甘草酸二铵的组合物的制作方法

专利名称：甘草酸二铵的组合物的制作方法
背景技术：
甘草酸二铵是从天然植物药甘草(Glycyrrhiza Uralensis)的根中提取的甘草酸经过两步氨化后精制而得。药理试验证明，甘草酸二铵对四氯化碳、D-氨基半乳糖及硫代乙酰胺引起的血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶升高，具有明显的降低作用，还能显著减轻D-氨基半乳糖对肝脏的形态损伤和改善免疫因子对肝脏形态的慢性损伤。甘草酸二铵具有较强的抗炎、保护肝细胞及改善肝功能的作用。
天然甘草中的甘草酸存在两种差相异构体α体和β体，其中以β体为主。
由于构型上的差异β-甘草酸二铵其亲脂性弱于α体，因此与类固醇激素的靶细胞受体结合能力也比α体弱。同时β-甘草酸二铵在pH2.0～2.6范围内可以形成分子聚合体即胶束，所以其在消化道内吸收也比α体差。
根据药代动力学研究表明α-甘草酸二铵制剂静脉注射后能迅速分布，并且集中分布于肝脏组织中。与β-甘草酸二铵相比，α-甘草酸二二铵在注射后短时间内肝脏的药物浓度是β体的近2倍，但是其余脏器中及血液中的药物浓度低于β-甘草酸二铵。由于肝脏细胞并非肝炎病毒的唯一宿主细胞，因此在使用α-甘草酸二铵制剂治疗病毒性肝炎时，为了能达到理想的治疗效果不得不加大给药剂量。这样同时也就增加了药物副作用的风险。

发明内容
为了克服上述α-甘草酸二铵和β-甘草酸二铵制剂的缺陷，申请人通过大量实验研究惊奇地发现，由α-甘草酸二铵和β-甘草酸二铵组成的药物组合物可以提供特别有益的保肝降酶和抗肝炎病毒作用。该药物组合物利用了α-甘草酸二铵和β-甘草酸二铵各自在体内组织分布上的特性，保证了给药后肝脏组织和其他脏器组织都能达到有效的药物浓度，从向具有出人意料的治疗效果。
本发明的目的是提供一种药物组合物，该药物组合物由有效治疗剂量的α-甘草酸二铵和β-甘草酸二铵组成。有效治疗剂量是指α-甘草酸二铵和β-甘草酸二铵的总质量为50mg～1500mg，优选为100mg～1000mg，最优选为100mg～500mg；其中α-甘草酸二铵和β-甘草酸二铵的质量配比为α体10％～95％，β体90％～5％；其中优选为α体70％～95％，β体30％～5％；最优选为α体85％～95％，β体15％～5％。
本发明的另一个目的是提供含有α-甘草酸二铵和β-甘草酸二铵组合物的药物制剂及制备方法。该类药物包含有效治疗剂量的甘草酸二铵α体和β体组合物以及药学可接受的常规辅料，按照常规药学制剂方法制备而成。有效治疗剂量是指α-甘草酸二铵和β-甘草酸二铵的总质量为50mg～1500mg，优选为100mg～1000mg，最优选为100mg～500mg。其中α-甘草酸二铵和β-甘草酸二铵的质量配比为α体10％～95％，β体90％～5％；其中优选为α体70％～95％，β体30％～5％；最优选为α体85％～95％，β体15％～5％。
该药物适合采用胃肠道给药和非胃肠道给药两种给药方式，并且能够根据这两种给药方式制备成胃肠道给药制剂和非胃肠道给药制剂。
胃肠道给药制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、滴丸、口服液、微丸剂等。其中优选为片剂、胶囊、滴丸剂。
