专利名称：一种治疗真菌感染的外用药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药领域，具体涉及一种治疗真菌感染的外用药物组合物。
背景技术：
真菌感染性疾病在皮肤病中占有很高的比例，一般容易复发，较难治愈，属于顽固 性皮肤病之一。临床上常见的皮肤真菌感染性疾病包括手癣、足癣、股癣、体癣和头癣等，可 接触传染。其症状主要表现在局部皮肤潮湿潮红、糜烂、浸渍发白或起小水疱，皮肤瘙痒难 忍，搔抓后常因继发感染而引起丹毒、淋巴管炎等，干涸后易角化脱屑、皲裂等。引起皮肤感 染的真菌类主要包括红色毛癣菌、须发癣菌、石膏样毛癣菌、紫色毛癣菌、秕糠状鳞斑癣菌、 子囊孢子菌、絮状表皮癣菌、白色念珠菌、犬小孢子菌、铁锈色小孢子菌和疣状毛癣菌等。目前临床上治疗皮肤真菌感染的药物主要包括咪唑类、三唑类、角鲨烯环氧酶抑 制剂和多烯类。外用抗真菌药主要涉及克霉唑、咪康唑、酮康唑、特比萘芬、环吡酮胺和布替 萘芬等的外用乳膏或霜剂。盐酸布替萘芬在较低浓度时能抑制真菌角鲨烯环氧化酶活性，致真菌性内角鲨烯 积聚及麦角固醇合成不足。角鲨烯对真菌细胞有直接的毒性作用，可致真菌快速死亡；而 麦角固醇是真菌细胞膜形成的必需成分，麦角固醇合成不足使真菌生长受到抑制。布替萘 芬的这种双重作用引起真菌细胞膜的破裂，表现出强大的杀真菌活性。在较高浓度时此药 对真菌细胞膜还有直接破坏作用。与咪唑类药物不同的是，布替萘芬不抑制细胞色素P450 酶，不影响肾上腺及性腺激素合成。盐酸布替萘芬主要用于治疗体癣、股癣、手癣、足癣或甲癣等。足癣是指发生在趾 掌面的霉菌性皮肤病。发病原因是由于表皮鲜菌、毛癣菌或足趾毛癣菌侵犯趾。足癣的临床表现分为(1)分水疱型多发生在夏季，症状是趾间、足缘、足底出现 米粒大小，深在性水疱，疏散或成群分布，庖壁较厚，内容清澈，不易破裂。数日后干燥脱屑， 相互融合形成多房性水疱，撕去庖壁，可见蜂窝状基底及鲜红色糜烂面，剧烈瘙痒。(2)糜烂 型表现为局部表皮角质层浸软发白。由于走动时不断摩擦表皮脱落，露出鲜红色糜烂面； 严重者趾缝间、趾腹与足底交界处皮肤均可累及，瘙痒剧烈，多发于趾缝间，常见于多汗者。 (3)角化型症状是足底、足缘、足跟部皮肤脚趾增厚、粗糙、脱屑，鳞屑成片状或小点状，反 复脱落。冬季趾缝间皮肤发生裂隙，夏季产生水疱，有痛感。尤其是角质化严重性。由于足癣患者症状复杂，所以足癣的分型不是绝对的。对于角化型足癣较难治愈，这可能与皮肤角质层增厚影响了药物的吸收有密切的 关系。对于角化型足癣患者使用布替萘芬软膏治疗时起效时间比较缓慢，这可能由于盐酸 布替萘芬杀菌或抑菌需要一段时间，这样必然会使得局部症状尤其是瘙痒症状的缓解需要 一段较长时间。所以尤其当患者奇痒难忍时不能快速止痒，从而一定程度上影响了患者的 生活质量。苗钢等在《皮肤性病学科合理用药专家圆桌会纪要》(中国医院用药评价与分析， 2004年4卷3期第131页)一文提到抗真菌药物的应用原则之一是选择作用机制互补的抗真菌药物开展联合用药。其中所述的作用机制互补是指不同抗真菌药物的作用机制互补， 并提到了咪唑类和丙烯胺类联合用药。