外用药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种包括下述组分和百分比的外用药物组合物：水杨酸酯或烟酸酯10?20％、薄荷醇5?10％、低级醇15?35％、水10?20％、丙二醇和/或戊烷?1,5?二醇15?35％、亲水的药学上可接受的非挥发性的薄荷醇的非溶剂2?16％和可选地，最多至5％的樟脑，所有百分比为质量百分比。还提供了一种含有一挥发性相和一非挥发性相的外用药物组合物，所述非挥发性相占所述组合物总质量的32?81％，且包括下述非挥发性组分，用占所述非挥发性相质量的百分比表示，水杨酸酯或烟酸酯14?48％、薄荷醇7?27％、丙二醇和/或戊烷?1,5?二醇25?67％和亲水的药学上可接受的非挥发性的薄荷醇的非溶剂3?35％。还提供了一种包括所述组合物的非挥发性组分的浓缩物。所述组合物用于治疗或预防疼痛。
【专利说明】外用药物组合物
[0001] 本发明涉及外用药物组合物，特别涉及用于提供舒缓皮下组织疼痛的组合物，尤 其是但不限于与肌肉疲劳、关节僵直或关节炎相关的疼痛。
[0002] 不同的外用止痛组合物可以凝胶、霜、喷雾和贴片的形式市售可得，其中其活性成 分包括水杨酸甲酯和薄荷醇。一个例子是撒隆巴斯(Salonpas)(RTM)，其活性成分为水杨酸 甲酯和薄荷醇(左薄荷脑，作为薄荷醇的(-)_立体异构体），两者的质量比为15:7。其他相似 的产品也均市售可得。然而，这些产品所提供的疼痛舒缓会有一个长的不能接受的起效时 间和/或一个短的不能接受的持续时间。
[0003] 本发明的目的是提供一种外用止痛组合物，其包括水杨酸甲酯、薄荷酸和/或其他 类似的活性成分。按配方制造的该组合物与已知的含有这些活性成分的组合物相比，改善 了止痛效果，止痛效果的起始时间和/或持续时间。
[0004] 在一方面，本发明提供了一种外用药物组合物，其包括
[0005] 水杨酸酯或烟酸酯10-20%
[0006] 薄荷醇 5-10 %
[0007] 低级醇 15-35 %
[0008] 水10-20 %
[0009] 丙二醇和/或戊烷-1,5-二醇15-35%
[0010]亲水的药学上可接受的非挥发性的薄荷醇的非溶剂2-16%
[0011] 和，可选地，最多至5%的樟脑，
[0012] 所有百分比为质量百分比。
[0013] 本发明的发明人惊奇地发现，已知的含有水的组合物，如Salonpas，一旦施用后水 从皮肤上蒸发时，薄荷醇的感知效果就丧失了，然而在重新弄湿该施用部位时，可重新获得 该感知效果。这个令人惊奇的发现成立了这样的假设:水的暂时存在会提高薄荷醇的饱和 度，从而提高薄荷醇在施用部位和相邻组织的感知效果。本发明所述的组合采用该假设设 计，以提高薄荷醇的饱和度和效果，同时提供了水杨酸酯或烟酸酯高的皮肤渗透力烟酸。所 述亲水的非溶剂延长了所述薄荷醇的增强效果，从而使所述薄荷醇的感知时间从已知组合 物的20-30分钟延长到本发明所述组合物的1-2小时或更长。结果是一旦施用本发明所述的 组合物就会产生快速的薄荷醇(和可选地，樟脑)感知，并且可持续更长的时间，使得该感知 保持至有效量的水杨酸酯或烟酸酯渗透于整个期间。
[0014] 当存在樟脑时，樟脑和所述薄荷醇协同产生一额外的发红效应。在本发明的所述 组合物中，所述薄荷醇充当所述樟脑的助溶剂。
