专利名称：：复方甘草酸单铵s药物组合物及其冻干粉针剂制备方法
技术领域：
：本发明属于药物
技术领域：
，具体涉及一种复方甘草酸单铵s药物组合物及其冻干粉针剂制备方法，所述组合物为复方甘草酸单铵s冻干粉针剂。
背景技术：
：复方甘草酸单铵用于急、慢性，迁延型肝炎引起的肝功能异常；对中毒性肝炎、外伤性肝炎以及癌症有一定的辅助治疗作用。亦可用于食物中毒、药物中毒、药物过敏等。目前，临床应用的复方甘草酸单铵制剂有注射液、冻干粉等。复方甘草酸单铵稳定性不好，因此现有注射制剂一般加入提高其稳定性的成分，虽然这些成分的加入延缓了制剂中活性成分的降解，但研究中发现这些组分的加入容易导致注射液中不溶性微粒的增加，特别是长时间放置后不溶性微粒变化较大，而不溶性微粒具有潜在的副作用，大量的研究证明不溶性微粒会产生一时难以发现的、潜在的严重危害，也是目前临床过敏反应的重要诱导因素，还会引起炎症反应、静脉炎、肺动脉炎、肉芽肿等，肉芽肿是机体的一种增生反应，可直接干扰肺、脾、脑、心、肝、肾等脏器的机能，甚至危及生命，微粒还引起栓塞，微粒堵塞的部位容易发生在脑、肺、肾、肝或眼底，从而造成不同程度的坏死或损伤，冻干制剂虽然放置中不是溶液状态的，但其也是通过溶解后再注射，因此测定并控制其复溶后的不溶性微粒有具有重要临床意义。
发明内容申请人:在研究中发现现有的复方甘草酸单铵冻干粉针剂在放置复溶后不溶性微粒也不稳定，因此针对现有技术存在的缺陷，本发明提供了一种复方甘草酸单铵S冻干粉针剂，采用本发明的组成制备成的复方甘草酸单铵S冻干粉针剂在保持含量稳定的同时，长时间放置复溶后不溶性微粒变化小，因此更有利于临床安全。本发明的目的是提供一种安全稳定的复方甘草酸单铵S的药物组合物，所述组合物的剂型为冻干粉针剂，组合物由下列组分制成甘草酸单铵S(C42H65N0162H20)40g甘氨酸(cffls冊2)400g盐酸半胱氨酸(C3H7N02SHC1H20)30g无水亚硫酸钠40g拧檬酸钠4g氯化钠16g氢氧化钠适量注射用水加至2000ml制成1000支其中可在上述技术方案的基础上原辅料同步增加2-4倍得到更高含量的冻干粉，最后制备的总量均为1000支。具体由下列组分制成为4甘草酸单铵s80g甘氨酸800g盐酸半胱氨酸60g无水亚硫酸钠80g拧檬酸钠8g氯化钠32g氢氧化钠适量注射用水加至4000ml或甘草酸单铵s120g甘氨酸1200g盐酸半胱氨酸90g无水亚硫酸钠120g拧檬酸钠12g氯化钠48g氢氧化钠适量注射用水加至6000ml或甘草酸单铵s160g甘氨酸1600g盐酸半胱氨酸120g无水亚硫酸钠160g拧檬酸钠16g氯化钠64g氢氧化钠适量注射用水加至8000ml所述组合物为冻干粉针剂，共制备成1000支。上述技术方案其制备工艺包括以下步骤(1)称取处方量t的无水亚硫酸钠和甘草酸单铵s于配液罐中，加入处方i1:80%的注射用水，搅拌溶解；(2)依次加入处方量的甘氨酸、盐酸半胱氨酸、柠檬酸钠、氯化钠逐一搅拌溶解，用LNaOH溶液调pH值为6.06.5，加无菌注射用水至处方量，搅匀；(3)加入处方量0.03%(g/ml)的针用炭，室温搅拌30分钟，用钛滤棒过滤脱炭，,0.22iim微孔除菌滤器过滤，滤至无菌室中。(4)灌装，压半塞；放入冷冻干燥箱中，降温至_401:后，冷冻2-3小时；打开真空闭冷冻机，自然升温至3(TC，连续抽真空12小时；控制隔板温度升温至5(TC，连续抽9小时。压塞出箱，轧铝盖。制备实施例实施例1复方甘草酸单铵S冻干粉针剂5组成甘草酸单铵S(C42H65N0162H20)40g甘氨酸(cffls冊2)400g盐酸半胱氨酸(C3H7N02SHC1H20)30g无水亚硫酸钠40g拧檬酸钠4g氯化钠16g氢氧化钠适量注射用水加至2000ml制成1000支制备方法(1)称取处方量的无水亚硫酸钠和甘草酸单铵S于配液罐中，加入处方量80%的无菌注射用水，搅拌溶解；(2)依次加入处方量的甘氨酸、盐酸半胱氨酸、依地酸二钠、氯化钠逐一搅拌溶解，用lmol/LNaOH溶液调pH值为6.06.5，加无菌注射用水至处方量，搅匀；(3)加入处方量O.03%(g/ml)的针用炭，室温搅拌30分钟，用钛滤棒过滤脱炭，经双层0.22iim微孔除菌滤器过滤，滤至无菌室中；(4)灌装，压半塞；放入冷冻干燥箱中，降温至-4(TC后，冷冻3小时；打开真空泵，关闭冷冻机，自然升温至3(TC，连续抽真空12小时；控制隔板温度升温至5(TC，连续抽真空9小时。