专利名称：吸入用胶囊的制作方法
吸入用胶囊 本申请是中国发明申请(发明名称吸入用胶囊；申请日2002年5月27日；申请
号02810979. 1)的分案申请。
发明的领域 本发明是关于由具有降低水分含量的特定胶囊材料构成的吸入用胶囊，其含有以 粉末制剂形式的噻托铵(tiotropium)并具有增加稳定性的特征。
发明的背景 由欧洲专利申请EP 418716A1中已知噻托溴铵(tiotropium bromide)，具有下列
化学结构
噻托溴铵为具有长效的高效的抗胆碱制剂，其可使用于治疗呼吸疾病，特别是慢 性阻塞性肺部疾病COPD(chronic obstructive pulmonary disease)及气喘。噻托铵是指 游离铵阳离子。 当治疗上述疾病，通过吸入施用活性物质是方便的。除了以定量气雾剂及溶液的 形式以吸入支气管活性化合物而施用，也可将这些制剂以含有活性物质的可吸入粉末的形 式服用。 在具有特别高效的活性物质的情况下，为达到治疗上理想的效果。每单一剂量仅 需少量活性物质。在这种情况下，活性物质必须以适当的赋形剂稀释以制备可吸入的粉末。 在活性物质的特征为特别高效的情况下，特别重要的是，为确保施用的含量保持再现性恒 定，以制备有高度稳定性特征的药物组合物。若达不到这种高度稳定性，则不能保证活性物 质的均匀剂量。 本发明的目的是制备一种含有含噻托铵可吸入粉末的吸入用的胶囊，它保证活性 物质的充分稳定性。 本发明另一个目的是制备一种吸入用胶囊，它基于其稳定性而确保具有以高计量 准确性释放活性物质(关于制造商包装入各胶囊内的活性物质及粉末混合物的量以及在 吸入过程及传送至肺部时各胶囊释放的活性物质量)。 本发明再一个目的是制备吸入用胶囊，其可使活性物质在完全倒空胶囊时进行施 用。 本发明又一个目的是制备吸入用胶囊，其在良好的稳定性及低的易碎性时具有良
好的穿透特性且因而可无任何问题地用于吸入施用设计的吸入器。 发明的详细说明
意外地，现已发现上述问题根据本发明于下文描述的吸入用胶囊而解决。 根据本发明的吸入用胶囊为含有与生理上可接受的赋形剂混合的噻托铵作为可
吸入粉末，特征为胶囊材料具有降低的水分含量。 于本发明的范围中，降低的水分含量的概念定义为相当于小于15X的TEWS水分 词TEWS水分量在本发明的范围中意指利用由TEWS制造的丽2200水分测定装置 可测定的水分量。使用的测量方法为间接方法。测量来自水含量的作用(由含于产物中 的水的微波吸收)并以微波值指示。为了以重量百分比测定水含量，装置必须利用校正样 品进行校正。所得的校正曲线是通过装置在以后测量中进行而计算。得到水分量单位为重 量％且储存于记忆装置中。 例如，可使用卤素干燥器来校正本发明范围内的TEWS装置。因为用卤素干燥器在 本发明范围内校正TEWS装置，将TEWS水分量的概念视为相当于卤素干燥器水分含量的概 念。例如，在本发明的范围内，15XTEWS水分量相当于15X的卤素干燥器的水分含量。因 此TEWS装置是由于其操作方法，代表测量水含量的相对方法，卤素干燥器给出胶囊水含量 绝对值。水含量是通过在卤素干燥器中的失重进行测定。将胶囊加热，于是水分逸出。将 胶囊干燥至恒重，而后读出结果。起始重量及最终重量的质量差(单位为克)代表胶囊的 水含量，可转化为重量百分比。当测量水含量，TEWS装置仅比较实际胶囊的测量曲线与内 校正曲线。这些校正曲线是使用具有特定水含量胶囊记录的，其绝对水含量使用卤素干燥 器方法已预先测定。以这方法，通过卤素干燥器方法将TEWS相对方法与绝对水含量之间建 立关系。 根据本发明的优选吸入用胶囊具有TEWS或卤素干燥器水含量小于12%，特别优 选《10%。 在本发明的范围内，胶囊材料是指制备吸入用胶囊外壳的材料。根据本发明的胶
