专利名称：包含益母草碱盐和甘草酸铵药物制剂及在黄褐斑中用途的制作方法
专利说明包含益母草碱盐和甘草酸铵药物制剂及在黄褐斑中用途 发明领域 本发明涉及用于益母草碱盐和甘草酸铵的联合递送的单位剂量联合制剂。这类制剂可用于治疗黄褐斑。本发明还涉及这类联合单位剂量制剂的制备方法和这类联合制剂在黄褐斑治疗中的用途。
背景技术：
黄褐斑为临床常见的一种获得性色素增加性皮肤病，多表现为形状不规则的淡褐色或淡黑色斑，对称分布于额、眉、颊、鼻、上唇等颜面皮肤，因形似蝴蝶，故又名蝴蝶斑；中医称“面尘”、“黧黑斑”，也可发生于其它曝光部位，如手臂和背部，发展缓慢。引起黄褐斑的原因很多，主要有遗传因素、紫外线照射、妊娠、口服避孕药或抗癫痫药物等。黄褐斑好发于女性，大约70％的妊娠妇女会出现黄褐斑。黄褐斑病程较长严重影响美观，现已成为医学和美容界共同面临的难题。治疗黄褐斑的机制主要与其抑制黑素细胞增殖、黑素合成、酪氨酸酶活性，提高机体SOD活性、清除多余超氧自由基、调节微量元素含量、改善血液流变学的异常、调节机体性激素水平有密切关系。目前，西医、西药治疗以其疗程长、复发率高且长期应用易引起永久脱色及药源性黄褐斑等毒副作用而限制了应用。近年来中医药对本病的治疗日益显示出优势。
益母草碱(Leonurine)是益母草中的主要有效活性成分，因其含量低，目前主要为人工合成，本发明所指益母草碱盐即为益母草碱或其盐酸盐，化学名3，5-二甲氧基-4-羟基-苯甲酸(4-胍基)-1-丁酯一水合物盐酸盐，英文名Leonurine hydrochloride，英文化学名4-(Diaminomethylideneamino)butyl 4-hydroxy-3，5-dimethoxy-benzoate hydrochloride，分子式C14H21O5N3·HCl·H2O。现有的一些研究表明，益母草碱盐能调节性激素水平，改善微循环，治疗黄褐斑。
甘草酸(glycyrrhizic acid，GL)又名甘草甜素(glycyrrhizin)，是甘草中含量最高，且具有广泛而较强生物活性(如抗炎、抗变态反应、抗肿瘤、抗病毒、保肝、抗溃疡等)的有效成分，也是甘草的主要甜味成分。通常所说的甘草酸，即天然甘草酸多为顺式甘草酸，其化学名为18β-甘草酸。甘草中也存在微量的反式甘草酸(18α-甘草酸，18α-GL)，甘草酸以其原形和单钾、二钾、二钠、三钠、单铵盐等形式，作为药品、药用辅料和食品添加剂被广泛使用。由于甘草酸极性大，在溶液中又易形成聚合体，故消化道吸收差。而差向异构体18α-GL不易形成聚合体，在胃肠道中呈单体，相对易被吸收，因此又开发出了甘草酸二铵(即18α-GL)用于临床。本发明所指甘草酸铵即为甘草酸单铵盐和/或甘草酸二铵。甘草酸临床用于黄褐斑治疗有单用甘草酸的霜剂、或与熊果苷组合复方、或与半胱氨酸和甘氨酸等组合成复方制剂，但与益母草碱盐组成复方制剂尚未见报道。
由于黄褐斑是由多种因素诱发，目前联合用药体现出较大优势。我们研究表明，益母草碱盐和甘草酸铵联合用药，在黄褐斑治疗上存在明显协同增效作用。
