专利名称：一种治疗糖尿病及肥胖症的新型口服复合胶囊制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物领域，具体地说涉及一种可以控制蛋白药和蛋白酶抑制剂按不同 时间释放的，具有复合结构的治疗糖尿病和肥胖症的多肽类药新型胶囊口服制剂。
背景技术：
本申请的发明人一直致力于治疗糖尿病和肥胖症的多肽类药的研发工作。其中包 括普兰林肽O^ramlintide)及艾格雷肽(Exenatide)新的口服剂型的研发。普兰林肽及艾 格雷肽是治疗糖尿病和肥胖症的多肽药。目前已由美国加州圣地亚哥Amylin制药公司开 发了针剂剂型，已被美国FDA批准上市，治疗一型和二型糖尿病，并同时有明显的治疗肥胖 症的疗效。普兰林肽O^ramlintide)是37个氨基酸多肽，艾格雷肽(Exenatide)是39个 氨基酸多肽。这两个多肽的氨基酸序列如下普兰林肽，Pramlintide =H-Lys-Cys-Asn-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-Gln-Arg-Le u-Ala-Asn-Phe-Leu-Val-His-Ser-Ser-Asn-Asn-Phe-Gly-Pro-IIe-Leu-Pro-Pro-Thr-Asn -Val-Gly-Ser-Asn-Thr-Tyr-NH2艾格雷肽，Exenatide =H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-S er-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2此两种多肽的针剂剂型已被美国FDA批准上市，与胰岛素同用，或独用，以控制一 型和二型糖尿病患者的血糖水平。该药的主要作用机制是减缓胃肠道排空时间及对营养物 质的吸收，同时减少食物诱发的胰高血糖素释放。临床实验已经证明该药在降低血糖的同 时，对肥胖症患者有明显的控制或降低体重作用。此药对糖尿病患者需要终生使用，每天2-3次，所以针剂剂型存在使用不便和价 钱昂贵等问题。而口服剂型在技术上有下列主要障碍。(1)胃蛋白酶容易降解蛋白药—— 普兰林肽O^ramlintide)及艾格雷肽。(2)肠道蛋白酶在碱性条件下，降解蛋白药——普兰 林肽O^ramlintide)及艾格雷肽。(3)肠道吸收障碍亲水性普兰林肽(I^ramlintide)及 艾格雷肽由于分子量大不易被吸收。(4)肠道粘液层与带电分子结合，阻碍吸收。在早期的研发工作中，本发明的发明人，在2008年申请的申请号为 200810010894. 7 ；发明名称为《一种治疗糖尿病及肥胖症的新型口服胶囊制剂》的专利中， 同样作为发明人，研发了一种具有双层或多层结构的治疗糖尿病和肥胖症的多肽类药新型 胶囊口服制剂。在此专利申请中，制剂为双层或多层胶囊结构，从内到外依次是药层、水溶 性胶囊和肠溶胶囊，制剂结构为内外层。解决了 (1)胃蛋白酶容易降解蛋白药；(2)肠道蛋 白酶在碱性条件下，降解蛋白药；⑶肠道吸收障碍；⑷肠道粘液层与带电分子结合，阻碍 吸收等问题。但是，经发明人进一步的实践，发现这种结构还是存在以下问题(1)蛋白药 与蛋白酶抑制剂在肠道同时释放，使肠道蛋白酶在被抑制之前，有机会接触并降解部分蛋 白药；( 胶囊在肠道崩释后，蛋白药(包括有效蛋白药和助吸收赋形剂)和蛋白酶抑制剂 处于均勻混合状态，蛋白酶抑制剂在此种状态下影响蛋白药的吸收。3
