专利名称：包含左旋多巴和胞二磷胆碱药物制剂及在帕金森病中用途的制作方法
专利说明包含左旋多巴和胞二磷胆碱药物制剂及在帕金森病中用途 发明领域 本发明涉及用于左旋多巴和胞二磷胆碱或其盐的联合递送的单位剂量联合制剂。这类制剂可用于治疗帕金森病。本发明还涉及这类联合单位剂量制剂的制备方法和这类联合制剂在帕金森病治疗中的用途。
背景技术：
帕金森病(Parkinson’S disease，PD)又称″震颤麻痹″，巴金森氏症或柏金逊症，是一种常见于中老年的神经退行性疾病，其特征性的病理改变为黑质纹状体多巴胺能神经元选择性缺失以及胞浆内涵物Lewy小体的形成，进而导致了黑质纹状体系内以多巴胺(dopamine，DA)合成减少为主要特征的神经生化改变，临床表现为静止性震颤、运动迟缓、肌张力增高、姿势改变、“面具脸”和“慌张步态”等，上世纪60年代左旋多巴(L-Dopa)开始应用于临床正是针对这一环节的。直至目前，左旋多巴类制剂仍是最有效的抗帕金森病药物。
左旋多巴(Levodopa)，化学名称为3-羟基-L-酪氨酸，其结构式为C9H11N04197.19，为体内合成去甲肾上腺素、DA的前体，在脑中脱羧变成DA，可弥补脑内DA的不足，属DA替代疗法。但L-Dopa从肠道吸收后大部分在外周脱羧，其疗效降低，且不良反应大，目前已被复方多巴取代。临床上使用的复方多巴制剂系左旋多巴与多巴胺受体激动剂(如溴隐亭等)、或多巴胺释放促进剂(如金刚烷胺等)、或单胺氧化酶抑制剂(MAO-B)、或儿茶酚胺-氧位-甲基转移酶抑制剂(COMTI)、或抗神经兴奋药-谷氨酸受体拮抗剂(如布地品)，或抗氧化剂(如铁螯合剂)、或神经元保护剂(如司来吉兰)等，联合组合成复方药物制剂用于帕金森病治疗，有标准片、控释片、水溶片等不同剂型。
胞二磷胆碱化学名为胞嘧啶核苷二磷酸胆碱(citicoline，CDP-choline)，临床上常用于脑卒中的治疗，对脑缺血性疾病及脑损伤的修复有着显著的神经保护作用，近年有报道用于帕金森病的治疗。胞二磷胆碱是当前最有前途的神经保护剂之一，是合成卵磷脂的前体，而卵磷脂是细胞膜的关键成分，为乙酰胆碱合成提供胆碱和维生素B复合体，可刺激酪氨酸羟化酶活性和多巴胺释放。胞二磷胆碱还是一种中枢兴奋剂，可提高线粒体呼吸功能，可修复神经细胞膜。姜晓燕等研究表明1～0.001mmol·L-1浓度胞二磷胆碱就可以对抗6-羟基多巴胺(6-OHDA)诱导的帕金森体外细胞模型脑神经细胞的损害作用。
由于帕金森病是由多种因素诱发，目前联合用药体现出较大优势。我们研究表明，左旋多巴和胞二磷胆碱联合用药，在帕金森病治疗上存在明显协同增效作用。
对于单独使用左旋多巴、或胞二磷胆碱、或上述复方多巴复方制剂时控制不佳患者，可以以类似市售各独立产品的方式由相同单位剂量制剂提供治疗量的左旋多巴和胞二磷胆碱的化学和物理稳定的剂型在临床帕金森病治疗中极其有益于控制其发生和发展。
发明内容
本发明涉及用于左旋多巴和胞二磷胆碱或其盐的联合递送的单位剂量制剂，这类制剂可用于治疗帕金森病。本发明还涉及这类联合单位剂量制剂的制备方法和这类联合制剂在帕金森病治疗中的用途。
本发明是通过如下技术方案实现的左旋多巴1～100重量份，胞二磷胆碱或其盐1～80重量份。在实施方案中，本发明涉及单位剂型形式药物组合物，包含与左旋多巴结合的胞二磷胆碱；和任选一种或多种可药用赋形剂；制备成口服液、胶囊剂、胶丸、片剂、滴丸、缓控释制剂、粉针、水针和输液。
本发明左旋多巴和胞二磷胆碱的联合递送的单位剂量制剂经实验观察，对帕金森病具有更好治疗作用。左旋多巴和胞二磷胆碱的联合运用，可以协同增效和/或互补。