对于单独使用益母草碱盐或甘草酸铵时控制不佳患者，可以以类似市售各独立产品的方式由相同单位剂量制剂提供治疗量的益母草碱盐和甘草酸铵的化学和物理稳定的剂型在临床黄褐斑治疗中极其有益于控制其发生和发展。
发明内容
本发明涉及用于益母草碱盐和甘草酸铵的联合递送的单位剂量制剂，这类制剂可用于治疗黄褐斑。本发明还涉及这类联合单位剂量制剂的制备方法和这类联合制剂在黄褐斑治疗中的用途。
本发明是通过如下技术方案实现的益母草碱盐1～50重量份，甘草酸铵5～200重量份。在实施方案中，本发明涉及单位剂型形式药物组合物，包含与益母草碱盐结合的甘草酸铵；和任选一种或多种可药用赋形剂；制备成搽剂、霜剂、透皮剂、口服液、胶囊剂、胶丸、片剂、滴丸和缓控释制剂。
本发明益母草碱盐和甘草酸铵的联合递送的单位剂量制剂经实验观察，对黄褐斑具有更好治疗作用。益母草碱盐和甘草酸铵的联合运用，可以协同增效和/或互补。
(1)益母草碱盐联合甘草酸铵抗紫外线照射致黄褐斑模型小鼠皮肤氧化作用 采用波长为320nm的中波紫外线(UVB)每日照射小鼠1次，照射时间60min，连续1个月，制备小鼠黄褐斑模型，然后给予益母草碱盐和甘草酸铵治疗1个月，检测小鼠受试皮肤组织中的超氧化物歧化酶(SOD)活性、丙二醛(MDA)、过氧化脂质(LPO)、脂褐质、羟脯氨酸和酪氨酸的含量。表1结果显示，益母草碱盐和甘草酸铵联合治疗能显著升高UVB诱发黄褐斑模型小鼠皮肤中SOD和羟脯氨酸的含量(p＜0.001)，显著降低MDA、LPO和脂褐质的含量(p＜0.01)，且比益母草碱盐或甘草酸铵单用作用更强(p＜0.05～p＜0.01)。
表1益母草碱盐联合甘草酸铵抗紫外线照射致黄褐斑模型小鼠皮肤氧化作用(x±s)
(2)益母草碱盐联合甘草酸铵抗黄体酮致黄褐斑模型小鼠皮肤黑色素沉着作用 采用肌注5mg/kg黄体酮攻击雌性小鼠1月，制备小鼠黄褐斑模型，然后给予益母草碱盐和甘草酸铵治疗1个月，检测皮肤、肝脏组织酪氨酸含量和皮肤黑色素细胞病理形态学指标。表2结果显示，黄体酮致黄褐斑模型小鼠皮肤黑色素阳性目标的平均灰度值极显著低于正常组，平均光密度、积分光密度和表皮酪氨酸含量极显著高于正常对照组(p＜0.001)。益母草碱盐和甘草酸铵联合治疗后能显著升高黄体酮诱发黄褐斑模型小鼠皮肤黑色素阳性目标的平均灰度值(p＜0.01)，显著降低平均光密度、积分光密度和表皮酪氨酸含量(p＜0.01)，且比益母草碱盐或甘草酸铵单用作用更强(p＜0.05)。表3结果显示，黄体酮致黄褐斑模型小鼠表皮黑色素沉着面积、数量和细胞核数目均极显著高于正常对照组(p＜0.001)，益母草碱盐和甘草酸铵联合治疗后能显著显著降低表皮黑色素沉着面积、数量和细胞核数目(p＜0.01)，且比益母草碱盐或甘草酸铵单用作用更强(p＜0.05)。
表2益母草碱盐联合甘草酸铵对黄体酮致黄褐斑模型小鼠表皮黑色素沉着深浅度和酪氨酸含量影响(x±s)
表3益母草碱盐联合甘草酸铵对黄体酮致黄褐斑模型小鼠表皮黑色素沉着面积、数量和细胞核数目的影响