盐酸布替萘芬的联合用药也已经有所报道，比如涉及盐酸布替萘芬联合尿素治疗 皮肽真菌感染引起的足癣。《单用盐酸布替萘芬软膏或联合应用20%尿素软膏治疗角化过度型足癣及其进入 角质层情况》(国外医学皮肤性病学分册2002年第观卷第5期第322-323页)一文中公 开了布替萘芬软膏联合20%尿素软膏治疗角化过度型足癣的治疗方案，并通过临床实验证 明了盐酸布替萘芬软膏联合应用尿素可以提前改善临床症状，治疗12周后真菌清除率达 到87. 5 %，临床治疗有效率达到91. 3%。胡银娥在《盐酸布替萘芬乳膏联合尿素软膏治疗角化过度型足癣疗效观察》(中国 麻风皮肤病杂志，2006年4月第22卷第4期)一文中公开了 1 %布替萘芬乳膏和20%尿素 软膏联合用药的技术方案。吴琳娜等《复方盐酸布替萘芬乳膏剂的制备及其含量测定》(华西药学杂志，2006， 21(4) =394-396) 一文中公开了 2%的盐酸布替萘芬和20%尿素复方乳膏剂及其制备方法。对于角化严重、瘙痒难忍等较严重的足癣患者使用布替萘芬软膏或盐酸布替萘芬 联合尿素复方软膏治疗时起效时间比较缓慢，这可能由于皮肤角质化严重，尿素软化皮肤 角质层需要一段时间，致使盐酸布替萘芬吸收较慢，并且盐酸布替萘芬是通过杀死或抑制 真菌从而在根本上治疗局部皮肤真菌感染，这样必然会使得局部症状尤其是瘙痒症状的缓 解需要一段较长时间。所以当患者奇痒难忍时不能快速止痒，从而一定程度上影响了患者 的生活质量。
发明内容
为解决盐酸布替萘芬联合尿素复方软膏治疗足癣等真菌感染止痒较慢的问题，本 发明提供了一种治疗真菌感染的外用药物组合物，具有止痒迅速，对角化严重及瘙痒难忍 的重症足癣及其它真菌感染患者具有很好的治疗效果。具体地，本发明提供的一种治疗真菌感染的外用药物组合物由以下活性成分组 成1)盐酸布替萘芬；和2)氯雷他定；和3)尿素。其中盐酸布替萘芬是一种角鲨烯环氧化酶抑制剂，具有抗真菌和一定的抗炎活 性；氯雷他定属于H1受体阻断剂，具有抗过敏和抗炎活性；尿素具有使角蛋白溶解变性，增 进角质层水合作用，从而使皮肤柔软，防止干裂的作用。这三种活性成分联合使用治疗角化 严重并瘙痒难忍的皮肤真菌感染具有止痒时间短、临床治愈率和有效率高的特点。本发明对外用药物组合物三种活性成分的重量百分含量进行了优选。优选地，外 用药物组合物(以100份计)中的盐酸布替萘芬、氯雷他定和尿素的重量百分含量分别为盐酸布替萘芬0. -5. 0%氯雷他定0. -5. 0%尿素0.5%-15.0%;
进一步优选地，外用药物组合物(以100份计)中的盐酸布替萘芬、氯雷他定和尿 素的重量百分含量分别为盐酸布替萘芬0.5%-2.0%氯雷他定0.5%-2.0%尿素1.0% _10.0%。本发明可以按照常规制剂技术制备成搽剂、喷雾剂或软膏剂。搽剂或喷雾剂辅料 含有1，2-丙二醇、聚山梨酯80、苯扎溴铵。优选地，本发明外用药物组合物是一种软膏剂。软膏剂分为普通软膏剂和乳膏剂。 所述的普通软膏剂的基质部分包含羟甲基纤维素、丙三醇、丙二醇和尼泊金乙酯，或者包含 卡伯姆、丙三醇、三乙醇胺、聚山梨酯80和尼泊金乙酯。乳膏剂的基质包括溶剂、乳化剂、 防腐剂和增稠剂。