压塞出箱，轧铝盖。实施例2复方甘草酸单铵S冻干粉针剂组成甘草酸单铵S(C42H65N0162H20)80g甘氨酸(cffls冊2)800g盐酸半胱氨酸(C3H7N02SHC1H20)60g无水亚硫酸钠80g拧檬酸钠8g氯化钠32g氢氧化钠适量注射用水加至4000ml制成1000支制备方法(1)称取处方量的无水亚硫酸钠和甘草酸单铵S于配液罐中，加入处方量80%的无菌注射用水，搅拌溶解；(2)依次加入处方量的甘氨酸、盐酸半胱氨酸、依地酸二钠、氯化钠逐一搅拌溶解，用lmol/LNaOH溶液调pH值为6.06.5，加无菌注射用水至处方量，搅匀；(3)加入处方量O.03%(g/ml)的针用炭，室温搅拌30分钟，用钛滤棒过滤脱炭，经双层0.22iim微孔除菌滤器过滤，滤至无菌室中；(4)灌装，压半塞；放入冷冻干燥箱中，降温至-4(TC后，冷冻3小时；打开真空泵，关闭冷冻机，自然升温至3(TC，连续抽真空12小时；控制隔板温度升温至5(TC，连续抽真空9小时。压塞出箱，轧铝盖。实施例3复方甘草酸单铵S冻干粉针剂组成甘草酸单铵S(C42H65N0162H20)120g甘氨酸(C2H5N02)1200g盐酸半胱氨酸(C3H7N02SHC1H20)90g无水亚硫酸钠120g拧檬酸钠12g氯化钠48g氢氧化钠适量注射用水加至6000ml制成1000支制备方法(1)称取处方量的无水亚硫酸钠和甘草酸单铵S于配液罐中，加入处方量80X的无菌注射用水，搅拌溶解；(2)依次加入处方量的甘氨酸、盐酸半胱氨酸、依地酸二钠、氯化钠逐一搅拌溶解，用lmol/LNaOH溶液调pH值为6.06.5，加无菌注射用水至处方量，搅匀；(3)加入处方量O.03%(g/ml)的针用炭，室温搅拌30分钟，用钛滤棒过滤脱炭，经双层0.22iim微孔除菌滤器过滤，滤至无菌室中；(4)灌装，压半塞；放入冷冻干燥箱中，降温至-4(TC后，冷冻3小时；打开真空泵，关闭冷冻机，自然升温至3(TC，连续抽真空12小时；控制隔板温度升温至5(TC，连续抽真空9小时。压塞出箱，轧铝盖。实施例4复方甘草酸单铵S冻干粉针剂组成甘草酸单铵S(C42H65N0162H20)160g甘氨酸(C2H5N02)1600g盐酸半胱氨酸(C3H7N02SHC1H20)120g无水亚硫酸钠160g拧檬酸钠16g氯化钠64g氢氧化钠适量注射用水加至8000ml制成1000支制备方法7(1)称取处方量的无水亚硫酸钠和甘草酸单铵S于配液罐中，加入处方量80X的无菌注射用水，搅拌溶解；(2)依次加入处方量的甘氨酸、盐酸半胱氨酸、依地酸二钠、氯化钠逐一搅拌溶解，用lmol/LNaOH溶液调pH值为6.06.5，加无菌注射用水至处方量，搅匀；(3)加入处方量O.03%(g/ml)的针用炭，室温搅拌30分钟，用钛滤棒过滤脱炭，经双层0.22iim微孔除菌滤器过滤，滤至无菌室中；(4)灌装，压半塞；放入冷冻干燥箱中，降温至-4(TC后，冷冻3小时；打开真空泵，关闭冷冻机，自然升温至3(TC，连续抽真空12小时；控制隔板温度升温至5(TC，连续抽真空9小时。压塞出箱，轧铝盖。比较实施例1复方甘草酸单铵S冻干粉针剂组成甘草酸单铵S(C42H65N0162H20)40g甘氨酸(C2H5N02)400g盐酸半胱氨酸(C3H7N02SHC1H20)30g无水亚硫酸钠40g氯化钠16g氢氧化钠适量注射用水加至2000ml_制成1000支制备方法(1)称取处方量的无水亚硫酸钠和甘草酸单铵S于配液罐中，加入处方量80%的无菌注射用水，搅拌溶解；(2)依次加入处方量的甘氨酸、盐酸半胱氨酸、氯化钠逐一搅拌溶解，用lmo1/LNaOH溶液调pH值为6.06.5，加无菌注射用水至处方量，搅匀；(3)加入处方量O.03%(g/ml)的针用炭，室温搅拌30分钟，用钛滤棒过滤脱炭，经双层0.22iim微孔除菌滤器过滤，滤至无菌室中；(4)灌装，压半塞；放入冷冻干燥箱中，降温至-4(TC后，冷冻3小时；打开真空泵，关闭冷冻机，自然升温至3(TC，连续抽真空12小时；控制隔板温度升温至5(TC，连续抽真空9小时。