肪酸酯的含量优选为0.1~20%(重量)，更优选0.5~10%(重量)，特别优选为0.5~7.0%(重量)，最优选为0.5~5.0%(重量)。作为本发明中可以使用的药物，例如有水杨酸曱酯、水杨酸乙二醇酯、樟脑、薄荷醇、辣4权提取物、壬酸香草酰胺等局部刺激剂；醋酸生育酚、烟酸生育酚等末梢血流改善剂；苯海拉明、马来酸氯苯那敏、盐酸异西喷地等抗组胺药；当归、黄柏、山栀子、山金车花、七叶树果(HorseChestnut)等消炎性生药的提取物或粉末；甘草次酸、吲咮美辛、吡罗昔康、酮洛芬、氟吡洛芬、联苯乙酸、洛索洛芬、双氯芬酸等非甾体性消炎镇痛药；泼尼松龙、氢化可的松、地塞米松、氟轻松等外用甾体药；克罗米通等止痒药；利多卡因、地布卡因等局麻剂；葡萄糖酸氯己定、氯化十六烷基吡啶、苯扎氯铵等杀菌消毒剂等。其中优选非甾体性消炎镇痛药，特别优选吲哚美辛。在贴剂中，药物含量通常只要是发挥药理效果的范围的含量即可，相对于膏体重量，优选为0.1~10%(重量)，特别优选0.5~5%(重量)。本发明中的粘合性基质是指在含水状态下显示出粘合性的基质，其例子有丙烯酸聚合的产物(聚丙烯酸)、将丙烯酸部分中和并聚合丙烯酸完全中和物)，含有粘合性基质以提高膏体的粘合性。特别是将丙烯酸部分中和并聚合的产物，其中和度优选70%(摩尔)以下，进一步优选60°/。(摩尔)以下，特别优选50%(摩尔)以下。另外，从生产效率方面考虑，优选中和度为10%(摩尔)以上。聚丙烯酸市售品的例子有v工卩t一AC-IOL(日本纯药制)、7夕7'J7夕HL(日本触媒制)等。聚丙烯酸部分中和物的市售品的例子有匕'只口乂一卜NP-600、匕'只->一卜NP-700、匕'7:i乂一卜NP—800(昭和电工制)、:r口乂匕'义i05X、7*口^^义106X(日本纯药制)等。聚丙烯酸完全中和物(聚丙烯酸钠)的市售品的例子有7口》匕'只S(日本纯药制)、;K!i只夕一A-1060(日本油脂制)、-乂一卜F-480SS(昭和电工制)、7*夕7*I/7夕FH(日本触媒制)等。上述聚丙烯酸、聚丙烯酸部分中和物和聚丙烯酸完全中和物可以使用一种、或者将两种以上组合使用。在贴剂中，粘合性基质的含量通常只要是具有必需的粘合力的范围的含量即可，相对于膏体重量，优选为0.120%(重量)，特别优选0.5~10%(重量)。若粘合性基质的含量超过20%(重量)，则有时膏体凝聚、粘合力下降。当粘合性基质的含量不足0.1%(重量)时，出现膏体的保型性下降、或者对皮肤的粘合性变差的问题。另外，从本发明的附着力的角度考虑，粘合性基质与糊精脂肪酸酯的比率以重量比计，优选为1:0.005-200的范围，特别优选1:0.05-20的范围。本发明的交联剂的例子有合成水滑石、甘羟铝、干燥氢氧化铝凝胶、硅铝酸镁、偏硅铝酸镁、氢氧化铝镁和合成硅酸铝等，其中优选甘羟铝和/或干燥氬氧化铝凝胶。交联剂的市售品中，合成水滑石的例子有7Vk力t少夕(协和化学工业制)；甘羟铝的例子有夕'卩'>大一/kSG、夕'卩、>大一/kPG(协和化学工业制)；干燥氢氧化铝凝胶的例子有干燥氢氧化铝凝胶S-100(协和化学工业制)；硅铝酸镁的例子有/4少卩^UFL2(富士化学工业制》偏硅铝酸镁的例子有乂4'〉卩yA、乂O卩y(富士化学工业制)、净才7VI^、歹S(富田制药制)；氢氧化铝镁的例子有廿大^;、^(协和化学工业制)；合成硅酸铝的例子有合成硅酸铝(协和化学工业制、富田制药制)等。上述交联剂可以使用一种、或者将两种以上组合使用。在贴剂中，交联剂的含量通常只要是可以形成膏体的范围的含量即可，相对于膏体重量，优选为0.001~3.0°/。(重量)，特别优选0.001~1.5%(重量)。