所述的溶剂含有丙三醇和/或1，2_丙二醇；所述的乳化剂选自三乙醇 胺、硬脂酸、硬脂酸钠、油酸钠、十二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、硫酸化蓖麻油、单硬脂酸 甘油脂和聚山梨酯-80中的一种或几种；所述的防腐剂选自苯扎溴铵、醋酸氯己定、苯甲酸 钠、枸橼酸、羟苯甲酯、羟苯乙酯和羟苯丙酯中的一种或几种；所述的增稠剂选自羊毛脂、蜂 蜡、液体石蜡、白凡士林、硬脂酸和十八醇中的一种或几种。进一步优选地，上述外用药物组 合物的乳膏剂基质中还包含透皮促进剂，透皮促进剂为氮酮、二甲基亚砜或薄荷醇。再进一 步优选地，所述的透皮促进剂为氮酮。上述外用药物组合物乳膏剂的基质部分可以按照两种方式分别进行如下优选。方案一进一步优选地，上述外用药物组合物乳膏剂基质中所述的溶剂为水和丙三醇，所 述的乳化剂为十二烷基硫酸钠和硬脂酸钠，所述的防腐剂为羟苯甲酯，所述的增稠剂为液 体石蜡和十八醇。再进一步优选地上述外用药物组合物乳膏剂基质中丙三醇、十二烷基硫酸钠、硬脂酸钠和羟苯甲酯的重量百分含量分别为丙三醇5. 0%-20. 0%十二烷基硫酸钠 0. 5%-2. 0% 硬脂酸钠5. 0%-25. 0%羟苯甲酯0.05%-1.0%。方案二进一步优选地，上述外用药物组合物乳膏剂基质中所述的溶剂为水和1，2_丙二 醇，所述的乳化剂为硬脂酸、单硬脂酸甘油脂和聚山梨酯-80，所述的防腐剂为苯扎溴铵或 醋酸氯己定，所述的增稠剂为白凡士林。再进一步优选地，上述外用药物组合物乳膏剂中所述1，2-丙二醇、硬脂酸、单硬 脂酸甘油脂、聚山梨酯-80和苯扎溴铵的重量百分含量分别为1，2-丙二醇5.0%-25.0%硬脂酸5.0%-25.0%单硬脂酸甘油脂8.0%-20.0%聚山梨酯-801.0%-10.0%苯扎溴铵0.02%—0.2% ο为了叙述的方便，本发明外用药物组合物的搽剂、喷雾剂、普通软膏剂、乳膏剂，可 分别称为复方搽剂、复方喷雾剂、普通复方软膏剂、复方乳膏剂，也可称简称为“复方”。本发明通过药物制剂部分即优选实施例1-22描述了上述复方制剂及其制备工 艺。本发明不仅仅限于所述的优选实施例。具体地，实施例1-17为复方乳膏，实施例18-19 为普通复方软膏。实施例为复方搽剂，实施例为复方喷雾剂。在复方乳膏实施例部分，除本发明提供的复方乳膏优选实施例外，某些修饰和等 价变化对于本领域的普通技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围之内。具体地，所 述的某些修饰和等价变化主要包括1)对于实施例1来说，溶剂丙三醇代替1，2_丙二醇以及丙三醇和1，2_丙二醇的 组合是显而易见的且包含在本发明之中；用防腐剂醋酸氯己定、苯甲酸钠、枸橼酸、羟苯甲 酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯或它们的任意组合代替苯扎溴铵是显而易见的且包含在本发明之 中；用羊毛脂、蜂蜡、液体石蜡、白凡士林、硬脂酸、十八醇或它们的任意组合代替白凡士林 和硬脂酸是显而易见的且包含在本发明之中；用硬脂酸钠、油酸钠、十二烷基硫酸钠、十六 烷基硫酸钠、硫酸化蓖麻油、单硬脂酸甘油脂、聚山梨酯-80或它们的任意组合代替单硬脂 酸甘油脂和聚山梨酯-80是显而易见的且包含在本发明之中。