囊材料是选自明胶、纤维素衍生物、淀粉、淀粉衍生物、脱乙酰壳多糖及合成塑料。 若使用明胶作为胶囊材料，可将其与选自聚乙二醇(PEG， polyethyleneglycol)
(优选PEG 3350)、甘油、山梨糖醇、丙二醇、PEO-PPO嵌段共聚物及其他多元醇及多醚类的
其他添加剂混合使用。本发明的范围内，特别优选使明胶与PEG(优选PEG 3350)混合使用。
根据本发明的明胶胶囊优选含有1_10% (重量％)量的PEG，优选为3-8X。特别较佳的明
胶胶囊含有4-6%量的PEG，根据本发明约5%的PEG含量为最佳。 在含明胶胶囊材料的情况下，根据本发明的胶囊优选具有TEWS或卤素干燥器水 分含量小于12%，特别优选为《10%。 若使用纤维素衍生物作为胶囊材料，优选使用羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维 素、甲基纤维素、羟甲基纤维素及羟乙基纤维素。在这种情况中，使用羟丙基甲基纤维素 (HPMC)，特别优选为HPMC 2910作为胶囊材料。当使用纤维素衍生物作为胶囊材料时，TEWS 或卤素干燥器水分含量优选小于8%，特别优选小于5%。最佳的是，在装入含噻托铵的可 吸入粉末前，将由纤维素衍生物构成的吸入用胶囊干燥至TEWS或卤素干燥器水分含量小 于4%，特别优选小于2%。 若使用合成塑料作为胶囊材料，根据本发明优选的是，这些材料选自聚乙烯、聚碳 酸酯、聚酯、聚丙烯及聚对苯二甲酸乙二酯。根据本发明用于吸入用胶囊特别优选的合成塑料为聚乙烯、聚碳酸酯或聚对苯二甲酸乙二酯。若使用聚乙烯作为本发明特别优选的胶囊 材料中之一，优选使用具有900及1000公斤/立方米之间的密度，优选940-980公斤/立 方米，特别是960公斤/立方米(高密度聚乙烯)的聚乙烯。当使用合成塑料作为胶囊材 料，TEWS或卤素干燥器水分含量任选为小于3%，任选小于1%。 上文中所提的具体实施例中之一中已制备空胶囊以后，本发明的吸入用胶囊装填 以含有噻托铵的可吸入粉末。这可使用技术中已知的方法进行完成。也可使用在现有技术 中已知的方法制备用以装填的空的吸入用胶囊。例如，生产方法可包括浸渍法、鼓风压力 法、注模法、挤出及深拉伸法，这些都是现有技术中已知的。 当制造本发明的吸入用胶囊时，重要的是若在装填含有活性物质的可吸入粉末前 由于储存或制造造成胶囊材料已不具有适当降低的水分含量，则将空胶囊干燥。将干燥进 行直到水分量达到相当于本发明不大于15% TEWS或卤素干燥器水分含量的规格。
在本发明范围内，将术语吸入用胶囊视为与吸入用器(inhalette)同义。
在另一方面，本发明是关于其特征为TEWS或卤素干燥器水分含量小于15%及可 以由上述胶囊材料构成的胶囊，它用于制备含有含噻托铵可吸入粉末的吸入用器(吸入用 胶囊)。在本发明范围内，将术语胶囊视为空的吸入用胶囊，即一种没有含有任何吸入粉末 的胶囊。 根据本发明，含有含量为0. 001至2%噻托铵的可吸入粉末的吸入用胶囊是优选 的。含有含量为0. 04至0. 8 % ，优选为0. 08至0. 64% ，特别较佳为0. 16至0. 4%的噻托铵 的可吸入粉末的吸入用胶囊为特别优选。于本发明范围内关于噻托铵含量规定的百分比相 当于以可吸入粉末的总量为基准的重量百分比。 噻托铵意指游离铵阳离子。抗衡离子(阴离子)可以是氯离子、溴离子、碘离子、 甲磺酸根、对甲苯磺酸根或甲基硫酸根。这些阴离子中，溴离子为优选。因此，本发明优选 含有含量为0. 0012-2. 41%的噻托溴铵的可吸入粉末的吸入用胶囊。 根据本发明，特别有利是使用含有0. 048及0. 96%之间，优选0. 096至0. 77% ，特 别优选0. 19至0. 