[0015] 在一些实施例中，所述水杨酸酯或烟酸酯为12-20%、12-18%、14-16%或15%。所 述薄荷醇可为，例如，6、7、8或者9 %。在某些特定实施例中，所述丙二醇和/或戊烷-1，5-二 醇(优选地，丙二醇)为15-25%或15-20%。所述低级醇可特别为20-35%或20-30%。所述亲 水的非溶剂可特别为2-10%，如5-10%。
[0016] 本发明所述的组合物可包括极少量的额外的赋形剂以提高流变特性或润湿特性， 或来调节pH，优选地至pH 6-7。例如，丙烯酸聚合物，诸如交联聚丙烯酸酯，如卡波姆 (Carbopol)(如Carbopol Ultrez，如Ultrez-10)可作为胶凝剂添加(此时所述组合物以凝 胶的形式存在），和/或有机胺，如二乙胺或三羟乙基胺，或者无机碱，如NaOH或K0H可用于调 节pH。所述组合物例如还可包括脂肪酸(和/或盐或酯(尤其是甘油酯类，如甘油酯）），以提 高抗炎症、抗真菌或其他特性。合适的脂肪酸包括C 1Q-2Q不饱和脂肪酸，包括与甘油酯的融合 物或混合物，可选地包括类似碳链长度的饱和脂肪酸。特别地，可使用油酸、豆蔻酸、棕榈 酸、棕榈油酸、硬脂酸、亚麻油酸和亚麻酸。合适的脂肪酸融合物，可例如以鸸鹋油（从鸸鹋 油协会/鸸鹋产品有限公司处获得)的形式存在，其包含的甘油酯中包括占含量优势的油酸 和较少量的本段提及的其他脂肪酸。这些含有脂肪酸的成分最多可占到总量的10% (基于 所述组合物的总质量）。如2-10 %，优选地，2-5 %。
[0017] 本发明所述的组合物优选地在室温施用时为单相(如15-30°C，优选地，15-25°C)， 并以凝胶或喷雾的形式存在(在为喷雾时，所述组合物可包括额外的必要的赋形剂以实现 烟雾，如推进物(如HFC推进物））。在优选的实施例中，所述水杨酸酯或烟酸酯，所述薄荷醇 (和可选的樟脑），所述低级醇，所述水，所述丙二醇和/或戊烷-1，5-二醇和所述亲水的药学 上可接受的非挥发性的薄荷醇的非溶剂在室温下以单相的形式存在。同时，本领域技术人 员知晓，上述的其他组分(如凝胶剂、脂肪酸/甘油酯，如鸸鹋油)可分散于该单相各处，即使 没有严格地存在于相同的相中。因此所述乙醇和水的最低浓度为能够溶解所述水杨酸酯或 烟酸酯，所述薄荷醇(和可选的樟脑），所述丙二醇和/或戊烷-1，5-二醇和所述亲水的药学 上可接受的非挥发性的薄荷醇的非溶剂以保证这些组分全部为单相的浓度。所述非挥发残 余相的组分的相对浓度与所述组合物的功效显著相关。
[0018] 本发明所述组合物中合适的水杨酸酯包括Ci-6烷基酯，如甲基、乙基、丙基水杨酸 盐，优选地甲基水杨酸。烟酸酯包括Cn烷基酯，如甲基和乙基酯，和〇5- 14芳烷基酯（如苯甲 基)酯。优选的烟酸酯为烟酸乙酯。
[0019] "低级醇"是指含有1-5个碳原子的脂肪醇。该醇是挥发性的，其在所述组合物施用 于皮肤处挥发。优选的醇是乙醇。水也在所述组合物施用于皮肤处挥发，因此基于本发明的 目的，水被视为挥发性溶剂。而另一方面，丙二醇和/或戊烷-1，5-二醇在本发明中是非挥发 性的。所述亲水的非挥发性的非溶剂优选低分子量的多元醇（如小于500Da，优选地小于 200Da，更优选地小于150Da)，优选地为甘油。该组分也是非挥发性的，并且与丙二醇和/或 戊烷-1，5-二醇和所述活性成分(所述酯和所述薄荷醇(和可选的樟脑））组成了所述组合物 施用于皮肤时的所述残余相。