2)实施例2-17参照1)中所述的替换是显而易见的且包含在本发明之中。本发明还对外用药物组合物进行了药效学研究(见实施例23-26)。具体地，在实施例23复方软膏对二甲苯致小鼠耳炎症的影响中，本发明设置了三 个活性成分单药组、活性成分两两组合组(含有氯雷他定和尿素的复方乳膏、含有盐酸布 替萘芬和尿素的复方乳膏)作为阳性对照，结果发现1)复方低组、中组和高组三个组对小 鼠耳肿胀度的影响都具有显著性差异(或极显著性差异)，表明联合用药组较单药组具有 明显的抗炎优势；幻分别与氯雷+尿素组、布替+尿素组相比，复方中组、高组都对小鼠耳 肿胀度影响具有显著性差异；幻分别与布替萘芬组、氯雷他定组相比，复方中组对小鼠耳 肿胀度影响都具有显著性或极显著性差异，并且复方组对小鼠耳肿胀度的降低取得了布替 萘芬组、氯雷他定分别对小鼠耳肿胀度的降低的相加的效果，因此复方中组具有协同性作 用。山此可见，复方乳膏增强了单药的抗炎活性并具有协同抗炎的活性。较活性成分单药 组以及活性成分两两组合组都具有明显的抗炎优势。本发明通过在实施例M复方软膏对须发癣菌所致豚鼠皮肤真菌感染模型的影 响，证实了氯雷他定不影响盐酸布替萘芬的抗真菌活性。本发明提供的复方乳膏组在治疗 真菌感染方面能够取得同含有盐酸布替萘芬和尿素的乳膏相当的治疗效果。本发明还通过实施例25复方软膏对磷酸组胺所致的豚鼠瘙痒模型的影响，表明 了复方乳膏和普通复方软膏组与含有盐酸布替萘芬和尿素的复方相比极大地提高了止痒 效果。7
最后本发明通过实施例沈复方对角化型足癣临床志愿者的疗效观察，证实了本 发明提供的普通复方软膏、复方乳膏和复方搽剂在治疗角化型足癣方面，在保证治愈率和 有效率都很高的前提下，比含有盐酸布替萘芬和尿素的复方止痒时间明显缩短。总之，本发明提供的一种治疗真菌感染的外用药物组合物相对于现有技术具有如 下优势1)止痒时间短，本发明提供的外用药物组合物的复方制剂相比其它治疗真菌感染 的复方制剂在缩短止痒时间方面具有极其显著的差异；2)协同抗炎，对于皮肤真菌感染严重者都一定程度上伴有皮肤炎症，本发明提供 的药物组合物中的盐酸布替萘芬和氯雷他定具有协同性的抗炎活性，有利于进一步提高真 菌感染患者的治愈率。
具体实施例方式以下实施例均为优选实施例，本发明的应用范围不仅限于下列实施例。 第一部分本发明药物组合物制剂部分 实施例1复方乳膏制备工艺先将单硬脂酸甘油脂、硬脂酸在水浴上加热溶化，再加入白凡士林加热 至70°C -80°C并保持，形成油相；将盐酸布替萘芬、氯雷他定溶于1，2_丙二醇和适量的水 中，然后加入聚山梨酯-80、苯扎溴铵，再加入尿素搅拌，加水至lOOOg，充分搅拌并加热至 700C -80°C并保持，形成水相；最后将油相缓慢流加至水相中，边加边搅，直至冷凝，检验得 成品。实施例2和实施例3制备工艺同实施例1。实施例1-3以表格的形式给出，具体见表1。表1乳化剂为硬脂酸、单硬脂酸甘油脂和聚山梨酯-80的复方乳膏
权利要求