交联剂的含量超过3.0%(重量)时，交联过剩，有时会出现膏体凝聚的问题；交联剂的含量不足0.001%(重量)时，交联不充分，发生膏体残留。在含水的水性贴剂中，本发明中的水的含量通常只要是所必需的范围的含量即可，相对于膏体重量，优选为15~60%(重量)，特别优选20~50°/。(重量)。当水超过60%(重量)时，膏体的保型性和粘合性有时会显著下降，所以不优选；而当水不足15%(重量)时，不易发生交联反应，贴上后再剥离时发生膏体残留，所以不优选。本发明中使用的粘合赋予性树脂为非水溶性树脂，其例子有酯树胶、脂环族饱和烃树脂、脂肪族烃树脂、加氢松香甘油酯、松香、碎烯树脂等，其中优选酯树胶。在贴剂中，粘合赋予性树脂的含量通常只要是含有的范围的含量即可，相对于膏体重量，优选为2~20%(重量)，特别优选5~20°/。(重量)。粘合赋予性树脂的含量不足2%(重量)时，不具有提高本发明的附着力和提高膏体之间彼此粘结时的剥离性的效果；超过20%(重量)时，难以制造，或者含水量降低，皮肤刺激性增大。另外，从本发明的附着力的角度考虑，粘合赋予性树脂与糊精脂肪酸酯的比率以重量比计，优选为1:0.005~10的范围，特别优选1:0.025~2的范围。本发明中使用粘合赋予性树脂溶解剂的例子有牛油、猪油等动物油；橄榄油、芝麻油、大豆油等植物油；凡士林、液体石蜡等矿物油；中链脂肪酸三甘油酯等，其中优选矿物油和/或中链脂肪酸三甘油酯。至于溶解剂的含量，考虑到制造时容易处理等，优选使用必需的最小量，相对于膏体重量，优选0.4~10°/。(重量)。超过10%(重量)时，膏体的保型性减弱，所以不优选。本发明中使用的吸油性无机粉末的例子有高岭土、滑石粉、膨润土、蒙脱石、氧化锌、氧化钛、硅酸酐等，其中优选高岭土。上述成分具有20~400v/w。/。的吸油能力，可以使用其中的一种，或者将两种以上组合使用。在贴剂中，吸油性无机粉末的含量通常只要是含有的范围的含量即可，相对于膏体重量，优选为0.1~30%(重量)，特别优选115°/。(重量)。吸油性无机粉末的含量不足0.1%(重量)时，意味着实质上没有混合；超过30%(重量)时，所得膏体变硬而失去柔软性，所以不伊乙选。本发明的含水的水性皮肤外用贴剂，其膏体厚度为100-1000//m。通常若增加膏体的厚度，则附着力增大，但柔软性反而下降，贴付时身体的不舒适感增大，容易脱落。以往所公知的含水的水性成型泥罨剂，其自身的附着力较弱，为了期待某一程度的附着力，必需具有某一程度的厚度，所以难以避免贴付时脱落的问题。根据本发明的含水的水性皮肤外用贴剂，即使膏体变薄，也具有足够的附着力，所以为了改善使用性，优选尽可能地使膏体变薄。但是，若膏体变薄，则可含有的药物量变少，从这个角度考虑，在本发明的含水的水性皮肤外用贴剂中，膏体的厚度为1001000;am，优选为100800^m。本发明的皮肤外用贴剂的膏体中，除上述成分外，根据目的，可以适当混合普通膏体所使用的添加剂。添加剂的例子有固化调节剂、溶剂、吸收促进剂、稳定化剂、表面活性剂等。上述添加剂可以单独使用，或者将两种以上组合使用。固化调节剂的例子有枸橼酸、苹果酸、酒石酸、依地酸二钠、偏磷酸钠、葡萄糖酸、乳酸等。相对于膏体重量，固化调节剂的含量优选为0.001~3%(重量)，特别优选0.01~2°/0(重量)。9溶剂的例子有(浓)甘油、D-山梨糖醇液、丙二醇、二丙二醇、乙二醇、聚乙二醇、二甘醇、1,3-丁二醇、2-乙基-l，3-己二醇、聚丙二醇2000等多元醇；乙醇、异丙醇、苄醇、硬脂醇、油醇等一元醇；三乙酸甘油酯、癸二酸二异丙酯、癸二酸二乙酯、三异辛酸等碳原子数为6~12的中链脂肪酸三甘油酯等酯类；克罗米通等酮类等。