辛伐他汀渗透泵型控释片的制作方法

专利名称：辛伐他汀渗透泵型控释片的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新型辛伐他汀渗透泵型控释片，具体来说涉及一种使用了新型半 透膜材料的辛伐他汀渗透泵型控释片，属于药物制剂领域。
背景技术：
辛伐他汀(Simvastatin)为美国默克公司首先于1988年在瑞典首次上市，1991年 12月获得美国FDA批准，1997年由杭州默沙东制药引入我国(商品名舒降之)。辛伐他 汀为脂溶性物质，口服后能被迅速吸收，1 2小时内达到血药浓度峰值，半衰期为2 4小 时，在体内活性是普伐他汀的4倍，能有效预防动脉粥样硬化的发展和心脏病复发，降低非 致死心肌梗死和心肌血管再形成手术的危险。2004年5月美国研究人员发表研究报告称， 辛伐他汀能有效抑制多发性硬化症患者的神经纤维损伤；另一项为期5年的心脏保护研究 (HPS)糖尿病亚组分析结果显示，辛伐他汀对糖尿病患者具有保护作用。辛伐他汀是一种新型的半合成的降脂药物，其作用为①竞争性地抑制胆固醇合 成酶系中的限速酶甲基羟戊二酰辅酶A还原酶，使胆固醇合成受到抑制。②增加肝细胞表 面低密度脂蛋白受体，使低密度脂蛋白胆固醇清除增加，同时也使低密度脂蛋白的前体极 低密度脂蛋白清除增加。③增加高密度脂蛋白胆固醇合成，有利于胆固醇的转运和清除。本品口服吸收好，健康志愿者1次口服1 2h后，血浆浓度即达峰值。药物大部 分在血浆中与白蛋白紧密结合，半减期为2 4小时，代谢产物主要通过肠肝循环从肠道排 泄。目前已经上市的剂型有普通片、胶囊、分散片、滴丸、咀嚼片、干混悬剂等。本品普通片建议起始剂量为每天10 20mg，晚间一次服用，但辛伐他汀半衰 期较短(约2 4小时)，现有剂型不能够长时间维持有效血药浓度。中国申请专利号 200510089230. 0公开了一种辛伐他汀缓、控释制剂及其制备方法，其特征在于其主要成份 配比为辛伐他汀1份，C3 C20脂肪族羧酸和/或糖醇2 50份，羟丙甲纤维素或/和海 藻酸钠、硬脂酸、醋酸乙烯酯-聚维酮混合物中的一种或几种1 100份，糊精、淀粉、羧甲 基淀粉、乳糖、磷酸氢钙、微晶纤维素中的一种或几种1 50份，聚维酮1 50份，可以加 润滑剂0. 1 5份混合而成。该缓释制剂依然属于常规骨架缓释体系，其释放符合Higuchi 方程，不呈零级释放，相对于普通制剂血药浓度变化有改善，但是依旧有峰谷现象。在缓控释制剂领域，为了克服骨架缓释体系的缺陷，发展了渗透泵型控释体系，能 够达到零级释放，血药浓度在较长的时间内保持平稳。渗透泵型控释制剂作为缓控释制剂的典型代表，是以渗透压作为释药动力，以零 级释放动力学为特征的一种制剂技术，最广泛使用的是双室型渗透泵，具有含药层和助推 层，分别构成药室和动力室。含药层是由药物和渗透促进剂及其他辅料组成，助推层是由一 种或几种可溶胀的高分子材料及渗透促进剂组成。使用时，水分由半透膜进入到片芯，使得 含药层吸水软化，而助推层的高分子材料吸水膨胀，对药室产生挤压，使药物由释药小孔释 放。保持渗透压恒定，即能保持水分进入片芯的速度恒定，进而使高分子材料吸水膨胀的速率恒定，维持持久恒定的渗透压，达到释药速率恒定。半透膜在口服渗透泵制剂中对药物释放的控制相当重要。不同包衣材料的半 透膜，对水的渗透性不同，也就是与膜的穿透系数k有关，最普遍使用的是醋酸纤维素 (Celluloseacetate, CA)，其它如乙基纤维素(EC)等虽然也有文献提到可用于渗透泵的膜 衣，但是纯乙基纤维素对水的渗透性较低，所以效果较差，一直未被应用在渗透泵控释片的 生产中(S. Rose and J. F. Nelson，Aust. J. Exp. Biol. Med. Sei.，1995，33，415)。目前国夕卜 上市的所有重要品种的渗透泵型控释片均采用醋酸纤维素作为半透膜材料，例如德国拜耳 公司开发的硝苯地平双室型渗透泵片以及美国Alza公司在此渗透泵系统基础上设计开发 的盐酸维拉帕米控释片。