(3)益母草碱盐联合甘草酸铵干预UVB诱导黄褐斑模型豚鼠皮肤色素沉着的作用 以亚红斑剂量(16.5mJ/d)UVB照射豚鼠背部10天建立皮肤无急性损伤色素沉着黄褐斑动物模型后，给予益母草碱盐和甘草酸铵治疗1个月，期间用表面色度计测定皮肤色度L值改变。治疗结束后皮肤取材观察黑素细胞数量、形态和功能的改变。表4和表5结果显示，益母草碱盐和甘草酸铵联合治疗能极显著升高UVB诱发黄褐斑模型豚鼠皮肤色度L值(p＜0.001)，显著降低皮肤黑素细胞(MC)和黑素含量指数(p＜0.01)，且比益母草碱盐或甘草酸铵单用作用更强(p＜0.05～p＜0.01)。
表4益母草碱盐联合甘草酸铵干预UVB诱导黄褐斑模型豚鼠皮肤色度L值变化的作用(x±s)
表5益母草碱盐联合甘草酸铵对UVB诱导黄褐斑模型豚鼠皮肤黑素细胞(MC)和黑素含量影响(x±s)
(4)益母草碱盐联合甘草酸铵治疗黄褐斑的临床效果观察 参照黄褐斑诊断标准，即①面部淡褐色至深褐色界限清楚的斑片，通常对称性分布，无炎症表现及鳞屑；②无明显自觉症状；③主要发生在青春期后，女性多发；④病情有一定季节性，夏重冬轻；⑤排除其它疾病，如颧部褐青色痣Riehl黑变病及色素性光化性扁平苔藓等引起的色素沉着；⑥色素沉着区域的平均光密度值大于自身面部平均光密度值的20％以上，筛选患者，然后分组给予益母草碱盐和甘草酸铵药物治疗4周。疗效判定标准，即①基本治愈肉眼视色斑消退＞90％，颜色基本消失；②显效肉眼视色斑消退＞60％，颜色明显变淡；③好转肉眼视色斑消退＞30％，颜色变淡；④无效肉眼视色斑消退＜30％，颜色没有明显改变。表6结果显示，益母草碱盐联合甘草酸铵治疗组显效例数明显比单用组更好(p＜0.05)。
表6益母草碱盐联合甘草酸铵治疗黄褐斑的临床效果观察
权利要求
1.一种治疗黄褐斑的联合递送的单位剂量联合制剂，其特征在于其中含有有效剂量的益母草碱盐和甘草酸铵以及两者药学上可接受的赋形剂。
2.根据权利要求1所述的联合递送的单位剂量联合制剂，其中含有的益母草碱盐为益母草碱或其盐酸盐，甘草酸铵为甘草酸单铵盐和/或甘草酸二铵。
3.根据权利要求1所述的联合递送的单位剂量联合制剂，其包含1～50重量份益母草碱盐，5～200重量份甘草酸铵。
4.根据权利要求1-2所述的联合递送的单位剂量联合制剂，其特征在于和任选一种或多种可药用赋形剂，制备成搽剂、霜剂、透皮剂、口服液、胶囊剂、胶丸、片剂、滴丸和缓控释制剂。
5.根据权利要求1-4所述的联合递送的单位剂量联合制剂，其特征在于用于黄褐斑治疗。
全文摘要
本发明涉及用于益母草碱盐和甘草酸铵的联合递送的单位剂量制剂，这类制剂可用于治疗黄褐斑。本发明还涉及这类联合单位剂量制剂的制备方法和这类联合制剂在黄褐斑治疗中的用途。
文档编号A61K31/704GK101816671SQ200910263430
公开日2010年9月1日 申请日期2009年12月16日 优先权日2009年12月16日
发明者杨奎, 张怀莉, 柯玥珺, 毛旭华, 马宣毅, 张明洪, 李亚丽, 向靓, 黄薇, 闵志强, 邬春久, 刘如练, 陈科 申请人:成都百康医药工业药理毒理研究院