在此发明书中，蛋白与多肽具有等同的定义，可以交替使用。
发明内容
为了改进以上所述胶囊剂型的缺欠，及解决口服蛋白药所存在的问题，本发明提 供生产成熟，便于口服用药，蛋白酶抑制剂和蛋白药的释放时间更易控制的治疗糖尿病及 肥胖症的新型口服复合胶囊制剂。为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是一种治疗糖尿病及肥胖症的新型 口服复合胶囊制剂，一部分为有效药物胶囊，另一部分为蛋白酶抑制剂胶囊，将两部分胶囊 压合后，再包覆一层肠溶胶囊，成为一个复合胶囊；其中，所述的有效药物胶囊是胶囊内包覆由蛋白药和助吸收赋形剂组成的混合 物；蛋白酶抑制剂胶囊是胶囊内包覆蛋白酶抑制剂。为了达到更好的治疗效果，控制抗糖尿病和肥胖症的有效药物(即蛋白药和助吸 收赋形剂)和蛋白酶抑制剂在不同的时间释放，选择有效药物胶囊中的胶囊为缓释胶囊， 蛋白酶抑制剂胶囊中的胶囊为快速释放胶囊。治疗糖尿病及肥胖症的新型口服复合胶囊制剂，单位计量(一个单位计量是指一 粒胶囊)中，蛋白药、助吸收赋形剂和蛋白酶抑制剂的配比是蛋白药为0. 02-5. 0毫克，助 吸收赋形剂为20-150毫克，蛋白酶抑制剂为300-600毫克。优选的是，单位计量中，蛋白药、助吸收赋形剂和蛋白酶抑制剂的配比是蛋白药 0. 1-2. 0毫克；助吸收赋形剂为50-100毫克，蛋白酶抑制剂为400-500毫克。本发明中，所述的蛋白药是普兰林肽或艾格雷肽。所述的助吸收赋形剂是牛黄去氧胆酸或月桂酰肉毒碱的一种或两种的混合。助吸收赋形剂是可以提高普兰林肽及艾格雷肽生物利用率的化学物质。助吸收赋 形剂可以是阴离子表面活性物质、阳离子表面活性物质、非离子表面活性剂等，及阴离子， 阳离子和非离子表面活性剂的混合物等。这些助吸收赋形剂具有酸性可溶性，特别是在PH 2. 0到5. 0之间的可溶性。具体的，阴离子表面活性物质有水杨酸盐、胆汁酸类；水杨酸盐 为水杨酸钠、3-甲基水杨酸盐、5-甲基水杨酸盐及但香兰酸盐等；胆汁酸类如牛磺胆酸、牛 磺去氧胆酸、去氧胆酸、鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸、熊胆酸、去氢胆酸、夫西地酸等。阳离子 表面活性物质有琥珀磺酸二辛钠、磷脂、酰肉碱类，酰胆脂类、酰基氨基酸和烷基糖类，磷脂 如磷脂酰乙醇胺；酰肉碱类，酰胆脂类和酰基氨基酸如月桂酰肉毒碱、肉豆蔻酰肉毒碱、月 桂酰胆碱等；烷基糖类如月桂酰麦芽糖苷、月桂酰蔗糖、肉豆蔻酰蔗糖等。非离子表面剂如 TritonX-100、Tween-20。所述的蛋白酶抑制剂是柠檬酸。蛋白酶抑制剂可以是特异性的肠道蛋白酶抑制剂，如抑肽酶、聚卡波菲、 Bowman-Berk抑制剂等。也可以是“广谱”肠道蛋白酶抑制剂，如乙酰基谷氨酸、丙氨酸、精氨 酸、天门冬氨酸、天冬氨酸、甜菜碱、肉毒碱、肌肽、瓜氨酸、肌氨酸、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、 羟赖氨酸、羟脯氨酸、亚牛磺酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲基组氨酸及其他氨基酸等，并 包括柠檬酸，醋酸等有机酸。