上述溶剂可以单独使用，或者将两种以上组合使用。相对于膏体重量，溶剂的含量优选为1~60%(重量)，特别优选2~50%(重量)。吸收促进剂的例子有L-薄荷醇、油酸、己二酸二异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯等。使用L-薄荷醇作为吸收促进剂时，相对于膏体重量，L-薄荷醇的含量优选为0.0110%(重量)，特别优选0.1~5.0%(重量)。稳定化剂的例子有对羟基苯曱酸曱酯、对羟基苯曱酸丙酯等酚类物质；氯丁醇、苯乙醇等中性物质；苯扎氯铵、千索氯胺等转化肥皂；维生素E、丁基羟基茴香醚、醋酸生育酚、没食子酸丙酯、2-巯基苯并咪唑等抗氧剂；抗坏血酸、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠等还元剂；依地酸钠等螯合剂。相对于膏体重量，稳定化剂的含量优选为0~1.0%(重量)，特别优选0.001~0.5%(重量)。表面活性剂的例子有十二烷基^^酸钠等阴离子性表面活性剂；氯化十六烷基吡啶等阳离子性表面活性剂；单硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚等非离子性表面活性剂等。相对于膏体重量，表面活性剂的含量优选为0~3%(重量)，特别优选0.01~1%(重量)。另外，本发明的膏体的粘合力，例如通过药品制造销售指南中记载的粘合力试验(后述试验例l)进行测定时，优选试验结果为表1中表示的钢球的No.4以上，特别优选No.5以上。不足No.4时，贴付中容易剥落，所以不优选。本发明的含水的水性皮肤外用贴剂是将支撑体、膏体和衬层(liner)层合而成的结构。支撑体的例子有棉布、聚酯、人造丝、尼龙、聚烯烃、聚乙烯、维尼纶、乙酸酯、聚丙烯、聚氨酯等无纺布或织布。衬层的例子有聚酯、聚乙烯、聚丙烯等塑料系衬层；纤维素系衬层和表面涂覆有硅酮系剥离剂的上述衬层、纸片等，特别优选聚酯、聚乙烯、聚丙烯等塑料系村层。作为本发明的贴剂的制造方法，可以采用通常的制备制剂的方法，例如可以在支撑体的无纺布或织布面与衬层之间铺展膏体，来制作贴剂。[实施例]以下，给出实施例、试验例，以具体说明本发明。需要说明的是，本发明并不受这些实施例的限定。(实施例1)将1重量份吲哚美辛、2重量份克罗米通、3.5重量份聚丙烯酸部分中和物、3重量份羧曱纤维素钠、22重量份浓甘油、3重量份高岭土、1重量份明胶、0.30重量份甘羟铝和1.25重量份乳酸与35重量份纯化水混合，向其中添加加热溶解于2.50重量份轻质液体石蜡中的IO重量份酯树胶、2重量份棕榈酸糊精，再加入纯化水，使总量为100重量份。用搅拌机搅拌至全质均匀，将所得组合物在聚酯制的剥离衬层薄膜上铺展涂布，再用聚酯制的伸缩性织布包覆，之后剪成每块IOcmx7cm,得到贴剂1。(实施例2)除了将实施例1的棕榈酸糊精的混合量由2重量份变更为5重量份以外，进行与实施例l相同的操作，得到贴剂2。(实施例3)除了将实施例1的2重量份棕榈酸糊精变更为2重量份肉豆蔻酸糊精以外，进行与实施例l相同的操作，得到贴剂3。(实施例4)除了将实施例1的棕榈酸糊精的混合量由2重量份变更为0.5重量份以外，进行与实施例l相同的操作，得到贴剂4。(实施例5)除了将实施例1的棕榈酸糊精的混合量由2重量份变更为1重量份以外，进行与实施例l相同的操作，得到贴剂5。(比较例1)除了未混合实施例1的棕榈酸糊精以外，进行与实施例1相同的操作，得到贴剂6。<试验例1(粘合力试验)〉(i)滚珠粘合性(balltack)试验使用制造后经过2周的贴剂1~贴剂6，进行以下试验。