压塞出箱，轧铝盖。比较实施例2复方甘草酸单铵S冻干粉针剂组成甘草酸单铵S(C42H65N0162H20)40g甘氨酸(cffls冊2)400g盐酸半胱氨酸(C3H7N02SHC1H20)30g无水亚硫酸钠40g依地酸二钠4g氯化钠16g氢氧化钠适量注射用水加至2000ml_制成1000支制备方法(1)称取处方量的无水亚硫酸钠和甘草酸单铵S于配液罐中，加入处方量80%的无菌注射用水，搅拌溶解；(2)依次加入处方量的甘氨酸、盐酸半胱氨酸、依地酸二钠、氯化钠逐一搅拌溶解，用Imol/LNaOH溶液调pH值为6.06.5，加无菌注射用水至处方量，搅匀；(3)加入处方量O.03%(g/ml)的针用炭，室温搅拌30分钟，用钛滤棒过滤脱炭，经双层0.22iim微孔除菌滤器过滤，滤至无菌室中；(4)灌装，压半塞；放入冷冻干燥箱中，降温至-4(TC后，冷冻3小时；打开真空泵，关闭冷冻机，自然升温至3(TC，连续抽真空12小时；控制隔板温度升温至5(TC，连续抽真空9小时。压塞出箱，轧铝盖。比较实施例3复方甘草酸单铵S冻干粉针剂组成甘草酸单铵S(C42H65N0162H20)40g甘氨酸(cffls冊2)400g盐酸半胱氨酸(C3H7N02SHC1H20)30g无水亚硫酸钠40g依地酸钙钠4g氯化钠16g氢氧化钠适量注射用水加至2000ml制成1000支制备方法(1)称取处方量的无水亚硫酸钠和甘草酸单铵S于配液罐中，加入处方量80%的无菌注射用水，搅拌溶解；(2)依次加入处方量的甘氨酸、盐酸半胱氨酸、依地酸钙钠、氯化钠逐一搅拌溶解，用lmol/LNaOH溶液调pH值为6.06.5，加无菌注射用水至处方量，搅匀；(3)加入处方量O.03%(g/ml)的针用炭，室温搅拌30分钟，用钛滤棒过滤脱炭，经双层0.22iim微孔除菌滤器过滤，滤至无菌室中；(4)灌装，压半塞；放入冷冻干燥箱中，降温至-4(TC后，冷冻3小时；打开真空泵，关闭冷冻机，自然升温至3(TC，连续抽真空12小时；控制隔板温度升温至5(TC，连续抽真空9小时。压塞出箱，轧铝盖。稳定性实验结果本发明研究中取实施例样品和对比实施例样品进行了长期稳定性研究。考察条件参照中国药典2005年版附录药物稳定性试验指导原则，常温放置，相对湿度60%±10%。考察项目性状、不溶性微粒、含量测定。复溶后不溶性微粒测定方法目前的冻干制剂的临床使用方法静脉滴注为将相当于上述实施例1制剂剂量的药物1-4支溶于250ml5X葡萄糖或0.9%氯化钠溶液中静滴，根据上述剂量折算，申请人在研究中分别以实施例1制剂4支、实施例2制剂2支、实施例3制剂4/3支、实施例4制剂1支溶解于250ml0.9%氯化钠溶液复溶后测定溶液的不溶性微粒。含量测定以制剂中的其中一种活性成分甘草酸单铵S的含量变化为指标考察制剂的含量变化情况。实验结果表明放置过程中本发明制剂和比较实施例制剂的性状变化均不明显，而复溶后不溶性微粒中25微米以上微粒个数也符合中国药典规定，但有效成分甘草酸单铵S含量和复溶后10微米以上不溶性微粒随时间变化明显，其测定得到的不溶性微粒和含量测定结果见下表。