胃肠道给药制剂中的药学可接受的常规辅料是采用片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、滴丸、口服液、微丸剂等制剂中的常规辅料。如粘合剂包括羟丙甲纤维素、糊精、聚乙二醇、糖浆、阿拉伯胶、山梨醇、明胶或聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂包括乳糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸等；压片润滑剂包括硬酯酸镁、聚乙二醇等；崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸钠或微晶纤维素等；湿润剂包括十二烷基硫酸钠等；矫味制和甜味剂包括甜叶菊甙、阿斯巴甜、甜菊素、木糖醇、薄荷醇、桔子香精等。制备方法采用本领域常规的制备方法。
上述胃肠道给药制剂中的片剂包括素片、包衣片、缓释片、分散片、肠溶片、含片、咀嚼片、泡腾片等；胶囊包括硬胶囊、软胶囊、缓释胶囊、肠溶胶囊等；微丸剂包括普通微丸、缓释微丸、肠溶微丸、控释微丸等。
非胃肠道给药制剂主要是注射剂，其中包括大或小容量注射剂以及注射用无菌粉末等。其中优选为大或小容量注射剂。
注射剂是利用该组合物与无菌载体采用常规制备方法制备而成。在制备大或小容量注射剂溶液时，可以将适合注射剂生产要求的α-甘草酸二铵和β-甘草酸二铵组合物溶解于注射用水中，活性炭吸附除去杂质并过滤灭菌，之后灌注到容器中密封保存。有利的是，为了适合注射使用或储存可以加入注射剂常用的辅助剂诸如防腐剂、缓冲剂、酸碱度调节剂、渗透压调节剂、增溶剂、稳定剂、抗氧剂等。
本发明的还有一个目的是含有上述α-甘草酸二铵和β-甘草酸二铵组合物的药物制剂在治疗由病毒引起的人类肝脏疾病，尤其是指乙型病毒引起的乙型肝炎或者是其它与病毒性肝炎相关的各类疾病尤其是肿瘤中的应用。
本申请发明人首先考察了α-甘草酸二铵和β-甘草酸二铵组合物对BCG+LPS导致的肝损伤模型小鼠肝脏功能的影响，发现α-甘草酸二铵和β-甘草酸二铵以及两者的组合物均能有效保护受损的小鼠肝脏功能，降低转氨酶(AST、ALT)。在相同剂量下不同质量配比的α-甘草酸二铵和β-甘草酸二铵组合物的保肝降酶作用均明显大于单独的α-甘草酸二铵和β-甘草酸二铵，通过统计学分析有显著性差异。
发明人又考察了α-甘草酸二铵和β-甘草酸二铵组合物的鸭体内抗病毒实验。实验结果表明α-甘草酸二铵和β-甘草酸二铵以及α-甘草酸二铵和β-甘草酸二铵组合物能有效降低感染后第10天、15天、20天鸭血清内DHBV-DNA的含量，有明显的抗病毒作用。并且不同质量配比的α-甘草酸二铵和β-甘草酸二铵组合物的抗病毒能力明显强于α-甘草酸二铵和β-甘草酸二铵。
上述药理学实验结果表明α-甘草酸二铵和β-甘草酸二铵通过一定的配比形成组合物后能显著加强对受损肝脏的保护作用和抑制肝炎病毒复制的作用，并且当α-甘草酸二铵和β-甘草酸二铵组合物的质量配比为α-甘草酸二铵85-95％，β-甘草酸二铵为5-5％时其抗炎保肝、抗病毒作用最强。
我们通过以下药理学实验数据来详细说明本发明的有益效果。
一、α-甘草酸二铵和β-甘草酸二铵组合物对BCG+LPS导致的肝损伤的保护作用1.实验药品、实验动物及实验仪器1.1药品α-甘草酸二铵、β-甘草酸二铵和三组不同比例的α-甘草酸二铵和β-甘草酸二铵组合物(组1α体占80％，β体占20％；组2α体占85％，β体占15％；组3α体占95％，β体占5％)。由江苏正大天晴药业股份有限公司研发中心中药实验室提供。联苯双酯滴丸北京协和药厂生产。人日用量为45mg，作为阳性对照药。药物均按实验要求用生理盐水配制成合适浓度。