准备高18cm、倾斜角为30。的倾斜台，将各贴剂剪成5cmx3cm，使粘合层面朝上，用双面胶固定在自斜面上的上端起10cm的部分使长度为5cm，剩余的斜面用纸覆盖，使与贴剂之间不形成段差(图1)。接下来，使表1所示的一系列钢球按照号数从低到高的顺序自斜面上端向下滚动，确认在贴剂的粘合面上停止10秒钟的钢球中最大的号数。重复上述操作3次，所确认的钢球号数的平均值作为各贴剂的粘合力。结果见表2。进行评价。其平均值见表2。<试验例4(膏体间粘结性试验)〉将贴剂1~贴剂6(10cmx7cm)的长边侧对折使膏体间贴合，施加2kg的荷重l分钟。l分钟后用手剥离贴合的膏体间，按下述判断基准进行评价。结果见表2。<判断基准〉o:剥离性良好(支撑体未变形，可以容易地剥离)x:剥离性差(支撑体发生变形，难以剥离)表2<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>由表2可知与比较例的贴剂相比，本发明的贴剂的粘合力提高(试验例l-(i)、(ii))。另外，即使膏体间粘结时也可以容易地剥离，可以再利用(试^r例4)。并且，吸水力也提高(试^r例2),出汗时的附着力也优异(试验例3)。另外，对于本发明的贴剂，使用大鼠进行吲哚美辛吸收试验和药效试验时，所有贴剂的有效成分一吲哚美辛均^皮迅速吸收入皮肤和肌肉中，发挥强镇痛作用或抗炎作用，由此确认糊精脂肪酸酯对有效成分的药效显现没有任何影响。权利要求1.含水的水性皮肤外用贴剂，其特征在于贴剂的膏体中含有0.1～10％(重量)药物、0.1～20％(重量)粘合性基质、0.001～3.0％(重量)交联剂、15～60％(重量)水、2～20％(重量)粘合赋予性树脂、0.4～10％(重量)粘合赋予性树脂溶解剂、0.1～30％(重量)吸油性无机粉末、以及0.1～20％(重量)糊精脂肪酸酯，膏体的厚度为100～1000μm。2.权利要求1所述的含水的水性皮肤外用贴剂，其中上述糊精脂肪酸酯为棕榈酸糊精和/或肉豆蔻酸糊精。3.权利要求1或2所述的含水的水性皮肤外用贴剂，其中上述药物为非甾体性消炎镇痛药。4.权利要求1~3中任一项所述的含水的水性皮肤外用贴剂，其中上述粘合性基质为选自聚丙烯酸、聚丙烯酸部分中和物和聚丙烯酸完全中和物的一种或两种以上。5.权利要求1~4中任一项所述的含水的水性皮肤外用贴剂，其中上述交联剂为甘羟铝和/或干燥氢氧化铝凝胶。6.权利要求1~5中任一项所述的含水的水性皮肤外用贴剂，其中上述粘合赋予性树脂为酯树胶。7.权利要求1~6中任一项所述的含水的水性皮肤外用贴剂，其中上述溶解剂为矿物油和/或中链脂肪酸三甘油酯。8.权利要求1~7中任一项所述的含水的水性皮肤外用贴剂，其中上述吸油性无机粉末为高岭土。全文摘要提供一种含水的水性皮肤外用贴剂，该贴剂具有即使不使用辅助胶带等也能够在患处附着数小时的足够的附着力，并且在贴于患处之前膏体之间彼此粘结的情况下也可以容易地剥离等，使用性优异。所述含水的水性皮肤外用贴剂的特征在于贴剂的膏体中含有0.1～10％(重量)药物、0.1～20％(重量)粘合性基质、0.001～3.0％(重量)交联剂、15～60％(重量)水、2～20％(重量)粘合赋予性树脂、0.4～10％(重量)粘合赋予性树脂溶解剂、0.1～30％(重量)吸油性无机粉末、以及0.1～20％(重量)糊精脂肪酸酯，膏体的厚度为100～1000μm。文档编号A61K9/70GK101564383SQ20091013927公开日2009年10月28日申请日期2009年4月23日优先权日2008年4月23日发明者柳本刚,渡边彻,金箱真,长谷川升一申请人:兴和株式会社;前田药品工业股份公司