长期稳定性实验甘草酸单铵S含量测定结果(％)o月6月12月18月24月本发明实施例1100.8100.299.599.198.2本发明实施例2100.7100.299.198.997.9本发明实施例3100.4100.099.198.898.0本发明实施例4100.199.799.298.998.0对比实施例1100.498.595.291.389.6对比实施例2100.5100.499.699.298.3对比实施例3100.8100.599.599.098.5长期稳定性实验复溶后不溶性微粒测定结果(10微米以上个数/毫升)o月6月12月18月24月本发明实施例168121515本发明实施例24591213本发明实施例378121417本发明实施例477111517对比实施例1599182110<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>上述实验结果表明只使用亚硫酸钠的冻干粉(对比例1)甘草酸单铵S含量下降明显，而同时加入亚硫酸钠和目前复方甘草酸单铵S冻干粉针剂常用的金属络合成分依地酸二钠或依地酸钙钠后其含量下降程度得到了较好缓解，但是在加入目前复方甘草酸单铵S冻干粉针剂常用的金属络合成分依地酸二钠或依地酸钙钠加入后的复方甘草酸单铵S冻干粉针剂中(对比例2和3)复溶后不溶性微粒会发生变化，特别是经过长时间放置后其IO微米以上不溶性微粒变化较大，这种变化可能给临床带来不安全因素，并且18个月后制剂复溶的不溶性微粒已经超出了药典规定的范围(根据《中华人民共和国药典》2005版二部附录不溶性微粒检查法(光阻法)要求，100ml及以上的静脉注射液中不溶性微粒10以上的微粒不得超过25粒，25m以上的微粒不得超过3粒)，这种变化反映了制剂体系中不安全性因素的存在，本申请用柠檬酸钠代替依地酸钙钠或依地酸二钠后在保持制剂有效成分含量的稳定的同时，能同时保持注射液中不溶性微粒的稳定，更有利于临床的安全和使用。权利要求一种复方甘草酸单铵S药物组合物，其特征在于由下列组分制成甘草酸单铵S40g甘氨酸400g盐酸半胱氨酸30g无水亚硫酸钠40g柠檬酸钠4g氯化钠16g氢氧化钠适量注射用水加至2000ml所述组合物为冻干粉针剂，共制备成1000支。2.—种复方甘草酸单铵S药物组合物，其特征在于由下列组分制成甘草酸单铵S80g甘氨酸800g盐酸半胱氨酸60g无水亚硫酸钠80g拧檬酸钠8g氯化钠32g氢氧化钠适量注射用水加至4000ml所述组合物为冻干粉针剂，共制备成1000支。3.—种复方甘草酸单铵S药物组合物，其特征在于由下列组分制成甘草酸单铵S120g甘氨酸1200g盐酸半胱氨酸90g无水亚硫酸钠120g拧檬酸钠12g氯化钠48g氢氧化钠适量注射用水加至6000ml所述组合物为冻干粉针剂，共制备成1000支。4.一种复方甘草酸单铵S药物组合物，其特征在于由下列组分制成甘草酸单铵S160g甘氨酸1600g盐酸半胱氨酸120g无水亚硫酸钠160g拧檬酸钠16g氯化钠64g氢氧化钠适量注射用水加至8000ml所述组合物为冻干粉针剂，共制备成1000支。5.根据权利要求1-4任意一项的复方甘草酸单铵S药物组合物的制备方法，其特征为包括以下步骤(1)称取处方量的无水亚硫酸钠和甘草酸单铵S于配液罐中，加入处方量80%的无菌注射用水，搅拌溶解；(2)依次加入处方量的甘氨酸、盐酸半胱氨酸、柠檬酸钠、氯化钠逐一搅拌溶解，用Imol/LNaOH溶液调pH值为6.06.5，加无菌注射用水至处方量，搅匀；(3)加入处方量0.03%(g/ml)的针用炭，室温搅拌30分钟，用钛滤棒过滤脱炭，经双层0.22iim微孔除菌滤器过滤，滤至无菌室中。(4)灌装，压半塞；放入冷冻干燥箱中，降温至_401:后，冷冻2-3小时；打开真空泵，关闭冷冻机，自然升温至3(TC，连续抽真空12小时；控制隔板温度升温至5(TC，连续抽真空9小时。压塞出箱，轧铝盖。全文摘要本发明属于药物制剂
技术领域：
，具体涉及一种复方甘草酸单铵S药物组合物及其冻干粉针剂制备方法，所述组合物为复方甘草酸单铵S冻干粉针剂，由下列组分制成甘草酸单铵S、盐酸半胱氨酸、甘氨酸、无水亚硫酸钠、柠檬酸钠、氯化钠、氢氧化钠、注射用水。本发明制备得到的冻干粉针剂更加稳定安全。文档编号A61P37/08GK101791295SQ20101011301公开日2010年8月4日申请日期2010年2月24日优先权日2010年2月24日发明者王保明申请人:王保明