[0020] 基于前述的本发明所述的组合物，所述总的非挥发(残余)相的质量为32-81% (排 除可选的樟脑或其他非挥发性组分的存在），并且所述非挥发性相的组分含量用占总剩余 相的质量百分比表示(排除可选的樟脑或其他非挥发性组分的存在），如下所列（最接近的 整数百分比(括号内为实际数字））：
[0021] 水杨酸酯或烟酸酯14(14.1)-48(47.6) %
[0022] 薄荷醇 7(6.6)-27(27.0)%
[0023] 丙二醇和/或戊烷-1,5-二醇25(24.6)-67(67.3) %
[0024]亲水的药学上可接受的非挥发性的薄荷醇的非溶剂3(3.0)-35(34.8) %。
[0025]当存在樟脑，并且用占所述组合物的整个残余相的质量％表示时，本领域技术人 员能够相应地调整这些所述非挥发的、残余相的四种主要组分的质量百分比。同样地，用占 所述组合物的整个残余相的质量％表示时，如果最终的所述组合物中包括其他的非挥发性 组分，或者在与所述挥发性组分混合前混入所述非挥发性相，领域技术人员能够相应地调 整这些所述非挥发的、残余相的四种主要组分的质量百分比。
[0026]因此，在另一相关方面，本发明提供了一种外用药物组合物，其包括一挥发性相和 一非挥发性(残余)相，所述非挥发性相占所述组合物总质量的32-81%，并且包括下述非挥 发性组分，用占所述非挥发性相的质量％表示：
[0027] 水杨酸酯或烟酸酯14(14.1)-48(47.6) %
[0028] 薄荷醇7(6.6)-27(27.0) %
[0029] 丙二醇和/或戊烷-1,5-二醇25(24.6)-67(67.3) %
[0030] 亲水的药学上可接受的非挥发性的薄荷醇的非溶剂3(3.0)-35(34.8) %。
[0031 ]所述挥发性相可包括水和/或低级醇，也可包括这些组分的混合物。
[0032] 此外，在另一相关方面，本发明提供了一种可用于制备本发明所述的外用药物组 合物的浓缩物，所述浓缩物包括上述方面所定义的非挥发性相的组分和含量。
[0033] 在本发明所述的组合物和浓缩物中，所述水杨酸酯或烟酸酯和所述薄荷醇的质量 比，例如，可为2.5:1至1:1，优选地为2.5:1至2.0:1，如15:7或16:10。明显地，在16:10的比 例时，薄荷醇有一个较高的比例。所述薄荷醇甚至可为一更高的比例1:1，尽管在该比例下 所述薄荷醇已经在所述水杨酸甲酯中达到饱和水平，但是其在薄荷醇的效力上有潜在的优 势。当薄荷醇的比例较高时，需要使用较高浓度的亲水的非溶剂(如甘油），尤其是较高浓度 的丙二醇和/或戊烧 _1,5-二醇。
[0034] 本发明的组合物和浓缩物中，所述亲水的非溶剂浓度能够根据所述酯和薄荷醇的 比例以及丙二醇和/或戊烷-1，5-二醇的浓度而调整，从而所述薄荷醇在所述非挥发体系内 恰好或刚刚低于其饱和点。本领域技术人员根据此处描述的实例能够确定这些浓度水平。 [0035] 丙二醇和/或戊烷-1，5-二醇(优选丙二醇），优选的质量含量为17.5-22.5%，例如 20%，有利于提高所述活性成分的皮肤渗透性。然而，其也溶解薄荷醇，因此会减少薄荷醇 的饱和度，以及在所述残余相中的热力学活性。但是，所述皮肤渗透性的提高重要于所述溶 解效应，因此丙二醇和/或戊烷-1，5-二醇的存在是有利的。所述亲水的药学上可接受的非 挥发性的非溶剂作为针对所述非溶剂挥发性相的持续的代用物，通过其在所述残余相中的 存在，在所述水挥发后仍保持所述薄荷醇(和可选的樟脑）的感知效应，从而延长所述止痛 和/或发红效应的持续时间。