48%的噻托溴铵的可吸入粉未。 包含于根据本发明吸入用胶囊中的可吸入粉末可含有噻托溴铵，优选是以其 水合物的形式含于其中。最佳使用结晶噻托溴铵单水合物。因此，本发明是关于含有 0.0012-2. 5%的结晶噻托溴铵单水合物的吸入用粉末的吸入用胶囊。根据本发明特别有 意义的是吸入用胶囊，它含有具有结晶噻托溴铵单水合物含量O. 05至1%，优选为0. 1至 0.8%，最佳为0. 2至0. 5 %的可吸入粉末。 在本发明范围内，将任何关于术语噻托溴铵单水合物优选理解为特定的结晶噻托 溴铵单水合物，其可通过详述于实验部分中的合成方法制得。 放入本发明吸入用胶囊的可吸入粉末除了活性物质外还含有至少一种赋形剂。这 可由赋形剂部分组成，就赋形剂平均颗粒大小而论，它是均匀的(如15-80微米)或视情况 表示具有平均粒径15至80微米的较粗赋形剂及具有平均颗粒大小1至9微米的较细赋形 剂的混合物。若使用较粗及较细赋形剂部分的混合物，较细赋形剂在赋形剂总量中的比例 优选为1至20%。 最佳的是，若根据本发明吸入用胶囊由较粗及较细赋形剂部分混合物组成，其含 有平均颗粒大小17至50微米，最佳为20至30微米的较粗赋形剂，及平均颗粒大小2至8
5微米，最佳为3至7微米的较细赋形剂。本文使用的词组平均颗粒大小是使用干分散法以 激光衍射仪测量的体积分布的50%值。用来制备本发明吸入用胶囊的可吸入粉末，其中使 用的较细赋形剂量在赋形剂总量中的比例优选为3至15%，最佳为5至10%。在本发明的 范围内所示的百分比都是为重量百分比。 当在本发明范围内提及的混合物，这是指通过混合清楚规定的成分所得的混合 物。因此，当提到较粗及较细赋形剂的赋形剂混合物，这仅代表通过混合较粗赋形剂成分与 及较细赋形剂成分而得的混合物。 赋形剂部分可由化学上相同或化学上不同物质组成，而可吸入粉末中优选是其中 的赋形剂部分由相同化合物组成。 若使用较粗及较细赋形剂部分混合物作为赋形剂，这些可由化学上相同或化学上 不同物质组成，而可吸入粉末优选是由相同化合物组成的较粗赋形剂部分及较细赋形剂部 分。 可用于制备使用于本发明吸入用胶囊中的可吸入粉末的生理上可接受的赋形剂 的实例包括，例如，单醣类(如葡萄糖或阿醣)、双醣(如乳糖、蔗糖、麦芽糖)、寡-及多醣 (如葡萄聚糖)、多元醇(如山梨糖醇、甘露醇、木糖醇)、盐类(如氯化钠、碳酸钙)或这些 赋形剂彼此的混合物。优选的是，使用单_或双醣，则使用乳糖或葡萄糖为优选，特别是(但 不仅仅是)以其水合物形式。为了本发明的目的，乳糖为特别优选的赋形剂，而乳糖单水合 物为最好的。 例如，可将根据本发明吸入用胶囊使用说明于WO 94/28958中的吸入器中进行施
用。用于使用本发明吸入用胶囊的特别优选的吸入器示于图1中的分解图中。 用于由胶囊吸入粉末状药物组合物的吸入器(Handihaler)其特征为含有两个视
窗2的外壳1、平板3中有空气入口部分并且其连接到胶囊室6，于其上具有具两个削尖的
针7及可移动地逆向于弹簧8的按钮9，及连接至外壳1的接口 12，平板3及盖子11通过
轴10使其得以轻按就可打开或关闭。由滤器5将胶囊室关闭。通过固定至接口12的滤器
支架支撑滤器。 本发明吸入用胶囊的每个吸入用胶囊可含有2至50毫克，优选4至25毫克量的 可吸入粉末。其中含有1.2及80微克之间的噻托铵。若每个吸入用胶囊含有特别优选量 的4至6毫克可吸入粉末，则每个含有1. 6及48微克之间，较佳3. 2及38. 4微克之间，特 佳6. 4及24微克之间的噻托铵。例如18微克噻托铵含量相当于约21. 7微克的噻托溴铵。