发明内容
为了克服现有技术的缺陷，本发明将辛伐他汀设计为渗透泵控释片，可以使药物 缓慢而恒定的释放，从而延长有效血药浓度时间，并使血药浓度更加平稳，减少不良反应。
我们在辛伐他汀渗透泵控释片的研究中发现，采用目前常用的半透膜材料，例如 醋酸纤维素/聚乙二醇(PEG)，制备的渗透泵型控释片，在刚制备好后的一段时间内，其释 放性能良好，然而储存一段时间后，其释放性能开始下降，储存时间越长，下降越明显，往往 在药品规定的有效期(一般两年左右)的后半期，释放性能明显下降。分析原因，是因为 PEG同时兼具增塑剂及致孔剂这两种相反功能的作用，使得渗透泵片的放置稳定性存在隐 患。由于PEG具有增塑作用，在放置的过程中会不断与醋酸纤维素结合，从而减少在释放过 程中的溶解比例，使致孔作用降低，造成膜通透性下降，使释放变慢，药物残留增加，通俗的 说法为老化。我们经过对半透膜材料的仔细研究和选择，意外地发现，半透膜采用乙基纤维素 和聚维酮组合作为半透膜成膜材料，可以克服老化现象，使用该种材料的半透膜的辛伐他 汀渗透泵型控释片，能够在其有效期内保持释放性能稳定。因此，本发明的目的在于，提供了一种能够不受储存时间限制而始终保持稳定的 释放性能的辛伐他汀渗透泵型控释片。乙基纤维素是一种疏水的高分子材料，一般应用在缓释微丸制剂中。由于缓释微 丸的粒径一般在0. 5 2mm之间，小的粒径形成了非常大的释药表面积，因此对于水溶性药 物而言要制成缓释微丸制剂必须采用通透性相对较小的膜，乙基纤维素由于其通透性小、 成膜性好、便于对释放进行调节等特点，特别适合缓释微丸的要求，与其他包衣材料相比， 能够在包衣增重较小的条件下即能有效控制药物释放。缓释微丸的药物主要以溶解扩散的 形式释放，适合于水溶性较好的药物，一般会随着药物浓度的下降释放速率下降，整个释放 过程呈一级或假一级速率；但是对于水溶性较差的药物，药物很难以溶解扩散的形式释放， 如果选用乙基纤维素作为膜材，则必须采用复杂的增溶技术，这就增加了工艺的难度，使重 现性变差，往往会造成缓释微丸产生较大的释药残留或释药无规律。乙基纤维素正是由于其渗透性偏低的原因，限制了其在渗透泵半透膜方面的，因 而尽管一般文献中均提到乙基纤维素可以作为渗透泵半透膜材料，但是不仅上市的渗透泵 制剂中没有使用，文献中也没有发现用于渗透泵制剂并达到良好效果的成功实例。我们经对比试验研究后发现，在同样的片芯的情况下，常用的其他半透膜材料包衣而得到的辛伐他汀渗透泵控释片，例如采用醋酸纤维素+聚乙二醇、乙基纤维素+聚乙二 醇作为半透膜包衣，均不同程度地存在老化现象；与之相比，本发明所述的采用乙基纤维素 和聚维酮作为半透膜成膜材料的辛伐他汀渗透泵控释片，消除了老化现象，能够在药物制 剂的有效期内提供稳定的释放性能。本发明所述的辛伐他汀渗透泵控释片采用乙基纤维素和聚维酮作为半透膜成膜 材料，在半透膜成膜材料中聚维酮占的比例越大，膜通透性越大，释放越快；包衣增重越大， 膜扩散阻力越大，释放越慢。其中，对于乙基纤维素和聚维酮的重量比而言，如聚维酮的比 例过大，则膜通透性过好导致释放会过快，反之，聚维酮的比例过小，则膜通透性太小释放 会过慢，或半透膜的通透性随包衣增重变化过于敏感，使工艺难于控制。一般可以选择二者 的重量比为30 15 30 18，优选二者的重量比为30 16。对于半透膜的包衣增重而言，增重过小膜过薄容易导致包衣不均勻，同时存在释 放过程中膜破裂的危险；增重过大膜过厚则会导致工艺冗长，经济性差。