(1)左旋多巴联合胞二磷胆碱治疗6-羟基多巴胺诱发帕金森病模型大鼠 采用6-羟基多巴胺损毁大鼠一侧脑黑质(substantia nigra，SN)致密部制成PD模型，观察左旋多巴联合胞二磷胆碱治疗对旋转行为、黑质神经元形态、脑组织微透析液中儿茶酚胺类物质及黑质区酪氨酸羟化酶(TH)免疫阳性细胞的变化等影响。表1结果显示6-羟基多巴胺诱发帕金森病模型大鼠脑组织液中儿茶酚胺类物质含量显著升高(p＜0.001)，左旋多巴联合胞二磷胆碱治疗后显著降低，且比左旋多巴或胞二磷胆碱单用作用更强(p＜0.05)。表2显示模型组大鼠出现旋转，脑黑质神经细胞数量极显著减少，神经细胞呈损伤性改变，黑质区TH免疫反应阳性细胞极显著减少(P＜0.001)，左旋多巴联合胞二磷胆碱治疗后大鼠旋转次数显著减少(p＜0.01)，脑黑质神经细胞数量显著增加(p＜0.01)，神经细胞损伤减轻(p＜0.01)，黑质区TH免疫反应阳性细胞显著增多(p＜0.01)，且比左旋多巴或胞二磷胆碱单用作用更强(p＜0.05)。
表1左旋多巴联合胞二磷胆碱治疗帕金森病大鼠脑组织液中儿茶酚胺类物质含量(x±s，ng/ml)
表2左旋多巴联合胞二磷胆碱对帕金森病大鼠行为、脑黑质形态及TH免疫反应阳性细胞数影响(x±s)
(2)左旋多巴联合胞二磷胆碱抑制槟榔碱和氧化震颤素所致小鼠震颤作用 小鼠灌胃给予受试药14天后，用25mg/kg槟榔碱(arecolin)或0.15mg/kg氧化震颤素(oxotremorin)单次腹腔注射诱发拟帕金森病震颤小鼠模型，观察受试药左旋多巴和胞二磷胆碱制联合制剂或单用制剂对小鼠震颤的影响。表3结果显示模型小鼠出现极显著肌肉震颤症状(p＜0.001)，左旋多巴联合胞二磷胆碱治疗后显著降低(p＜0.01)，且比左旋多巴或胞二磷胆碱单用作用更强(p＜0.05)。
表3左旋多巴联合胞二磷胆碱抑制槟榔碱和氧化震颤素所致小鼠震颤作用(x±s)
(3)左旋多巴联合胞二磷胆碱抗MPTP致线粒体损伤性小鼠震颤模型作用 小鼠灌胃给予受试药14天后，用1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP)20mg/kg连续腹腔注射8天诱发帕金森病小鼠模型，观察受试药左旋多巴和胞二磷胆碱制联合制剂或单用制剂对小鼠震颤的影响。表4结果显示模型小鼠爬杆时间极显著延长(p＜0.001)，纹状体多巴胺及其代谢产物含量极显著下降(p＜0.001)，左旋多巴联合胞二磷胆碱治疗组小鼠爬杆时间显著缩短(p＜0.01)，纹状体多巴胺及其代谢产物含量显著升高(p＜0.01)，且比左旋多巴或胞二磷胆碱单用作用更强(p＜0.05)。
表4左旋多巴联合胞二磷胆碱抗MPTP致线粒体损伤性小鼠震颤模型作用(x±s)
(4)左旋多巴联合胞二磷胆碱治疗帕金森病的临床效果观察 参照原发性帕金森病诊断标准筛选患者，每例患者治疗前均进行Hoehn-Yahr临床评定，判断病情程度，对治疗后6、12月的疗效进行Webster量表和帕金森病运动功能量表MDRSPD评定。其中，两种量表评定100％为治愈，50％～99％为显效，20％～49％为进步，1％～19％为稍有进步，0为无效。表5结果显示，左旋多巴联合胞二磷胆碱治疗组显效例数明显比单用组更好(p＜0.05)。
表5左旋多巴联合胞二磷胆碱治疗帕金森病的临床效果观察
权利要求
1.一种治疗帕金森病的联合递送的单位剂量联合制剂，其特征在于其中含有有效剂量的左旋多巴和胞二磷胆碱或其盐以及两者药学上可接受的赋形剂。
2.根据权利要求1所述的联合递送的单位剂量联合制剂，其包含1～100重量份左旋多巴，1～80重量份胞二磷胆碱或其盐。
3.根据权利要求1-2所述的联合递送的单位剂量联合制剂，其特征在于和任选一种或多种可药用赋形剂，制备成口服液、胶囊剂、胶丸、片剂、滴丸、缓控释制剂、粉针、水针和输液。
4.根据权利要求1-3所述的联合递送的单位剂量联合制剂，其特征在于用于帕金森病治疗。
全文摘要
本发明涉及用于左旋多巴和胞二磷胆碱或其盐的联合递送的单位剂量联合制剂。这类制剂可用于治疗帕金森病。本发明还涉及这类联合单位剂量制剂的制备方法和这类联合制剂在帕金森病治疗中的医药用途。
文档编号A61P25/16GK101816673SQ200910263429
公开日2010年9月1日 申请日期2009年12月16日 优先权日2009年12月16日
发明者杨奎, 黄薇, 向靓, 张怀莉, 柯玥君, 毛旭华, 马宣毅, 张明洪, 李亚丽, 闵志强, 邬春久, 刘如练, 陈科 申请人:成都百康医药工业药理毒理研究院