专利名称：溴化n-邻甲氧羰基苄基四氢小檗碱及其治疗高血脂症的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及化合物溴化N-邻甲氧羰基苄基四氢小檗碱、该化合物的合成制备方 法、以及含有该化合物的药物组合物、该化合物用于治疗高血脂的用途、或与其他调血脂药 联合用药。
背景技术：
大量的基础研究资料和临床实践证明，高脂血症，包括高胆固醇血症、高甘油三酯 血症及复合性高脂血症是脑卒中、冠心病、心肌梗死、心脏猝死的重要危险因素。此外，高脂 血症也是促进高血压、糖耐量异常、糖尿病的一个重要危险因素。高脂血症还可导致脂肪 肝、肝硬化、胰腺炎、眼底出血、失明、周围血管病变、高尿酸血症。目前临床上应用的调血脂药物包括以他汀类为代表的胆固醇生物合成酶抑制剂， 这类药物通过抑制HMG-CoA还原酶，使体内内源性胆固醇的合成减少，减少低密度脂蛋白 胆固醇(LDL-C)的来源。同时，该类药物增加或激活肝细胞表面的LDL受体表达的水平而 减少血液中LDL的含量。另一类是以激活过氧化物酶增生因子活化受体(PPARs)转录因子 从而降低甘油三酯水平的贝特类药物，上述两类药物是当今调血脂药物的主流，其临床药 效确切，服用剂量小，生物利用度较好，但二者产生的肝损伤和横纹肌溶解症等严重不良反 应均已成为当今他汀类和贝特类药物最为令人担优和关注的安全性问题。与西方制药企业开发新药的模式相比，从我国疗效确切的传统中草药中寻找新型 调血脂先导化合物则不失为一条符合我国国情的新药研究模式。许多中草药成分具有良好 的调血脂作用且不良反应较少，应用前景广阔。例如，山楂含有的三萜类成分抑制体内胆固 醇的合成和加快胆固醇清除的作用；大黄、决明子及何首乌含有的蒽醌类活性成分能促进 肠蠕动，增加胆固醇的排泄泽泻的降脂作用与其含有的三萜化合物干扰内源性胆固醇的 代谢有关；丹参的丹参甲素体外模型表明有抑制胆固醇合成的作用；赤芍可增加胆汁酸的 排出；绞股蓝的绞股蓝总甙可以使血液中LDL-C、总胆固醇以及甘油三脂的水平降低，升高 HDL-C的水平。小檗碱(黄连素)是从黄连等植物中提取的一种季铵类生物碱，早期的研究主要 是其抗菌和抗真菌及抗病毒作用。但后来，随着临床药理学的不断深入研究，发现该药还具 有降血糖作用、降血脂作用、抗肿瘤以及其血管系统的作用，其降血脂作用机理可能有一下 几个方面(1)对血脂的调节作用动物实验研究显示，小檗碱对高脂大鼠的脂代谢异常有 良好的调节作用，可以使高脂大鼠的血清三酰甘油(TG)降低57%，使高脂大鼠肝脏和骨骼 肌TG的沉积分别减少36%和23%，小檗碱能增强脂蛋白脂酶活性，脂蛋白脂酶主要分解乳 糜微粒和极低密度脂蛋白中的TG，从而达到降低血脂的作用。最近研究发现，小檗碱通过活 化AMP活性蛋白激酶，有效地抑制肝细胞脂肪合成，达到降低TG的目的。(2)对脂肪细胞的作用小檗碱可以抑制脂肪细胞分化。脂肪细胞分化将直接影响糖脂代谢，进而影响代谢性疾病 的发生发展；促进脂肪细胞脂联素的分泌。脂联素[11] 是近几年才发现的脂肪细胞因子，它是一种胶原蛋白，在脂肪细胞中特异性表达，在血清中 以较高浓度存在，人体的血浆脂联素浓度与空腹血糖浓度、空腹胰岛素浓度、胰岛素抵抗负 相关，与胰岛素敏感性正相关。研究显示BBR可直接增加离体脂肪细胞脂联素的基因表达， 但其具体机制尚不清楚。(3)增强低密度脂蛋白受体的表达小檗碱有良好的调脂作用，其机制不同于他 汀类药物，甚至在某些方面更具有优势[。小檗碱促进细胞的转录，增强低密度脂蛋白受体 (LDLR)蛋白的表达，更高亲和性地结合脂蛋白，介导细胞对脂蛋白的摄取和代谢，维持血浆 LDL在相对稳定的水平，从而调节细胞外脂蛋白处于稳态。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一个新的化合物即溴化N-邻甲氧羰基苄基四氢 小檗碱。本发明要解决的另一个技术问题是提供这个化合物的制备方法。本发明要解决的又一个技术问题是提供含有这个化合物的药物组合物。本发明要解决的再一个技术问题是提供这个化合物在制备药物方面的用途，尤其 是治疗高血脂的用途，还包括和其他调血脂药联合用药治疗高血脂。为解决本发明的技术问题，本发明采用如下的技术方案。本发明涉及的溴化N-邻甲氧羰基苄基四氢小檗碱如式I所示