一般包衣增重可以 选择为9 16%，优选半透膜的包衣增重为10 12%。乙基纤维素/聚维酮的重量比和 半透膜的包衣增重二者可以综合考虑，如释放偏快，可以适当减小聚维酮的比例或增加包 衣增重，反之，如释放偏慢，可以适当增加聚维酮的比例或减小包衣增重。本发明所述辛伐他汀渗透泵控释片的片芯，为双层片，一层为含药层，另一层为 助推层，可以采用本领域公知的双室渗透泵控释片的辅料来构成。其中，上层含药层由药 物、具渗透压活性物质和其他辅料组成，下层助推层由亲水膨胀聚合物、促渗透活性物质和 片剂辅料以及染色剂组成，再在双层片外包以半透膜，并在上层(含药层)用激光打一小 孔。可选地进行薄膜包衣。可用渗透活性物质如乳糖、葡萄糖、氯化钾、氯化钠、硫酸钠、 硫酸钾、甘露醇等。亲水膨胀聚合物常用的有高分子量聚氧乙烯(polyeth yleneoxide, ΡΕ0)、高黏度级别的羟丙甲纤维素(hypromellose，HPMC)、卡波姆(carbomer)、羧甲纤 维素钠(carboxymethylcellulosesodium，CMC-Na)等。常用促渗透聚合物分子量为 3000-5000000的聚羟基甲基丙烯酸烷烃酯，分子量为10000-360000的聚乙烯吡咯烷酮，聚 氧乙烯，阴离子水凝胶，羧甲纤维素钠，分子量为450000-4000000的Carbopol羧酸聚合物， 分子量为80000-200000的Goodrite聚丙烯酸，分子量为100000-5000000以上的Polyox 聚环氧乙烷聚合物等。除上述组成外，其他辅料还包括填充剂、助悬剂、黏合剂、润滑剂、润 湿剂等。本发明所述辛伐他汀渗透泵控释片的片型，可以是常规的对称型，即含药层和助 推层角度相同，例如最常规的105° ；也可以是含药层凸起角度更大一些的不对称型，优选 不对称型，其含药层角度130 150°，优选135°。我们研究发现，不对称型相对于对称型， 可以进一步降低药物释放术期的残留量。本发明所述辛伐他汀渗透泵控释片的制备工艺，可以按照渗透泵型控释片的公知 技术来进行具体操作，例如混合、制粒、压片、包衣等。优选制备工艺如下1.片芯制备工艺片芯为双层片，一层为含药层，另一层为助推层。制备工艺如下含药层
(1)辛伐他汀和其他含药层辅料过筛；(2)称取处方量的辛伐他汀和其他含药层辅料混合均勻；(3)加黏合剂/润湿剂制软材；(4)过筛制粒，干燥，过筛整粒；(5)加入处方量的润滑剂混合均勻。即得含药层颗粒。助推层(1)称取处方量的渗透活性物质和其他辅料、染色剂，混合均勻；(2)加黏合剂/润湿剂制软材；(3)过筛制粒，干燥，过筛整粒；(4)加入处方量的润滑剂混合均勻。即得助推层颗粒。将两部分颗粒用圆冲压成双层片。2.半透膜制备工艺称取处方量的聚维酮K30和乙基纤维素(N-100)，加入溶剂中搅拌溶解完全，即得。3.包衣(半透膜)将片芯置包衣机中包衣，喷液速度为3 5ml/min，定时取少 量片剂称重，计算包衣增重。4.热处理，除去半透膜中的溶剂。5.激光打孔使用激光打孔机将片剂从含药层一侧打孔，孔径0. 3 0. 7mm。6.薄膜衣制备工艺称取处方量的聚乙二醇-6000，用水溶解；将处方量的羟丙甲 纤维素E5分散于乙醇中。二者混合，搅拌溶解完全，将处方量的二氧化钛、氧化铁红加入上 述溶液中，用剪切机剪切(IOOOOrpm，剪切3min)，搅拌成均一溶液，即得。7.包薄膜衣将激光打孔的片剂置于包衣锅中包衣。上述步骤中，半透膜的包衣增重在9 16%，优选10 12% ；薄膜衣的包衣增重 可以为2. 5 5. 0%。上述步骤中，压制双层片时，冲头可以使用都是常规的浅凹冲，例如本领域最常用 的角度为105°的浅凹冲，压制成常规的对称型片芯；优选压制成不对称型片芯，此时含药 层冲头为深凹冲角度为130 150°，优选135°，助推层冲头为浅凹冲。