肠道蛋白酶的最佳活性都在碱性范围内，如果在药物释放的区域内降低pH，则可 有效的抑制肠道蛋白酶降解普兰林肽及艾格雷肽。“广谱”的蛋白酶抑制剂是任何口服后可 以有效降低肠道内PH值的，对人体无毒负作用的药物赋形剂。治疗糖尿病及肥胖症的新型口服复合胶囊制剂的制备方法将普兰林肽或艾格雷 肽和助吸收赋形剂按配比混合均勻，按制备胶囊的常规工艺，将混合物包覆在胶囊内，其中 胶囊选择缓释胶囊，制成有效药物胶囊；按配比，将蛋白酶抑制剂按制备胶囊的常规工艺包 覆在胶囊内，其中胶囊选择快速释放胶囊，制成蛋白酶抑制剂胶囊；然后将两部分胶囊压 合，成为一体；最后再包覆一层肠溶胶囊，成为一个复合胶囊。制备缓释胶囊，快速释放胶 囊，及肠溶胶囊的技术皆为本领域的技术人员所熟知。外层的肠溶胶囊采用的是在胃内的酸性条件下不可溶，但进入肠道后(pH大于6) 可溶解的胶囊。这类胶囊已经广泛用于口服药，因此皆可用于此发明。这类材料包括纤 维素邻苯二甲乙酸盐、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲盐、羟丙基甲基乙基纤维素琥珀酸盐、羟 基甲基乙基纤维素和甲基丙酸烯-甲基丙烯酸脂共聚物、丙烯酸树脂L-30D-55 (Eudragit L30D-55)等。本发明复合胶囊的机理是服用后，因外层肠溶胶囊的保护作用，由于胃脏内显示 酸性，而肠溶胶囊在酸性条件下不溶解，因此胶囊可以完整的通过胃脏，进入肠道后，由于 肠道内显碱性，外层肠溶胶囊溶解，然后蛋白酶抑制剂胶囊溶解，崩释出蛋白酶抑制剂，使 肠道内区域性的PH值由7 9降至4以下，将肠蛋白酶抑制。约2-20分钟后，蛋白药(普 兰林肽及艾格雷肽)及助吸收赋形剂缓释胶囊溶解，使普兰林肽及艾格雷肽在助吸收赋形 剂的帮助下，被肠道吸收。所以普兰林肽及艾格雷肽释放时，可避免被肠道内蛋白酶的降 解。本发明的治疗量以普兰林肽及艾格雷肽活性物质为计量，对于人体，每次用量 1-40微克/千克，每日2-3次。本发明的有益效果是1、由于将蛋白药和蛋白酶抑制剂包覆在不同的胶囊内，因此在肠道内不会同时释 放，首先蛋白酶抑制剂胶囊溶解，崩释出蛋白酶抑制剂，使肠道内区域性的PH值由7 9降 至4以下，将肠蛋白酶抑制。约2-20分钟后，蛋白药(普兰林肽及艾格雷肽)及助吸收赋 形剂缓释胶囊溶解，使普兰林肽及艾格雷肽在助吸收剂的帮助下，被肠道吸收。所以普兰林 肽及艾格雷肽释放时，可避免被肠道内蛋白酶的降解；2、由于蛋白药和蛋白酶抑制剂分别释放，因此蛋白酶抑制剂不会影响蛋白药的吸 收。3、本发明缓解了多肽及蛋白类口服药在肠道被蛋白酶降解的问题，同时增加了多 肽及蛋白类药在肠道内的吸收率，使普兰林肽及艾格雷肽口服药可以在体内达到治疗浓度。
图1是本发明实施例1的结构示意图；图2是本发明实施例1的另一种结构示意图；图3是本发明实施例2的结构示意图4是本发明实施例2的另一种结构示意图。
