专利名称：含有γ-谷维素的外用剂组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种随时间变色被抑制的、含有Y-谷维素的外用剂组合物。
背景技术：
Y-谷维素是存在于米糠油、米胚芽油、玉米油、其它谷类的糠油中的物质，是三萜 醇的阿魏酸(3-甲氧基-4-羟基肉桂酸)酯的混合物(非专利文献l)。关于Y-谷维素的 药理作用有各种报告，具有生长促进作用、植物神经失调症的缓和作用、性腺剌激作用、皮
脂分泌促进作用、血流促进作用、皮肤温度上升作用、抗氧化作用、紫外线吸收作用、酪氨酸 酶活性抑制作用等，而且是安全性高的物质。因此，广泛用作医药品、化妆品、食品添加剂以 及动物的生长促进剂，在广泛范围中应用。例如，作为含有Y-谷维素的皮肤外用剂，已知 含有尿素和精制Y-谷维素的皮肤外用剂(专利文献1)。 另外，由于Y-谷维素具有脂溶性，所以在其制剂化中进行了各种研究，例如，已
知将其制成水溶液的形态供给的技术(专利文献2)。 专利文献1 :日本专利第3493459号公报 专利文献2 :日本特开平07-258165号公报 非专利文献1 :FRAGRANCE JOURNAL, 3， p71-77， 1998
发明内容
Y -谷维素具有脂溶性，使其在油相中溶解，以乳化组合物或油性软膏等形态在皮 肤等上使用，具有吸收性、稳定性等方面的优点。但是，在制造含有Y-谷维素的外用剂组 合物时，在将Y-谷维素配合在油相中的情况下，存在得到的油相随时间而变色为黄色的 问题。外用剂组合物的变色导致其商品价值大幅降低。 因此，本发明目的在于提供一种油相中含有Y-谷维素的随时间变色被抑制的外 用剂组合物。 本发明的发明者人对于抑制外用剂组合物的随时间变色进行了各种研究，发现将 磷酸或其盐或者它们的溶剂化物、或者凡士林分别单独配合于含有Y-谷维素的外用剂组 合物中时，不能表现对外用剂组合物的随时间变色的抑制作用，但是意外发现仅在将这些 物质组合配合时，能够得到特殊的不发生长时间变色的稳定的外用剂组合物，从而完成本 发明。
S卩，本发明提供一种外用剂组合物，其含有Y-谷维素、磷酸或其盐或者它们的溶
剂化物、和凡士林。 发明效果 根据发明，能够提供一种皮肤或粘膜外用剂或者栓剂等外用剂组合物，该外用剂 组合物的油相中含有具有各种药理作用、生理作用的Y-谷维素，并且长时间不变色、稳 定，商品价值高。
具体实施例方式
"Y-谷维素"是从稻子(0ryza sativa L.)的种皮等得到的，主要由三萜醇的阿 魏酸(3-甲氧基-4-羟基肉桂酸)酯构成，作为本发明中使用的"Y-谷维素"，其原料、精 制方法、制造方法等没有特别限定，优选在医药部外品原料标准2006中记载的Y-谷维 素。在本发明中，作为Y-谷维素，可以使用市售品，作为市售品，可以列举例如Y-谷维素 "riken" (rikenvitamin公司生产)、Y -谷维素(ORYZA油化公司生产)、谷维素-C(冈安 商店公司生产)等。 从药理作用、生理作用以及外用剂组合物的随时间变色的抑制效果的角度出发， 本发明的外用剂组合物中的Y-谷维素的含量优选为，相对于外用剂组合物整体质量为 0.01 5质量％，更优选为0. 1 3质量％，特别优选为0. 5 2质量％。其中，Y-谷维 素的含量例如能够通过HPLC法(UV检测)进行定量。 作为本发明中使用的"磷酸或其盐或者它们的溶剂化物"，除了磷酸本身以外，还 可以列举其盐(例如钠盐、钾盐等碱金属盐，钙盐等碱土金属盐)、其溶剂化物(例如水合 物)，可以将它们的一种或两种以上组合使用。 作为磷酸的具体例子，可以列举例如正磷酸、焦磷酸、聚磷酸等。 作为磷酸盐的具体例子，可以列举例如磷酸三钠、磷酸三钾、磷酸三铵等磷酸盐，
磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸二氢铵、磷酸二氢钙等磷酸二氢盐，磷酸氢二钠、磷酸氢二