具体实施例方式实施例1一、处方1.片芯处方含药层辛伐他汀 氯化钠
烷基硫酸钠 助推层
羧甲基纤维素钠 微晶纤维素
含0.1%叔丁基茴香醚(BHA)、8% 聚维酮K30的70%乙醇溶液 硬脂酸镁 聚维酮K30
羟丙甲纤维素K4M 微晶纤维素 氯化钠 氧化铁红
8%聚维酮K30 70%乙醇溶液 硬脂酸镁 聚维酮K30
2.半透膜包衣液处方
乙基纤维素NlOO 聚维酮K30 乙醇
3.薄膜衣包衣液处方
羟丙基甲基纤维素E5 聚乙二醇-6000
二氧化钛 氧化铁红 水 乙醇
20g IOOg 15g 20g IOg
适量
3g 5g
60g 40g 30g 0.5g
适量
Ig 5g
制成1000片
30g 15g
1000ml 制成1000 ml
IOg 2g 6g 0.2g 140ml 60ml
8
二、详细制备工艺1.辛伐他汀片芯制备工艺片芯为双层片，一层为含药层，另一层为助推层。制备工艺如下含药层(1)辛伐他汀过100目筛、十二烷基硫酸钠粉碎过100目筛，氯化钠粉碎过80目 筛；(2)称取处方量的辛伐他汀、氯化钠、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素 钠，置湿法制粒机中混合均勻；(3)用0. BHA8%聚维酮K30的70%乙醇溶液制软材；(4)过24目筛制粒，40°C干燥，过24目筛整粒；(5)加入处方量的硬脂酸镁、聚维酮K30混合均勻。即得含药层颗粒。助推层(1)氯化钠粉碎过80目筛；(2)称取处方量的羧甲基纤维素K4M、微晶纤维素、氯化钠、氧化铁红，置湿法制粒 机中混合均勻；(3)用8%聚维酮K30的70%乙醇溶液制软材；(4)过24目筛制粒，40°C干燥，过24目筛整粒；(5)加入处方量的硬脂酸镁、聚维酮K30混合均勻。即得助推层颗粒。将两部分颗粒用8mm圆冲压成双层片；含药层冲头为深凹冲，助推层冲头为浅凹 冲，其中深凹冲为135°，浅凹冲为105°。2.半透膜制备工艺称取处方量的聚维酮K30和乙基纤维素(N-100)，加入乙醇中 搅拌溶解完全，即得。3.包衣(半透膜)将片芯置多功能包衣机中包衣，喷液速度为3 5ml/min，定 时取少量片剂称重，计算包衣增重。包衣至增重约9%。4.热处理40°C干燥16小时。5.激光打孔使用激光打孔机将片剂从含药层一侧打孔，孔径0. 3 0. 7mm。6.薄膜衣制备工艺称取处方量的聚乙二醇-6000，用水溶解；将处方量的羟丙甲 纤维素E5分散于乙醇中。二者混合，搅拌溶解完全，将处方量的二氧化钛、氧化铁红加入上 述溶液中，用剪切机剪切(IOOOOrpm，剪切3min)，搅拌成均一溶液，即得。7.包薄膜衣将激光打孔的片剂置于包衣锅中包衣。包衣增重至2. 5 5. 0%。三、释放度测试及结果测试方法照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录XD第一法)，采用溶 出度测定法(中国药典2005年版二部附录XD)第二法装置，将片放入小金属网篮内，以 含0. 5%十二烷基硫酸钠的0. 01mol/L的磷酸二氢钠溶液(用50%氢氧化钠调节pH值至 7. 0) 900ml为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，经2小时、5小时、10小时分别取溶液 10ml，滤过，并即时在操作容器中补充释放介质10ml。精密量取续滤液5ml置IOml量瓶中，加释放介质稀释至刻度，作为供试品溶液。另取辛伐他汀对照品适量，精密称定，加少量乙 腈溶解，再加释放介质稀释制成每Iml中含10 μ g的溶液作为对照品溶液。