具体实施例方式下列例证是为了说明发明，不是限制发明。实施例1如图1所示，一种治疗糖尿病及肥胖症的新型口服复合胶囊制剂，一部分为有效 药物胶囊1，另一部分为蛋白酶抑制剂胶囊2，将两部分胶囊压合后，再包覆一层肠溶胶囊 3，成为一个复合胶囊；有效药物胶囊是缓释胶囊内包覆由蛋白药和助吸收赋形剂组成的混合物；蛋白酶抑制剂胶囊是快速释放胶囊内包覆蛋白酶抑制剂。所用的蛋白药是普兰林肽；所用的助吸收赋形剂是牛黄去氧胆酸和月桂酰肉毒碱；所用的蛋白酶抑制剂是柠檬酸。制备方法如下1、将0. 1克普兰林肽冷冻干燥产品、5克牛黄去氧胆酸、5克月桂酰肉毒碱混合均 勻，按常规工艺将上述制备的药物均勻的包裹在100个缓释胶囊内，制成100个有效药物胶果。2、将40克颗粒状的柠檬酸按常规工艺包裹在100个快速释放胶囊内，制成100个 蛋白酶抑制剂胶囊。3、将上述的一个有效药物胶囊和一个蛋白酶抑制剂胶囊压合在一起，成为一体。 本实施例是将有效药物胶囊1和蛋白酶抑制剂胶囊2采用胶囊式压合在一起。也可以如图 2所示，将有效药物胶囊1和蛋白酶抑制剂胶囊2采用片剂式压合在一起。4、将上述压合后的胶囊置入涂层旋转装置中。将肠溶胶囊液体在45°C以上喷入上 述胶囊体的外层，装置温度降到30°C到25°C，结束后空气干燥2-3天，即可得到治疗糖尿病 及肥胖症的新型口服复合胶囊制剂药物。肠溶胶囊液体的做法如下称量100克丙烯酸树脂L-30D-55 (EudragitL30D_55)， 加82克水，3克三乙基柠檬酸盐和7. 6克滑石粉融化混勻。实施例2如图3所示，一种治疗糖尿病及肥胖症的新型口服复合胶囊制剂，一部分为有效 药物胶囊1，另一部分为蛋白酶抑制剂胶囊2，将两部分胶囊压合后，再包覆一层肠溶胶囊 3，成为一个复合胶囊；有效药物胶囊是缓释胶囊内包覆由蛋白药和助吸收赋形剂组成的混合物；蛋白酶抑制剂胶囊是快速释放胶囊内包覆蛋白酶抑制剂。所用的蛋白药是艾格雷肽；所用的助吸收赋形剂是牛黄去氧胆酸和月桂酰肉毒碱；所用的蛋白酶抑制剂是柠檬酸。制备方法如下1、将0. 01克艾格雷肽冷冻干燥产品、5克牛黄去氧胆酸、5克月桂酰肉毒碱混合均 勻，按常规工艺将上述制备的药物均勻的包裹在100个缓释胶囊内，制成100个有效药物胶囊ο2、将40克颗粒状的柠檬酸按常规工艺包裹在100个快速释放胶囊内，制成100个 蛋白酶抑制剂胶囊。3、将上述的一个有效药物胶囊和一个蛋白酶抑制剂胶囊压合在一起，成为一体。 本实施例是将有效药物胶囊1和蛋白酶抑制剂胶囊2采用胶囊式压合在一起。也可以如图 4所示，将有效药物胶囊1和蛋白酶抑制剂胶囊2采用片剂式压合在一起。4、将第三步制备的压合后的胶囊按胶囊制备的常规工艺，在其外层再包覆一层肠 溶胶囊，成为一个复合胶囊，即可得到治疗糖尿病及肥胖症的新型口服复合胶囊制剂。实施例3与实施例1基本相同，不同的只是所用的助吸收赋形剂是牛黄去氧胆酸及蛋白 药、助吸收赋形剂和蛋白酶抑制剂的配比。制备方法如下1、将0. 5克普兰林肽冷冻干燥产品和15克牛黄去氧胆酸混合均勻，按常规工艺将 上述制备的药物均勻的包裹在100个缓释胶囊内，制成100个有效药物胶囊。2、将50克颗粒状的柠檬酸按常规工艺包裹在100个快速释放胶囊内，制成100个 蛋白酶抑制剂胶囊。3、将上述的一个有效药物胶囊和一个蛋白酶抑制剂胶囊压合在一起，成为一体。