[0036]已经发现，鉴于水杨酸甲酯、薄荷醇(和，其中存在的樟脑)和丙二醇和/或戊烷-1， 5-二醇在所有比例上均易混合，一定浓度以上的甘油会沉淀所述活性成分。因此，在一特定 的酯:薄荷醇比例以及丙二醇和/或戊烷-1，5-二醇的浓度下，所述甘油可以最佳量添加以 使所述活性成分近饱和，从而提高所述挥发性成分施用于皮肤挥发后的感知效应。
[0037] 上述可选的额外的组分在整个所述组合物的所述挥发性相和非挥发性相中分散。 当在制备中添加至所述非挥发性组分，所述额外的组分分散于所述非挥发性相中。当添加 所述挥发性组分时，所述额外的组分分散至所述整个组合物中。
[0038] 在一进一步的方面，本发明提供了本发明上述所定义的组合物在治疗中的用途。
[0039] 在一相关的方面，本发明提供了本发明上述所定义的组合物在治疗或预防疼痛中 的应用。
[0040] 类似地，本发明提供了一种治疗或预防主体疼痛所需的方法，所述方法包括将本 发明上述所定义的组合物外用至所述主体的皮肤。
[0041] 根据本发明的残余相和外用组合物的实施例(和根据本发明的浓缩物实施例的延 伸），将仅通过实例来描述，并借助附相图和表作为参考。
[0042] 在所述附相图中：
[0043]图1表示针对水杨酸甲酯:薄荷醇比例为10:10 (1:1)的三元残余相的浓度；
[0044]图2表示针对水杨酸甲酯:薄荷醇比例为16:10 (1.6:1)的浓度；
[0045]图3表示针对水杨酸甲酯:薄荷醇比例为15:7 (2.14:1)的浓度；
[0046]图4显示了相较于已知组合物，本发明一些组合物中水杨酸甲酯的皮肤渗透结果 (4a显示了24小时的结果;4b显示了相同但是在6小时范围的结果）；
[0047]图5显示了相较于已知组合物，在施用本发明所述组合物后的不同时间点，水杨酸 甲酯渗透过人皮肤的累积率；
[0048]图6显示了渗透过人皮肤的所施用的水杨酸甲酯的剂量百分比；和
[0049]图7显示了施用本发明所述的一些组合物与Salonpas相比，累积的渗透过人皮肤 的水杨酸甲酯。
[0050] 在这些相图中，所述节点代表当所述水杨酸甲酯:薄荷醇混合物为固定量(2.2g) 时，在添加不同量(从约10%至高达约40%)的丙二醇以产生澄清溶液的每个例子中，各活 性成分的比例。然后逐滴添加甘油直至观察到因相分离产生的轻微浑浊。因此每个单独的 节点显示了由浑浊变为澄清时所述组合物的三元百分比，进而提供了所述相分离的、饱和 的体系的迹象。至所述点连线的右侧，所述组合物(残余相)是完全混溶的；至所述点连线的 左侧，发生了相分离。
[0051] 因此，图1显示，当水杨酸甲酯：薄荷醇的比例为1:1时，增加丙二醇的量需要增加 甘油的量来限制混溶。图2显示，当水杨酸甲酯:薄荷醇的比例为1.6:1时，丙二醇含量的上 升需要甘油含量的轻微上升。然而图3显示除了在丙二醇的浓度大于约55%时，甘油的浓度 持续地在10%附近。
[0052] 下表1包括了图1至3的数据。最后一列说明了挥发性相的量(如水和低级醇），增加 所述挥发性相使所述组合物至100%。
[0053] 表1使用水杨酸甲酯(MS):薄荷醇(M)体系在丙二醇(PG)中增加甘油(G)的相界线 研究
[0055] 使用包括樟脑的体系进行类似试验。所述相界线结果报告于下表2。