钾、磷酸氢二铵、磷酸氢钙等磷酸氢盐等。 作为磷酸或其盐的溶剂化物的具体例子，可以列举例如磷酸一氢钠七水合物、磷
酸氢钙水合物、磷酸二氢钠 一水合物、磷酸二氢钙水合物等磷酸盐水合物等。 其中，在本发明中，从外用剂组合物的随时间变色的抑制效果的角度出发，优选正
磷酸或其盐、或者它们的溶剂化物，更优选正磷酸的二氢盐或者其溶剂化物，特别优选磷酸
二氢钾。 本发明中，可以使用市售品作为磷酸或其盐或者它们的溶剂化物，作为这样的市 售品，可以列举例如磷酸一钠(和光纯药公司生产)、磷酸氢二钠(和光纯药公司生产)、无 水磷酸二氢钠(太平化学产业公司生产)、磷酸二氢钾(关东化学公司生产、和光纯药公司 生产)、磷酸氢钾(和光纯药公司生产)等。 从外用剂组合物的随时间变色的抑制效果的角度出发，磷酸或其盐或者它们的溶
剂化物的含量，换算为游离的磷酸的质量(正磷酸、焦磷酸、聚磷酸等的盐、溶剂化物中，分
别对应的正磷酸、焦磷酸、聚磷酸等的游离体的质量)，优选相对于外用剂组合物整体质量
为0. 01 5质量％ ，更优选为0. 02 4质量％ ，特别优选为0. 03 3质量％ 。 从外用剂组合物的随时间变色的抑制效果的角度出发，Y-谷维素与磷酸或其盐
或者它们的溶剂化物的含量比优选为，相对于Y-谷维素l质量份，换算为游离的磷酸的质
量为0. 01 5质量份，更优选为0. 02 4质量份，特别优选为0. 03 3质量份。 本发明中使用的"凡士林"是主要作为保湿齐U、基剂配合的成分，可以列举白色凡
士林、黄色凡士林等。在本发明中，从外用剂组合物的随时间变色的抑制效果的观点出发，
优选白色凡士林，特别优选第十五次修正版日本药典中记载的白色凡士林。 从随时间变色的抑制效果的角度出发，凡士林的含量优选为，相对于外用剂组合
物的整体质量为1 45质量％，更优选为1. 5 40质量％，特别优选为2 35质量％。
从外用剂组合物的随时间变色的抑制效果的角度出发，Y-谷维素与凡士林的含 量比优选为，相对于Y _谷维素1质量份，为1 45质量份，更优选为1. 5 40质量份，特 别优选为2 35质量份。 另外，从外用剂组合物的随时间变色的抑制效果的角度出发，磷酸或其盐或者它 们的溶剂化物与凡士林的含量比优选为，相对于换算为游离磷酸的质量的磷酸1质量份， 为0. 2 4500质量份，更优选为0. 2 2000质量份，特别优选为0. 6 1500质量份。
作为本发明的外用剂组合物中的油性成分，可以使用通常用作乳化组合物或油性 软膏组合物等外用剂组合物中构成油相的成分，没有特别限定，可以列举例如烃类(液态 石蜡、角鲨烷等)、蜡类(白蜡、巴西棕榈蜡、小烛树蜡、羊毛脂等)、油脂类(大豆油、固体 脂肪、蓖麻油、橄榄油、三酰基甘油等)、醇类(鲸蜡醇、硬酯醇、油醇、胆固醇等)、脂肪酸类 (软脂酸、硬脂酸、油酸等)、硅油(甲基聚硅氧烷等)、维生素衍生物类(视黄醇棕榈酸酯、 乙酸生育酚等)等，它们可以单独使用，或者组合2种以上使用。从Y-谷维素的溶解性的 角度出发，这些油性成分在本发明的外用剂组合物中的含量优选为，相对于Y-谷维素l质 量份，为1 1000质量份，更优选为5 500质量份，特别优选为7. 5 200质量份。
在本发明的外用剂组合物中，除了上述成分以外，对应于外用剂组合物的使用目 的、形态等各种条件，可以根据需要添加乳化剂、水性成分、防腐剂、抗氧化剂、其他药效成 分、水等。 作为乳化剂，可以列举例如聚氧乙烯烷基醚(聚氧乙烯十六烷基醚、聚氧乙烯 十八烷基醚等)、聚氧乙烯烷基苯基醚(聚氧乙烯壬基苯基醚、聚氧乙烯辛基苯基醚等)、聚 氧乙烯聚氧丙烯烷基醚(聚氧乙烯聚氧丙烯十六烷基醚等)、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯(单 月桂酸聚氧乙烯山梨醇酯等)、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(单油酸聚氧乙烯脱水山梨 糖醇酯、单硬脂酸聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯(聚山梨酸酯60)、三硬脂酸聚氧乙烯脱水山梨