I本发明还提供了式I化合物的制备方法，采用盐酸小檗碱为原料，按如下合成路 线进行合成1、四氢小檗碱的合成反应所用的原料为盐酸小檗碱，进行还原反应得到四氢小檗碱。优选的还原试剂为硼氢化物；更优选的还原试剂为NaBH4。硼氢化物和盐酸小檗碱的摩尔比为1-4 1，更优选为2-3 1，最优选为2. 4 1。
溶剂反应优选在低级醇存在的条件下进行，包括甲醇、乙醇、丙醇等；更优选的 是甲醇，最优选的是无水甲醇。反应的时间0. 5-4小时；反应的时间0. 5-2小时；反应的时间1小时；反应的温度20-100°C，优选 是50-80°C，更优选是60-70°C，更优选是溶剂回流的
温度；反应产物可以通过重结晶或硅胶柱纯化，优选进行重结晶纯化，所述重结晶纯化 中的溶剂优选为三氯甲烷、C1-C4W烷基醇、乙酸乙酯、丙酮、正己烷、石油醚、环己烷、二氯甲 烷、水中一种或多种的混合物；优选是乙醇和水的混合物。2、溴化N-邻甲氧羰基苄基四氢小檗碱的合成将四氢小檗碱和2-溴甲基苯甲酸甲酯进行反应，得到溴化N-邻甲氧羰基苄基四 氢小檗碱。2-溴甲基苯甲酸甲酯和四氢小檗碱的摩尔比为1.0-2.0 1，更优选为 1. 0-1. 5 1，最优选为 1. 1 1。溶剂反应优选在非质子性溶剂存在的条件下进行，优选的为非质子性极性溶剂， 优选的非质子性极性溶剂为腈类；优选的腈类为乙睛。反应的时间4-12小时；反应的时间6-10小时；反应的时间8小时； 反应的温度30-100 V，优选是70-90 V，更优选是80_85 V，最优选是溶剂回流的
温度；反应的进程可以通过TLC或HPLC监测；优选是通过TLC监测。反应产物可以通过重结晶或硅胶柱纯化，优选进行硅胶柱纯化，所述洗脱剂优 选为卤代低级烷、C1-C4的烷基醇、乙酸乙酯、丙酮、正己烷、石油醚、环己烷中一种或多种 的混合物；优选是二氯甲烷和甲醇的混合物，二氯甲烷和甲醇的混合物优选的体积比为 CH2Cl2 CH3OH = 98 2。其中，关键中间体2-溴甲基苯甲酸甲酯采用如下合成路线合成
权利要求
1.如式(I)所示的溴化N-邻甲氧羰基苄基四氢小檗碱
2.制备权利要求1中式(I)化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤
3.—种药物组合物，其特征在于，含有式(I)所示的溴化N-邻甲氧羰基苄基四氢小檗 碱和药效学上可接受的其他载体。
4.根据权利要求3的药物组合物，其特征在于，还含有第二种调血脂药。
5.根据权利要求4的药物组合物，其特征在于，所述的第二种调血脂药选自他汀类药 物或贝特类药物。
6.根据权利要求3-5任一项的药物组合物，所述的药物组合物选自片剂、胶囊、丸剂或 注射剂。
7.根据权利要求3-5任一项的药物组合物，所述的药物组合物选自缓释制剂或控释制剂。
8.根据权利要求3-5任一项的药物组合物，所述的药物组合物选自微粒给药系统。
全文摘要
本发明公开了溴化N-邻甲氧羰基苄基四氢小檗碱及其治疗高血脂症的用途。所述的溴化N-邻甲氧羰基苄基四氢小檗碱的结构如式(I)所示，还公开了该化合物的合成制备方法、以及含有该化合物的药物组合物、该化合物用于治疗高血脂的用途、或与其他调血脂药联合用药治疗高血脂。
文档编号A61K31/4375GK102040603SQ20091023577
公开日2011年5月4日 申请日期2009年10月23日 优先权日2009年10月23日
发明者吴松, 戚燕, 朱海波, 杨庆云, 渠凯, 童元峰, 郝玲花, 陈帅 申请人:中国医学科学院药物研究所