卡介苗(BCG)上海生物制品研究所。脂多糖(LPS)美国Sigma公司产品。AST、ALT试剂盒南京建成生物工程研究所。
1.2动物昆明种小自鼠，购自中国药科大学实验动物中心。小鼠药液灌胃体积0.25ml/10g。
1.3仪器紫外分光光度计UV-265。
2.实验方法取18-22g昆明种小鼠80只，全雄，按体重随机分为八组正常对照组、模型对照组、联苯双酯对照组、α-甘草酸二铵组、β-甘草酸二铵组、三组不同比例α-甘草酸二铵和β-甘草酸二铵组合物组。各组动物适应性喂养3天后，除正常对照组外，每只小鼠1次尾静脉注射BCG 5×107个活菌。各组动物在尾静脉注射BCG后第二天开始分别灌胃给予生理盐水或受试药物，连续7天。末次给药后一小时，每只小鼠1次尾静脉注射LPS 10μg。正常对照组两次都以相同方法注射等量生理盐水。造模后，动物禁食，自由饮水过夜12小时后，眼眶取血，2500rpm离心15min分离血清，测定血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)。结果进行组间t检验，见表1表1本组合物对BCG+LPS导致的肝损伤小鼠肝脏功能的影响(

n＝10)

注与正常对照组比#P＜0.05，##P＜0.01，###P＜0.001；与模型对照组比*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；与α-甘草酸二铵组比&P＜0.05，&&P＜0.01；与β-甘草酸二铵组比@p＜0.05，@@P＜0.01。
3.实验结果从实验结果可知α-甘草酸二铵、β-甘草酸二铵和α、β-甘草酸二铵组合物均有较强的抗肝脏损伤、降低转氨酶的作用。并且在相同剂量下α、β-甘草酸二铵组合物的保肝降酶作用明显强于α-甘草酸二铵组和β-甘草酸二铵组，并且当α体和β体组合物的质量配比为α-甘草酸二铵85-95％，β-甘草酸二铵为15-5％时其抗炎保肝降酶作用最强。
二、α-甘草酸二铵和β-甘草酸二铵组合物的抗病毒实验1、实验药品、仪器和实验动物1.1药品α-甘草酸二铵、β-甘草酸二铵、不同配比的α、β-甘草酸二铵组合物。由江苏正大天晴药业股份有限公司研发中心中药实验室提供。
1.2动物1日龄南京麻鸭雏鸭(雌雄不分)，购自南京正大畜牧有限公司。
1.3毒种DHBV阳性麻鸭血清，购自北京中国医学科学院医药生物技术研究所，-80℃保存。
2、实验方法1日龄南京麻鸭雏鸭腹腔注射DHBV阳性麻鸭血清，每只0.2ml，在感染后7天取血，分离血清，-80℃保存待测。感染DHBV的南京麻鸭13天后随机分组进行药物治疗实验，共分六组，病毒对照组、α-甘草酸二铵组、β-甘草酸二铵组、三组不同比例的α、β-甘草酸二铵组合物(组1α体占80％，β体占20％；组2α体占85％，β体占15％；组3α体占95％，β体占5％)。每组8只。各药物组采用灌胃方式给药，病毒对照组灌服生理盐水。分别在给药前(d0)、给药后第10天(d10)、给药后第15天(d15)、给药后第20天(d20)取血分离血清采用DHBV-DNADot Blot法测定，以杂交斑点吸光度OD值作为标本DHBV-DNA水平值。实验结果见表2表2α-甘草酸二铵和β-甘草酸二铵组合物在鸭体内对DHBV-DNA OD值的影响(

n＝8)

注与病毒对照组比*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；与α-甘草酸二铵组比&P＜0.05，&&P＜0.01；与β-甘草酸二铵组比@p＜0.05，@@P＜0.01，@@@p＜0.001。