[0056] 表2使用水杨酸甲酯(MS):薄荷醇(M):樟脑(C)体系在丙二醇(PG)中增加甘油(G) 的相界线研究
[0058]可见在含有樟脑(C)的一些MS:M组合物中，在本发明所述组合物所定义的范围内， 能够在简便地使薄荷醇达到在甘油中的饱和。
[0059] 基于表1报道的非挥发性相，添加挥发性相组分和其他可选成分，制备本发明示例 的MS: Μ组合物，具体见于表3。
[0060] 表3根据本发明MS:M外用药物组合物的示例配方
[0063] 类似地，基于表2报道的非挥发性相，添加挥发性相组分和其他可选成分，制备本 发明示例的MS: M: C组合物，具体见于表4。
[0064] 表4根据本发明MS:M:C外用药物组合物的示例配方
[0066]进一步，制备包括含脂肪酸成分(鸸鹋油)的示例配方，具体见于表5。
[0067]表5根据本发明的含有鸸鹋油的MS: M: C外用药物组合物的示例配方
[0070]在每个示例配方中，所述组合物能够作为一个单相体系制备（即包括上述特定的 挥发性和非挥发性相），其中所述薄荷醇在所述非挥发性相中处于或接近饱和。在使用所述 组合物失去所述挥发性组分之后，所述薄荷醇的浓度接近饱和或过饱和，所述组合物显示 出改善的薄荷醇效应及改善的水杨酸甲酯的皮肤渗透效果。
[0071] 根据本发明，所述组合物中所述非挥发性相的定性和定量设计是至关重要的。制 备所述非挥发性相，这样所述薄荷醇能够在丧失所述挥发性组分时饱和，且所述挥发性组 分的含量和比例很大程度上可基于使用（即使用中的表观、感官、铺展性等)标准选择。
[0072] 根据本发明制备的一些组合物（和对照组合物），评价它们经皮传递水杨酸甲酯 (MS)的能力。使用如下组合物通过标准试验方法(MedPharm，Ltd，Gu i 1 df ord，UK)测量经人 表皮膜(来自三个皮肤捐赠者）的MS通量：
[0073]
[0074] AD凝胶la和2是无甘油的对照组合物。另外，本试验中包括如下所示的四种市售组 合物：
[0075] · Salonpas(15%水杨酸甲酯，7%薄荷醇）
[0076] · Bengay(15%水杨酸甲酯，10%薄荷醇）
[0077] · Deepheat(12.8%水杨酸甲酯，5.91%薄荷醇）
[0078] · IcyHot(30%水杨酸甲酯，10%薄荷醇）
[0079] MS通量试验的结果见如图4a和4b所示。该结果显示所述MS:M 15:7(包括所述市售 组合物Salonpas)和1:1的组合物提供相似的，快速且广泛的经皮肤的MS传递。如上所列的 第二至第四的市售组合物作为对比均显示了较差的PS传递能力。尽管本发明所述组合物的 MS传递能力显示出与Salonpas处于相似的水平，本发明所述组合物额外的优势还在于甘油 的存在，其已发现对使用者可提供一更长久持续的薄荷醇效应。
[0080] 图5显示，对本发明所述的组合物和Sa 1 onpa s，所述MS通量的大部分产生在施用后 刚开始的几个小时中。因此本发明所述的组合物能够快速传递疼痛舒缓，这既归因于MS的 快速传递，还归因于所述薄荷醇所产生的快速且持续的舒缓。
[0081] 图6显示了以施用量百分比表示的所述MS的吸收。结果说明所述组合物AD喷雾11 (MS :M 1:1)在本实验中具有微弱的优势。