于是，含有3至10毫克可吸入粉末的吸入用胶囊根据本发明优选含有1. 4及96. 3 微克之间的噻托溴铵。在各吸入用胶囊中具有优选含量4至6毫克可吸入粉末，则各胶囊 中的噻托溴铵的含量为1. 9及57. 8微克之间，优选为3. 9及46. 2微克之间，特佳为7. 7及 28. 9微克之间。例如噻托溴铵含量为21. 7微克相当于噻托溴铵单水合物含量约22. 5微 克。 因此，含有3至10毫克可吸入粉末的吸入用胶囊优选含有1. 5及100微克之间的 噻托溴铵_单水合物。在各吸入用胶囊中具有优选含量4至6毫克可吸入粉末，各胶囊中 的噻托溴铵_单水合物的含量为2及60微克之间，优选为4及48微克之间，特佳为8及30 微克之间。 本发明吸入用胶囊特征根据本发明的目的就单一剂量的准确性而论为高度均等。于此区域中准确性为< 8%，较佳为< 6%，特别佳为4%。 优选用于充填本发明吸入用胶囊的可吸入粉末可通过下述方法得到。 在使用的赋形剂为较粗及较细赋形剂的混合物的情况下，在秤出原料后，下一步
是制备赋形剂混合物。若使用的赋形剂就平均颗粒大小而论，为均匀部分(如15-80微米)，
则可省略这一步。 而后由赋形剂(可能为赋形剂的混合物)及活性物质制备可吸入粉末。在装填 含噻托铵的可吸入粉末，先将本发明吸入用胶囊干燥直至达到本发明最大可允许量的TEWS 或卤素干燥器水分含量。然后利用现有技术中已知方法产生经粉末充填的吸入用胶囊。
在下文中说明的制备方法中，将上述成分的使用量以重量计描述于上述可吸入粉 末组合物中。 若使用较粗及较细赋形剂部分的混合物作为赋形剂，则将较粗及较细赋形剂部分 置于适当混合容器中。优选是使用具有筛孔大小0. 1至2毫米，优选0. 3至1毫米，最佳 0. 3至0. 6微米的粒化筛子加入两种成分。优选的是，在混合容器中首先加入较粗赋形剂， 而后加入较细赋形剂部分。在这混合过程中，将两种成分优选分批加入，先将一些较粗赋形 剂放入而后交替地加入较细及较粗赋形剂。当制备赋形剂混合物时以交替层筛选两种成分 为特别优选。较佳是将两种成分各交替地筛选15至45，最佳为20至40层。当两种成分仍 在加入时可进行两种赋形剂的混合。然而，优选的是，已将两成分一层接一层地筛选后才进 行混合。 当然，若使用一致颗粒大小的赋形剂部分(如平均颗粒大小15-80微米)，则此步
骤可省略。 而后，将赋形剂(任选的赋形剂混合物)及活性物质置于适当混合容器中。使用 的活性物质具有平均颗粒大小0. 5至10微米，优选为1至6微米，最佳为2至5微米。优 选使用具有筛孔大小0. 1至2毫米，优选0. 3至1毫米，最佳0. 3至0. 6微米的粒化筛子加 入两种成分。优选的是，首先加入赋形剂混合物，而后加入活性物质至混合容器中。在这混 合过程中，优选是将两种成分分批加入。当使用赋形剂混合物时以交替层筛选在两种成分 中为特别优选。优选将两种成分各交替地以25至65，最佳为30至60层进行筛选。当两种 成分仍在加入时可进行赋形剂与活性物质的混合。然而，优选的是，已将两成分一层接一层 地筛选后才进行一次混合。 视情况可将这样得到的粉末混合物一次加入或反覆使用粒化筛子而后再进行另 一混合过程。 在本发明的另一优选具体实施例中，将吸入用胶囊以上述方法充填得到的含噻托 溴铵的可吸入粉末，而经受如下所述于燥过程。 将经充填的胶囊于第一阶段(干燥阶段)于温度约10-5(TC，优选为20-4(TC，特 别优选为约25-35t:处理0. 5-10小时，优选1. 5-7小时，更佳2-5. 5小时，最佳为约2. 5-4. 5 小时至相对湿度不大于30^r. h.，优选不大于20^r. h.，特别较佳为约5-15% r. h.。在本 发明的范围内，相对湿度(r. h.)意指所述及温度时蒸气分压及蒸气压力的商值。在随后第 二阶段(平衡阶段)中，将胶囊暴露在相对湿度不大于35% r. h.