4、将第三步制备的压合后的胶囊按胶囊制备的常规工艺，在其外层再包覆一层肠 溶胶囊，成为一个复合胶囊，即可得到治疗糖尿病及肥胖症的新型口服复合胶囊制剂。实施例4与实施例2基本相同，不同的只是所用的助吸收赋形剂是月桂酰肉毒碱及蛋白 药、助吸收赋形剂和蛋白酶抑制剂的配比。制备方法如下1、将0. 2克艾格雷肽冷冻干燥产品、10克月桂酰肉毒碱混合均勻，按常规工艺将 上述制备的药物均勻的包裹在100个缓释胶囊内，制成100个有效药物胶囊。2、将60克颗粒状的柠檬酸按常规工艺包裹在100个快速释放胶囊内，制成100个 蛋白酶抑制剂胶囊。3、将上述的每一个有效药物胶囊和每一个蛋白酶抑制剂胶囊压合在一起，成为一 体。4、将第三步制备的压合后的胶囊按胶囊制备的常规工艺，在其外层再包覆一层肠 溶胶囊，成为一个复合胶囊，即可得到治疗糖尿病及肥胖症的新型口服复合胶囊制剂。权利要求
1.一种治疗糖尿病及肥胖症的新型口服复合胶囊制剂，其特征在于一部分为有效药 物胶囊，另一部分为蛋白酶抑制剂胶囊，将两部分胶囊压合后，再包覆一层肠溶胶囊，成为 一个复合胶囊；其中，所述的有效药物胶囊是胶囊内包覆由蛋白药和助吸收赋形剂组成的混合物； 蛋白酶抑制剂胶囊是胶囊内包覆蛋白酶抑制剂。
2.按照权利要求1所述的治疗糖尿病及肥胖症的新型口服复合胶囊制剂，其特征在 于所述的有效药物胶囊中的胶囊为缓释胶囊，蛋白酶抑制剂胶囊中的胶囊是快速释放胶
3.按照权利要求1或2所述的治疗糖尿病及肥胖症的新型口服复合胶囊制剂，其特征 在于蛋白药、助吸收赋形剂和蛋白酶抑制剂的配比是蛋白药为0. 02-5. 0毫克，助吸收赋 形剂为20-150毫克，蛋白酶抑制剂300-600毫克。
4.按照权利要求3所述的治疗糖尿病及肥胖症的新型口服复合胶囊制剂，其特征在 于蛋白药、助吸收赋形剂和蛋白酶抑制剂的配比是蛋白药为0. 1-2. 0毫克；助吸收赋形 剂为50-100毫克，蛋白酶抑制剂为400-500毫克。
5.按照权利要求1或2所述的治疗糖尿病及肥胖症的新型口服复合胶囊制剂，其特征 在于所述的蛋白药是普兰林肽或艾格雷肽；所述的助吸收赋形剂是牛黄去氧胆酸或月桂 酰肉毒碱的一种或两种混合；所述的蛋白酶抑制剂是柠檬酸。
6.按照权利要求3所述的治疗糖尿病及肥胖症的新型口服复合胶囊制剂，其特征在 于所述的蛋白药是普兰林肽或艾格雷肽；所述的助吸收赋形剂是牛黄去氧胆酸或月桂酰 肉毒碱的一种或两种混合；所述的蛋白酶抑制剂是柠檬酸。
全文摘要
本发明涉及一种治疗糖尿病及肥胖症的新型口服复合胶囊制剂。采用的技术方案是一部分为有效药物胶囊，另一部分为蛋白酶抑制剂胶囊，将两部分胶囊压合后，再包覆一层肠溶胶囊，成为一个复合胶囊，所述的有效药物胶囊是胶囊内包覆蛋白药和助吸收赋形剂组成的混合物；蛋白酶抑制剂胶囊是胶囊内包覆蛋白酶抑制剂。单位计量中，蛋白药为0.02-5.0毫克，助吸收赋形剂为20-150毫克，蛋白酶抑制剂300-600毫克。蛋白药是普兰林肽或艾格雷肽。助吸收赋形剂是牛黄去氧胆酸或月桂酰肉毒碱。蛋白酶抑制剂是柠檬酸。本发明生产成熟，便于口服用药，蛋白酶抑制剂和蛋白药的释放时间更易控制。
文档编号A61K47/28GK102049042SQ20091018839
公开日2011年5月11日 申请日期2009年11月3日 优先权日2009年11月3日
发明者蔺新力 申请人:付金坤