由实验结果可知，α-甘草酸二铵、β-甘草酸二铵以及不同比例的α、β-甘草酸二铵组合物在给药后第十天、第十五天、第二十天均有明显的抑制病毒复制，降低血清中病毒DNA水平，有明显的抗病毒作用。并且通过将α、β-甘草酸二铵按不同比例组合后得到的组合物抗病毒能力大大加强，明显强于单纯α-甘草酸二铵和β-甘草酸二铵。
产生这样的有益效果与该组合物在机体内全新的药代动力学特征具有密切关系。无论α-甘草酸二铵还是β-甘草酸二铵，体内均能在肝脏和肠道细菌产生的葡萄醛苷酸酶的作用下代谢成甘草次酸，尤其以肠道内代谢为主。根据现有实验表明甘草次酸的体内和体外抗炎、抗病毒作用强度是α-甘草酸二铵和β-甘草酸二铵的数倍至数十倍。α-甘草酸二铵静脉注射后，在肝脏内经初步代谢后迅速在肠道内富集，在酶的作用下生成甘草次酸。甘草次酸能通过肝肠循环再次吸收入血从而快速发挥强效抗炎、抗病毒作用。但是由于α-甘草酸二铵在体内消除速率过快半衰期短，静脉注射后血药浓度迅速下降，因此其在体内的作用维持时间较短。同时α-甘草酸二铵在其它脏器中的药物浓度不高，不能起到广泛的抗病毒作用。由于分子构型上的差异β-甘草酸二铵极性强于α-甘草酸二铵，能长时间在血液中维持较高的药物浓度。并且β-甘草酸二铵在组织脏器中的分布广泛，能针对肝脏以外的组织脏器起到良好的抗病毒作用，但是由于β-甘草酸二铵体内转化成甘草次酸的速度缓慢，因此其起效速度和效应强度明显弱于α-甘草酸二铵。
本发明将α-甘草酸二铵和β-甘草酸二铵以一定比例组合，制成组合物。此组合物的抗炎、保肝、抗病毒作用强于α-甘草酸二铵和β-甘草酸二铵。产生上述有益效果一方面是由于α-甘草酸二铵起效快、作用强、肝脏靶向性好；另一方面是由于β-甘草酸二铵体内分布广泛、血药浓度维持时间长。本发明利用α-甘草酸二铵和β-甘草酸二铵各自在生物体内的动力学特性，通过大量的实验研究确定了α-甘草酸二铵和β-甘草酸二铵的含量比例，从而达到出入意料的有益效果。
本申请说明书中所述的α-甘草酸二铵或甘草酸二铵α体均是指18α，20β-羧基-11-氧化-正齐墩果烷-12-烯-3β-基-2-O-β-D-葡萄吡喃糖醛酸基-α-D-葡萄吡喃苷醛酸二铵；β-甘草酸二铵或甘草酸二铵β体均是指18β，20β-羧基-11-氧化-正齐墩果烷-12-烯-3β-基-2-O-β-D-葡萄吡喃糖醛酸基-α-D-葡萄吡喃苷醛酸二铵。
具体实施例方式
我们结合实施例具体说明本发明。以下实施例仅用于说明本发明的技术内容，并非本发明的全部技术内容。
实施例1 α-甘草酸二铵和β-甘草酸二铵组合物缓释片处方α-甘草酸二铵 160gβ-甘草酸二铵 65g羟丙甲纤维素500g微晶纤维素 10g20％丙烯酸树脂2号 40g硬脂酸镁16g包衣液欧巴代(Y-1-7000)24g85％乙醇370g共制成 1000片素片制法将α-甘草酸二铵、β-甘草酸二铵、羟丙甲纤维素、微晶纤维素过80目筛，混匀，加入20％丙烯酸树脂2号制软材，过20目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，即得。
包衣片取85％乙醇370g，磁力搅拌使液面产生漩涡，缓缓向漩涡中加入欧巴代，至溶解，继续搅拌40分钟，将片芯放入包衣锅中加热至40℃左右，旋转中喷入包衣液，喷浆速度为3-5g/min，直至喷浆完毕，晾干即可。
实施例2 α-甘草酸二铵和β-甘草酸二铵组合物颗粒剂处方α-甘草酸二铵75gβ-甘草酸二铵15g羧甲基纤维素钠80g