，优选不大于25% r. h.， 特佳为约10-20% r. h.在温度约10-50。C，优选为20-40。C，特佳为约25-35。C为期0. 5-10 小时，优选为1. 5-7小时，更佳为2-5. 5小时，特佳为约2. 5-4. 5小时。若将前面步骤中的温度调整到高于室温(即23°C )，则视情况接着进行冷却阶段。在这冷却阶段期间，将胶囊暴 露在相对湿度最多35% r. h.，优选最多25% r. h.，特佳为约10-20% r. h.于温度约23°C 为期0. 1-6小时，优选为0. 5-4小时，较佳为0. 75-2. 5小时，特佳为约1_2小时。在特佳的 具体实施例中，在平衡阶段及冷却阶段中的相对湿度设定值相同。 当在本发明的范围内使用的术语活性物质意指涉及噻托铵。根据本发明，任何涉 及的噻托铵，是游离铵阳离子，相当于有关含有阴离子作为抗衡离子的盐(tiotropium盐) 形式的噻托铵。在本发明的范围内可使用的噻托铵盐类为含有除了噻托铵外还含有作为抗 衡离子(阴离子)的氯离子、溴离子、碘离子、甲磺酸根、对甲苯磺酸根或甲基硫酸根的化合 物。在本发明的范围内，噻托溴铵为所有噻托铵盐类中的优选。在本发明的范围内有关噻托 溴铵应时时视为涉及所有噻托溴铵的可能的非晶形及结晶变型。例如，这些可包括在其结 晶结构中的溶剂分子。在噻托溴铵的所有结晶变型中，根据本发明，其也包括水(水合物) 的为优选。在本发明的范围内特别优选的是使用噻托溴铵(tiotropium bromide)单水合 物，其可使用下文中详述的程序制得。 根据本发明，为了制备含有噻托铵的吸入用胶囊，首先必须将全部噻托铵制备成 可使用于药物目的的形式。为此，优选将如欧洲专利EP 418716A1中所述制备的噻托溴铵 进行另一结晶步骤。视反应条件及使用的溶剂而定，得到不同晶体变型。为了制备本发明 吸入用胶囊的目的，已证实特别适合使用的是结晶噻托溴铵单水合物。
下列实施例用于更详细解释本发明而不限制本发明的范围，以下通过实施例说明
具体实施方案。
原料 于下面的实施例中，使用乳糖-单水合物(200M)作为赋形剂。其可购自Messrs DMV International, 5460Veghel/NL，商品名为Pharmatose 200M。 于下面的实施例中，当使用赋形剂混合物时，也使用乳糖-单水合物(200M) 作为较粗的赋形剂。其可购自Messrs DMV International, 5460Veghel/NL，商品名为 Pharmatose 200M。 于下面的实施例中，当使用赋形剂混合物时，使用乳糖-单水合物(5微米)作为 较细的赋形剂。其可通过常用方法(微米化)由乳糖-单水合物200M得到。乳糖-单水合 物200M可购自Messrs DMV International, 5460Veghel/NL，商品名为Pharmatose 200M。
结晶噻ffi浪铵单水合物的制备 在适当反应器中加入15. 0公斤噻托溴铵至25. 7公斤水中。加热混合物至80-9(TC 并于恒定温度下搅拌直到形成澄清溶液。将以水湿润的活性碳(0. 8公斤)悬浮于4. 4公 斤水中，将这混合物加至含有噻托溴铵的溶液中并以4. 3公斤水清洗。将这样得到的混合 物于80-9(TC搅拌至少15分钟，而后过滤通过加热的过滤器进入已预热至7(TC外温的装置 中。将过滤器以8.6公斤水清洗。将装置的内含物以每20分钟冷却3-5t:的速率冷却至 20-25°C。利用冷水将装置进一步冷却至10-15t:，并通过搅拌至少1小时以使结晶完全。 利用吸气干燥器分离晶体，将分离的晶体浆料以9升冷水(10-15°C )及冷丙酮(10-15°C ) 清洗。将得到的晶体于25t:氮气流中干燥2小时。