照紫外-可见 分光光度法(中国药典2005年版二部附录IVA)，在238nm处分别测定对照品溶液和供试品 溶液吸收值，计算各时间点释放量。释放度限度的确定根据国家食品药品监督管理局制定的《化学药品口服缓控释制剂药学研究技术指 导原则》和中国药典2005年版二部《缓释、控释、迟释制剂指导原则》对控释制剂研究的一 般要求，释放度检查需至少设置3个时间点。第一点的取样时间为0.5 2小时；第二点的 累计释放量应为50%左右；最后取样点的累计释放量至少达80%。因此确定本品的释放度 限度为2小时、5小时、10小时的释放量应分别为标示量的25%以下、40% 70%和80% 以上。结果如表1 表1实施例1释放结果
权利要求
1.一种辛伐他汀渗透泵型控释片，其特征是半透膜采用乙基纤维素和聚维酮作为半透 膜成膜材料。
2.如权利要求1所述的辛伐他汀渗透泵型控释片，其特征是乙基纤维素和聚维酮的重 量比为30 15 30 18。
3.如权利要求1所述的辛伐他汀渗透泵型控释片，其特征是乙基纤维素和聚维酮的重 量比为30 16。
4.如权利要求1所述的辛伐他汀渗透泵型控释片，其特征是半透膜包衣增重为9% 16%。
5.如权利要求1所述的辛伐他汀渗透泵型控释片，其特征是半透膜的包衣增重为 10% 12%。
6.如权利要求1 5任一权利要求所述的辛伐他汀渗透泵型控释片的制备方法，其特 征是包含下列步骤1)片芯制备片芯为双层片，一层为含药层，另一层为助推层。 含药层(1)辛伐他汀和其他含药层辅料过筛；(2)称取处方量的辛伐他汀和其他含药层辅料混合均勻；(3)加黏合剂/润湿剂制软材；(4)过筛制粒，干燥，过筛整粒；(5)加入处方量的润滑剂混合均勻； 即得含药层颗粒。助推层(1)称取处方量的渗透活性物质和其他辅料、染色剂，混合均勻；(2)加黏合剂/润湿剂制软材；(3)过筛制粒，干燥，过筛整粒；(4)加入处方量的润滑剂混合均勻； 即得助推层颗粒。将两部分颗粒用圆冲压成双层片。2)半透膜制备工艺称取处方量的聚维酮K30和乙基纤维素(N-100)，加入溶剂中搅拌溶解完全，即得；3)包衣(半透膜)将片芯置包衣机中包衣，喷液速度为3 5ml/min，定时取少量片 剂称重，计算包衣增重；4)热处理，除去半透膜中的溶剂；5)激光打孔使用激光打孔机将片剂从含药层一侧打孔，孔径0.3 0. 7mm ；6)薄膜衣包衣液制备称取处方量的聚乙二醇-6000，用水溶解；将处方量的羟丙甲纤 维素E5分散于乙醇中。二者混合，搅拌溶解完全，将处方量的二氧化钛、氧化铁红加入上述 溶液中，用剪切机剪切(IOOOOrpm剪切:3min)，搅拌成均一溶液，即得；7)包薄膜衣将激光打孔的片剂置于包衣锅中包衣。
7.如权利要求6所述辛伐他汀渗透泵型控释片的制备方法，其特征是半透膜的包衣增重在9% 16%。
8.如权利要求6所述辛伐他汀渗透泵型控释片的制备方法，其特征是半透膜的包衣增 重 10% 12%。
9.如权利要求6所述辛伐他汀渗透泵型控释片的制备方法，其特征是薄膜衣的包衣增 重为2. 5% 5. 0%。
10.如权利要求1 5任一权利要求所述的辛伐他汀渗透泵型控释片，其特征是片型为 片芯含药层凸起角度更大一些的不对称型，含药层角度为130 150°。
11.如权利要求10所述的辛伐他汀渗透泵型控释片，其特征是含药层角度135°。
全文摘要
本发明公开了一种新型辛伐他汀渗透泵型控释片，采用乙基纤维素和聚维酮作为半透膜成膜材料，优选具有不对称的片型，可以克服老化现象，降低药物残留。
文档编号A61K47/38GK102028668SQ20091020560
公开日2011年4月27日 申请日期2009年9月29日 优先权日2009年9月29日
发明者刘延奎, 王颖, 赵志全 申请人:鲁南制药集团股份有限公司