糖醇酯等)、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯固化蓖麻油、聚氧乙烯山梨醇蜂蜡、蔗糖脂肪酸酯、 单酰基甘油(单硬脂酸甘油酯等)、二酰基甘油(二硬脂酸甘油酯等)、聚甘油脂肪酸酯(单 硬脂酸二甘油酯等)、聚氧乙烯羊毛脂、聚氧乙烯羊毛脂醇、聚氧乙烯甾醇、聚氧乙烯脂肪酰 胺(聚氧乙烯硬脂酰胺等)、卵磷脂、聚乙二醇脂肪酸酯(单月桂酸聚乙二醇酯等)、丙二醇 脂肪酸酯(单硬脂酸丙二醇酯等)、山梨糖醇酐脂肪酸酯(山梨糖醇酐单硬脂酸酯等)、烷 基硫酸钠(十二烷基硫酸钠等)等，这些乳化剂可以单独使用或者组合两种以上使用。
从Y-谷维素的溶解性和对皮肤的剌激的角度出发，本发明的外用剂组合物中， 这些乳化剂的含量优选为0.5 10质量％，更优选为1 5质量％，特别优选为1.5 4 质量％。 作为水性成分，可以列举例如低级醇类(乙醇、异丙醇等)、多元醇类(1，3-丁二 醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、水溶性高分子类(甲基纤维素、乙基纤维素、羧基乙烯基聚 合物、黄原胶、聚乙烯吡咯烷酮、水溶性胶原、透明质酸等)、氨基酸类(甘氨酸、丙氨酸等)、 其它(柠檬酸、乳酸、乳酸钠、氯化钠等)等，这些水性成分可以单独使用或者组合两种以上 使用。 作为防腐剂，可以列举例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸 丁酯等，这些防腐剂可以单独使用或者组合两种以上使用。 作为抗氧化剂，可以列举例如乙二胺四乙酸钠水合物等的乙二胺四乙酸盐或其水合物、二丁基甲酚、生育酚等，其中，这些抗氧化剂可以单独使用或者组合两种以上使用。
作为其它药效成分，例如，以止痒为目的，可以配合抗组胺剂(苯海拉明、马来酸 氯苯那敏等)、局部麻醉剂(氨基苯甲酸乙酯、利多卡因等)、局部消炎止痒剂(樟脑、薄荷 醇等)、其它(克罗他米通、甘草次酸等)等，这些药效成分可以单独使用或者组合两种以上 使用。另外，以保湿为目的，可以配合多元醇类(1，3-丁二醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、 氨基酸(甘氨酸、丙氨酸等)、酸性粘多糖类(透明质酸、肝素类物质等)、糖醇(山梨糖醇、 海藻糖等)、其它(尿素、乳酸、乳酸钠、吡咯烷酮羧酸钠等)等，这些药效成分可以单独使用 或者组合两种以上使用。 从Y-谷维素的稳定性和外用剂组合物的剌激性的角度出发，本发明的外用剂组 合物的PH优选为4 9，更优选为5 8。其中，调节该pH时，可以使用氢氧化钠等按照常 规方法进行。 从使用感的角度出发，本发明的外用剂组合物的粘稠度优选为2g 50g，更优选 为5g 45g。这里的粘稠度表示25t:时使直径为lcm的金属球以6cm/分钟的速度进入 lcm时的应力的最大值，可以利用流变计(FUDOH流变计，Rheotech( ^才夕'7々)公司)进 行测定。 本发明的外用剂组合物可以在油相中含有Y-谷维素，例如可以是乳化组合物或
油性软膏组合物，但从使用感的角度出发，优选乳化组合物，特别是水包油型乳化组合物。
作为乳化组合物优选形态，可以列举膏(cream)、乳液、洗剂(lotion)等。 本发明的外用剂组合物为乳化组合物时，从乳化稳定性的角度出发，油相/水相
的质量比优选为0. 05 1/1，更优选为0. 1 0. 95/1。 本发明的外用剂组合物能够采用常规方法制造，能够和通常的乳化组合物、软膏 等同样操作制造。例如可以通过以下方法制造将溶解有磷酸或其盐或者它们的溶剂化物 的水相、和溶解有_ Y谷维素和凡士林的油相分别加热混合，在50 8(TC等的加热条件下 进行乳化后，进行冷却。 作为本发明的外用剂组合物的使用形态，可以列举例如在皮肤局部或者粘膜上涂 布，或者作为栓剂向肛门注入等，优选在皮肤局部涂布。