产量13.4公斤噻托溴铵单水合物(理 论值的86% )。通过示差扫描热量计DSC(Differential Scanning Calorimetry)研究用上述方法得到的结晶噻托溴铵单水合物。DSC图谱表示两个特征讯号。第一个于50-12(TC之间 较宽的吸热讯号可归因于噻托溴铵单水合物的脱水反应成为无水形式。第二个较尖锐的 于230士5t:的吸热峰可说明物质的溶化。这些数据是利用Mettler DSC 821得到并利用 Mettler STAR软件合进行评估。以加热速率10K/分钟将记录数据。 根据本发明通过IR光谱将结晶噻托溴铵单水合物表征。这数据是使用Nicolet
FTIR光谱计而得，并以Nicolet OMNIC软件合3. 1版进行评估。以2. 5微摩尔噻托溴铵单
水合物于300毫克KBr中进行测量。 下表表示IR光谱图的一些重要波带。
属性振动类型
3570,3410O隱H伸长振动
3105芳基C-H伸长振动
1730c=o伸长振动
1260环氧化物c-o伸长振动
1035 720
酯c-oc
伸长振动 环状振动 根据单晶x射线结构分析，由上述方法可得到的结晶噻托溴铵单水合物具有下 列尺寸的简单单斜晶系晶胞a = 18. 0774埃，b = 11.9711埃，c = 9.9321埃，P = 102. 691° ，V = 2096. 96立方埃。这些数据是在AFC7R-4-电路衍射仪(Rigaku)上使用单 色铜K a辐射而收集的数据。晶体结构的溶解及纯化是由直接法(SHELXS86程序)及FMLQ 净化(TeXsan程序)而得到。 通过已知方法将如此得到的结晶噻托溴铵单水合物微粉化以制备相当于本发明 规格的平均颗粒大小形式的活性物质。 测定根据本发明制剂的各成分的平均颗粒大小的方法说明如下。
A)测定细分的乳糖的颗粒大小
根据制造商的说明书操作设备。
分散单元 样品量 产品进料 振动管道频率 样品进料时间 焦点长度 测量时间
HELOS激光衍射光谱仪(Sympatec) 具有抽气漏斗的RODOS干燥分散器，(Sympatec) 自100毫克
Vibri振动管道，Messrs. Sympatec 40提高至100%
1至15秒(在100毫克的情况下) 100毫米(测量范围0. 9-175微米) 约15秒(在100毫克的情况下) 9
开始／停止于 l％于管道28
分散气体压缩空气
真空最大
评估方法HRLD
拄品生I备么主品进挝；
将至少l()()毫克测试物质在一张卡片上秤重。用另一张卡片将所有较大的团块打散。而后将粉末细细洒在振动管道的前半部分上方(开始距前缘约l厘米)。测量开始后，将振动管道的频率自约40％改变上升至l()()％(至测量结束)。进料全部样品的所耗时间为10至15秒。
B)测定微粉化噻托溴铵单水合物的颗粒大小
塑4量遮备及遮定；
根据制造商的说明书操作设备。
测量设备激光衍射光谱仪(HEL0s)，sympatec
分散单元具有抽气漏斗的ROD0s干燥分散器，sympatec
样品量50毫克一4()()毫克
产品进料V讣ri振动管道，Messrs．sympatec
振动管道频率40提高至l()()％
样品进料时间15至25秒(在200毫克的情况)
焦点长度l()()毫米(测量范围0．9一175微米)
测量时间约15秒(在200毫克的情况)
周期时间20毫秒
分散气体压缩空气
压力‘3har
评估方法 HRLD
拄品生』备么主品进料；
将约200毫克测试物质秤重在一张卡片上。使用另一张卡片将所有较大的团块打散。而后将粉末细细洒在振动管道的前半部分上方(开始距前缘约l公分)。测量开始后，将振动管道的频率自约40％改变上升至l()()％(至测量结束)。应将样品尽可能以连续式进料。然而，产品量应不要太大以至不能达到适当分散。例如，对于200毫克，样品全部进