[0082]进一步的MS皮肤渗透实验按照本发明如下所列的组合物（包括AD凝胶la作为对 比）和如上所列的市售组合物Salonpas进行。
[0083]
[0085] MS通量结果(MS渗透过人表皮膜的积累量)见于表7。再次地，本发明所述的组合物 显示了快速且广泛的MS的传递。与市售的Salonpas类似，但在每个例子中，本发明所述的组 合物提供更快速的、更广泛的MS的传递。AD喷雾12在该试验中显示出最广泛的MS传递。同 样，本发明所述组合物中的所述甘油因薄荷醇效应的延长提高了所述组合物的效应。
【主权项】
1. 一种外用药物组合物， 水杨酸酯或烟酸酯10-20 % 薄荷醇5-10 % 低级醇15-35 % 水10-20 % 丙二醇和/或戊烷-1，5-二醇15-35 % 亲水的药学上可接受的非挥发性的薄荷醇的非溶剂2-16% 和，可选地，最多至5 %的樟脑， 所有百分比为质量百分比。2. 如权利要求1所述的组合物，其中所述水杨酸酯或烟酸酯为14-16%。3. 如权利要求1或2所述的组合物，其中所述丙二醇和/或戊烷-1，5-二醇为15-25%。4. 如前述任一项权利要求所述的组合物，其中所述亲水的非溶剂为2-10%，如5-10 %。5. 如前述任一项权利要求所述的组合物，其中所述亲水的非溶剂包括甘油。6. 如前述任一项权利要求所述的组合物，进一步包括一种或多种额外的赋形剂以提高 流变特性或润湿特性，或调节pH。7. 如权利要求6所述的组合物，包括丙烯酸聚合物。8. 如权利要求6或7所述的组合物，包括脂肪酸或其盐或其甘油酯。9. 如权利要求8所述的组合物，其中所述脂肪酸以鸸鹋油的形式存在。10. 如前述任一项权利要求所述的组合物，其中所述水杨酸酯为水杨酸甲酯，和/或烟 酸酯为烟酸乙酯。11. 一种含有一挥发性相和一非挥发性相的外用药物组合物，所述非挥发性相占所述 组合物总质量的32-81%，且包括下述非挥发性组分，用占所述非挥发性相质量的百分比表 示， 水杨酸酯或烟酸酯14-48 % 薄荷醇7-27 % 丙二醇和/或戊烷-1，5-二醇25-67 % 亲水的药学上可接受的非挥发性的薄荷醇的非溶剂3-35 %。12. 如权利要求11所述的组合物，所述挥发性相由水和/或低级醇组成。13. -种可用于制备如前述任一项权利要求所述的外用药物组合物的浓缩物，所述浓 缩物包括下述非挥发性组分，用占所述浓缩物的质量百分比表示： 水杨酸酯或烟酸酯14-48 % 薄荷醇7-27 % 丙二醇和/或戊烷-1，5-二醇25-67 % 亲水的药学上可接受的非挥发性的薄荷醇的非溶剂3-35 %。14. 如前述任一项权利要求所述的组合物或浓缩物，其中所述水杨酸酯或烟酸酯与所 述薄荷醇的质量比为2.5:1-1:1。15. 如权利要求1-12或14中任一项所述的组合物在治疗中的应用。16. 如权利要求1-12或14中任一项所述的组合物在治疗或预防疼痛中的应用。17. -种治疗或预防主体疼痛所需的方法，所述方法包括将如权利要求1-12或14中任 一项所述的组合物外用于所述主体的皮肤。18.如权利要求13所述的浓缩物制备如权利要求1-12或14中任一项所述的组合物的应 用。
【文档编号】A61K9/00GK105848637SQ201480064547
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2014年11月27日
【发明人】阿德里安·戴维斯
【申请人】富图拉医药发展有限公司