实施例 以下，列举实施例进一步对本发明进行详细说明，但本发明不限于这些实施例。
实施例1 在相当于使膏的总量为100g的量的精制水中，加入0.5g磷酸二氢钾(磷酸二氢 钾，关东化学公司生产)、20g尿素和相当于使膏的pH为7. 2的量的氢氧化钠，在75t:进行 加热、混合，将混合物作为水相。另一方面，加入lg Y-谷维素(谷维素-C，冈安商店公司 生产)、15g白色凡士林(白色凡士林So皿eborn公司生产)、0. 3g甘草次酸、6g角鲨烷、 1. 2g单硬脂酸甘油酯、1. 4g聚山梨醇酯60以及0. 5g聚氧乙烯固化蓖麻油50，在75t:进行 加热、混合，将混合物作为油相。在水相中加入油相，在75t:进行搅拌、混合并进行乳化，然 后冷却至室温，制造总量为100g的膏。得到的膏为白色。
比较例1 将实施例1中不配合磷酸二氢钾的混合物，除了不配合磷酸二氢钾以外，和实施例1同样操作制造比较例1的膏，得到的膏为白色。
比较例2 将实施例1中不配合白色凡士林的混合物，除了不配合白色凡士林以外，和实施 例1同样操作制造比较例2的膏，得到的膏为白色。
试验例1 对实施例1和比较例1 、 2中制得的膏，按照以下评价项目进行评价。
(抑制随时间变色的评价) 变色通过目测在40°C 、暗处保存6个月以后的膏的色调，相对于刚调制完成时的 色调的变化进行评价。色调没有发生变化的为O，变色为黄色甚至褐色的为X。并且，同时 测定在40°C 、暗处保存6个月以后的膏的pH。
试验结果如表1所示。
表1
实施例/比较例实施例1比较例1比较例2
成分名配合量(g/100g)Y-谷维素111
磷酸二氢钾0.5-0.5
白色凡士林1515-
尿素202020
甘草次酸0.30.30.3
角鲨垸666
单硬脂酸甘油酯1,21.21.2
聚山梨醇酯601.41.41.4
聚氧乙烯固化蓖麻油500.50.50.5
氢氧化钠适量(pH7.2)适量(pH7.2)适量(pH7.2)
精制水总量100g总量100g总量100g
变色(40°C-6M)〇XX
pH (40°C-6M)7.97.97.9 由表1可知，只有在含有Y -谷维素的膏中配合磷酸二氢钾和凡士林时，能够抑制 随时间的变色。通过该试验结果可知，含有Y-谷维素、磷酸或其盐或者它们的溶剂化物、 和凡士林的本发明的外用剂组合物，长时间不变色，是稳定的外用剂组合物。
实施例2 在水相釜中，加入0.8kg磷酸二氢钾(磷酸二氢钾，关东化学公司生产)、32kg尿 素、4. 8kg甘氨酸、0. 16kg氢氧化钠、0.01kg乙二胺四乙酸钠水合物、70kg精制水，在75r进 行加温溶解，得到水相。另一方面，在油相釜中，加入1.6kgY-谷维素(谷维素-C，冈安商 店公司生产)、28. 8kg白色凡士林(白色凡士林Sonneborn公司生产)、0. 8kg甘草次酸、 9. 6kg液态石蜡、3. 2kg鲸蜡醇、3. 2kg硬脂醇、1. 6kg单硬脂酸甘油酯、1. 76kg聚山梨醇酯 60以及1. 76kg聚氧乙烯固化蓖麻油50，在75。C进行加温溶解，得到油相。将上述油相和水 相投入乳化釜中，在75。C乳化混合10分钟，混合后再进行搅拌，同时冷却，制造总量大致为 160kg的膏。
权利要求
一种外用剂组合物，其特征在于含有γ-谷维素、磷酸或其盐或者它们的溶剂化物、和凡士林。
2. 如权利要求1所述的外用剂组合物，其特征在于 磷酸或其盐或者它们的溶剂化物是磷酸二氢钾。
全文摘要
本发明提供一种油相中含有γ-谷维素的随时间变色被抑制的外用剂组合物。该外用剂组合物含有γ-谷维素、磷酸或其盐或者它们的溶剂化物、和凡士林。
文档编号A61K47/02GK101721418SQ20091020567
公开日2010年6月9日 申请日期2009年10月16日 优先权日2008年10月21日
发明者泽井勇, 狩野祐一郎 申请人:兴和株式会社