而后将筛入的成分混合在一起(以900rpm混合)。
1. 2 :最终混合物 为了制备最终混合物，使用32.87公斤赋形剂混合物(1. 1)及O. 13公斤微粉化的噻托溴铵单水合物。在所得的33. 0公斤可吸入粉末中，活性物质的含量为0. 4%。
若使用均匀平均颗粒大小的赋形剂部分作为赋形剂，按相同的程序仅使用32. 87公斤乳糖单水合物(200M)。在这情况下，当然省略步骤1. 1。 将约1. 1至1. 7公斤赋形剂或赋形剂混合物(1. 1)通过具有筛网大小0. 5毫米的适当粒化筛子加入至适当的混合容器中。而后以约0. 003公斤一批的噻托溴铵单水合物及以0. 6至0. 8公斤一批的赋形剂或赋形剂混合物(1. 1)以交替层筛入。将赋形剂或赋形剂混合物及活性物质分别以47或45层加入(容限±9层)。 而后混合筛入的成分(以900rpm混合)。将最终混合物再通过粒化筛子两次而后混合(以900rpm混合)。
实施例2 : 利用根据实施例1得到的混合物制造具有下列成分的吸入用胶囊
噻托溴铵单水合物 0. 0225毫克 乳糖单水合物(200M) : 5. 2025毫克 乳糖单水合物(5微米) 0. 2750毫克硬明胶胶囊(5% PEG3350 ;9% TEWS水分)49. 0毫克 _ 总计
实施例3 :
吸入用胶囊
噻托溴铵单水合物
乳糖单水合物(200M):
乳糖单水合物(5微米)
硬明胶胶囊(5% PEG3350 ;9% TEWS水分) _ 总计 54. 5毫克 以类似于实施例1得到制备胶囊所需的可吸入粉末。
实施例4 :
吸入用胶囊 噻托溴铵单水合物 0. Q225毫克
54. 5晕克
0. 0225毫克4. 9275毫克0. 5500毫克49. 0毫克0177]0178]0179]0180]0181]0182]0183]0184]0185]0186]0187]0188]0189]0190]0191]0192]0193]0194]0195]0196]0197]0198]0199]0200]0201]0202]0203]0204]0205]0206]0207]0208]
乳糖单水合物(200M):乳糖单水合物(5微米)HPMC( < 2% TEWS水分)
5. 2025 ，0. 275049. 0 3
凍
S克
凍
总计 54. 5毫克
以类似于实施例1得到制备胶囊所需的可吸入粉末。
实施例5 :吸入用胶囊
噻托溴铵单水合物 0. 0225毫克
乳糖单水合物(200M) : 5. 2025毫克
乳糖单水合物(5微米) 0. 2750毫克
聚乙烯(< 1 % TEWS水分) 100. 0毫克
总计 105. 5
以类似于实施例1得到制备胶囊所需的可吸入粉末。
实施例6 :吸入用胶囊噻托溴铵单水合物
乳糖单水合物(200M):聚乙烯(< 1% TEWS水分)
0. 0225毫克5. 4775毫克100. 0毫克
凍
总计
105. 5毫克
以类似于实施例1得到制备胶囊所需的可吸入粉末。
实施例7 :
利用根据实施例1得到的混合物制造具有下列成分的吸入用胶囊
噻托溴铵单水合物
乳糖单水合物(200M):
乳糖单水合物(5微米)
硬明胶胶囊(5% PEG3350)
0. 0225毫克5. 2025毫克0. 2750毫克49. 0毫克
总计
54. 5毫克
利用下列步骤在空调房间中的适宜气候条件下将这些胶囊调整至水含量约8. 7%以TEWS微波水分测量装置测量)。开始，进行干燥阶段，接着所谓平衡阶段。最后，使胶囊经受所谓冷却阶段。而后将这样干燥的胶囊直接包装成相当于可储存包装或类似物。0209] 过程资料
0210] 设定气候条件为下列等级值0211] 干燥阶段30°C0212] 10% r.h.(相对湿度)