1.一种治疗真菌感染的外用药物组合物，其特征在于它由以下活性成分组成1)盐酸布替萘芬；和2)氯雷他定；和3)尿素。
2.如权利要求1所述的外用药物组合物，其特征在于所述的活性成分的重量百分含量 分别为盐酸布替萘芬0.1^-5.0%氯雷他定0.1%-10.0%尿素0.5%-15.0%。
3.如权利要求2所述的外用药物组合物，其特征在于所述的活性成分的重量百分含量 分别为盐酸布替萘芬0.5^-2.0%氯雷他定0.5% 2.0%尿素1.0%-10.0%。
4.如权利要求1-3任一所述的外用药物组合物，其特征在于它是搽剂、喷雾剂或软膏剂。
5.如权利要求4所述的外用药物组合物，其特征在于它是一种软膏剂，所述的软膏剂 的基质包含溶剂、乳化剂、防腐剂和增稠剂，所述的溶剂含有丙三醇和/或1，2-丙二醇，所 述的乳化剂选自三乙醇胺、硬脂酸、硬脂酸钠、油酸钠、十二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、 硫酸化蓖麻油、单硬脂酸甘油脂和聚山梨酯-80，所述的防腐剂选自苯扎溴铵、醋酸氯己定、 苯甲酸钠、枸橼酸、羟苯甲酯、羟苯乙酯和羟苯丙酯，所述的增稠剂选自羊毛脂、蜂蜡、液体 石蜡、白凡士林和十八醇。
6.如权利要求5所述的外用药物组合物，其特征在于所述的软膏剂的基质还包含透皮 促进剂，透皮促进剂选自氮酮、二甲基亚砜和薄荷醇。
7.如权利要求5所述的外用药物组合物，其特征在于所述的溶剂为水和丙三醇，所述 的乳化剂为十二烷基硫酸钠和硬脂酸钠，所述的防腐剂为羟苯甲酯，所述的增稠剂为液体 石蜡和十八醇。
8.如权利要求7所述的外用药物组合物，其特征在于所述的丙三醇、十二烷基硫酸钠、 硬脂酸钠和羟苯甲酯的重量百分含量分别为丙三醇5. 0%-20. 0%十二烷基硫酸钠 0. 5%-2. 0%硬脂酸钠5. 0%-25. 0%羟苯甲酯0. 05%_1.0%。
9.如权利要求5所述的外用药物组合物，其特征在于所述的溶剂为水和1，2_丙二醇， 所述的乳化剂为硬脂酸、单硬脂酸甘油脂和聚山梨酯-80，所述的防腐剂为苯扎溴铵或醋酸 氯己定，所述的增稠剂为白凡士林。
10.如权利要求9所述的外用药物组合物，其特征在于所述的1，2_丙二醇、硬脂酸、单 硬脂酸甘油脂、聚山梨酯-80和苯扎溴铵的重量百分含量分别为·1，2-丙二醇 硬脂酸单硬脂酸甘油脂 聚山梨酯-80 苯扎溴铵·5.0%_-25.0%·5.0%+-25.0%·8.0%--20.0%·1.0%--10.0%·0. 02%-0. 2% ο
全文摘要
针对角化严重、瘙痒难忍等足癣重症患者使用盐酸布替萘芬联合尿素复方软膏治疗时，局部症状尤其是瘙痒改善相对缓慢的现状，本发明提供了一种治疗真菌感染的外用药物组合物。该药物组合物的活性成分含有盐酸布替萘芬、氯雷他定和尿素，具有止痒时间短、起效快的特性，并且盐酸布替萘芬和氯雷他定具有协同性的抗炎活性。
文档编号A61K31/137GK102048732SQ20091021136
公开日2011年5月11日 申请日期2009年10月31日 优先权日2009年10月31日
发明者赵志全 申请人:鲁南制药集团股份有限公司