0213] 3. 5小时
平衡阶段30°C
16% r丄 3. 5小时 冷却阶段23 °C
16%r. h. 1.5小时 在本发明的范围内，相对湿度(r.h.)意指提及的温度下水蒸气分压力及水的蒸 气压力的商值。 为了本发明的目的，平均颗粒大小意指颗粒体积分布的50%具有小于或等于指定 值的颗粒大小值，其单位为微米。使用激光衍射/干分散法来作为测量的颗粒大小分布的 总分布的方法。
图1为使用本发明吸入用胶囊的示例性吸入器的示意图。
权利要求
一种吸入用胶囊，其包含可吸入粉末噻托铵与生理可接受赋形剂的混合物，特征为，胶囊材料具有降低的水含量(TEWS或卤素干燥器水分含量小于15％)。
2. 根据权利要求1的吸入用胶囊，特征为，胶囊材料是选自明胶、纤维素衍生物、淀粉、 淀粉衍生物、脱乙酰壳多糖及合成塑料。
3. 根据权利要求2的吸入用胶囊，特征为，使用的胶囊材料为明胶与选自聚乙二醇 PEG(优选为PEG 3350)、甘油、山梨糖醇、丙二醇、PE0-PP0嵌段共聚物及其他多元醇及多元 醚类中的其他添加剂混合使用。
4. 根据权利要求3的吸入用胶囊，特征为，除了明胶，胶囊材料含有的PEG量为1-10% (重量％ )，优选为3-8%。
5. 根据权利要求3或4的吸入用胶囊，特征为，胶囊材料具有TEWS或卤素干燥器水分 含量小于12%，特别优选《10%。
6. 根据权利要求2的吸入用胶囊，特征为，胶囊材料是选自纤维素衍生物羟丙基甲基 纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素及羟乙基纤维素。
7. 根据权利要求6的吸入用胶囊，特征为，胶囊材料具有TEWS或卤素干燥器水分含量 小于8%，特别优选《5%。
8. 根据权利要求2的吸入用胶囊，特征为，胶囊材料是选自合成塑料聚乙烯、聚碳酸 酯、聚酯、聚丙烯及聚对苯二甲酸乙二酯。
9. 根据权利要求8的吸入用胶囊，特征为，胶囊材料是选自聚乙烯、聚碳酸酯及聚对苯 二甲酸乙二酯。
10. 根据权利要求8或9的吸入用胶囊，特征为，胶囊材料具有TEWS或卤素干燥器水分 含量小于3%，特别较佳《1%。
11. 根据权利要求1至10中任一项的吸入用胶囊，特征为，可吸入粉末含有0. 001至 2%噻托溴铵与生理可接受的赋形剂的混合物。
12. 根据权利要求11的吸入用胶囊，特征为，赋形剂由具有平均颗粒大小15至80微米 的较粗赋形剂与具有平均颗粒大小1至9微米的较细赋形剂的混合物组成，较细赋形剂在 赋形剂总量中的比例为1至20%。
13. 根据权利要求12的吸入用胶囊，特征为，噻托溴铵是以其氯化物、溴化物、碘化物、 甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐或甲基硫酸盐的形式存在。
14. 一种根据权利要求1至13中的任一项的吸入用胶囊的用途，它用于适于投药可吸 入粉末的吸入器中。
15. 根据权利要求14的用途，它适用于治疗气喘或COPD。
16. —种特征为TEWS或卤素干燥器水分含量小于15X的空胶囊的用途，它用于制备根 据权利要求1至13中任一项的含噻托铵吸入用胶囊。
全文摘要
本发明是关于由具有降低水分含量的特定胶囊材料制成的吸入用胶囊，其含有以粉末制剂形式的活性物质噻托铵(tiotropium)，其特征为有增加的稳定性。
文档编号A61K9/00GK101697965SQ20091014959
公开日2010年4月28日 申请日期2002年5月27日 优先权日2001年6月1日
发明者卡罗琳·贝克托尔德-彼得斯, 迈克尔·沃尔兹, 迈克尔·特朗克, 迪特尔·霍克雷纳 申请人:贝林格尔英格海姆法玛两合公司