阿斯巴甜3g蔗糖粉 200g甘露醇 211.5g椰子香精0.5g共制成 1000包制法将α-甘草酸二铵、β-甘草酸二铵粉碎过100目筛；羧甲基纤维素钠、阿斯巴甜、蔗糖粉、甘露醇粉碎过80目筛；取50％的蔗糖粉加适量水溶解制成糖浆；取剩余蔗糖粉、羧甲基纤维素钠、阿斯巴甜、甘露醇、α-甘草酸二铵、β-甘草酸二铵置混匀机内混匀，喷入糖浆制软材、15目筛制粒，烘干，40目筛整粒，将椰子香精加入颗粒中，混合均匀，检验，分装，即得。
实施例3 α-甘草酸二铵和β-甘草酸二铵组合物滴丸处方α-甘草酸二铵15gβ-甘草酸二铵5g聚乙二醇6000 35g蒸馏水 2.5g共制成 1000丸制法将α-甘草酸二铵、β-甘草酸二铵与聚乙二醇6000分别粉碎过60目筛，混合均匀，水浴加热至聚乙二醇6000全部熔融，加入蒸馏水，搅拌均匀，得料液，将料液转移至滴丸剂贮液罐中，密闭并保温90℃。调节阀门，由上往下，使料液滴入10-15℃二甲基硅油冷却液中，滴制成丸，除油，干燥。即得。
实施例4 α-甘草酸二铵和β-甘草酸二铵组合物肠溶片处方素片α-甘草酸二铵127.5gβ-甘草酸二铵22.5g微晶纤维素 60g乳糖 24g羧甲基淀粉钠 1.4g硬脂酸镁 0.6g微粉硅胶 4.2g包衣液丙烯酸树脂Eudragit L 200g滑石粉 18g水 772g共制成 1000片制法素片将α-甘草酸二铵、β-甘草酸二铵、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、微粉硅胶分别粉碎过100目筛。将硬脂酸镁、微粉硅胶按等量倍增法与α-甘草酸二铵、β-甘草酸二铵、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素和乳糖充分混匀，过100目筛三次。将上述物料粉末直接压片，即得。
包衣取丙烯酸树脂Eudragit L加水约200g，搅匀。在剩余水中加入滑石粉，磁力搅拌使均匀混悬。将滑石粉混悬液缓缓倒入丙烯酸树脂Eudragit L水分散液中，慢速搅拌30分钟，将配得的包衣液经80目筛网过滤。片芯放入包衣液锅中加热至30～35℃左右，旋转中喷入包衣液，喷浆速度为4～6克/分钟，直至喷浆完毕，晾干即可。
实施例5 α-甘草酸二铵和β-甘草酸二铵组合物胶囊处方α-甘草酸二铵 160gβ-甘草酸二铵 40g预胶化淀粉100g十二烷基硫酸镁3g共制成1000粒制法取α-甘草酸二铵、β-甘草酸二铵及预胶化淀粉，分别烘干、过80目筛，置混匀机内混合25分钟，加入十二烷基硫酸镁，继续混匀5分钟，测定含量，灌装于硬胶囊壳中，即得。
实施例6 α-甘草酸二铵和β-甘草酸二铵组合物软胶囊处方α-甘草酸二铵 30gβ-甘草酸二铵 20g花生油 200g氢化大豆油 8g黄蜂蜡 8g胶皮处方明胶80g对羟基苯甲酸乙酯0.05g共制成 1000粒制法1、称取明胶反应罐，搅拌状态下加入适量水，密闭，待明胶完全溶解后，再加入甘油，适量防腐剂，搅拌均匀，抽真空脱气2小时，放入明胶保温桶中，保温静置过夜，待用。
2、将氢化大豆油、黄蜂蜡加入花生油中，加热使蜂蜡溶解，搅拌均匀得到花生油混合物。称取α-甘草酸二铵和β-甘草酸二铵气流粉碎，与上述花生油混合物混合，置胶体磨中充分研磨，使混悬均匀，备用。
3、将步骤1、2配好的药液倒入药液斗中，换上模具开始压软胶囊，调整软胶囊装置至设计范围，室温干燥二天，剔出外观质量差的胶丸，将胶丸洗涤(去除压丸过程中的润滑油)，再于24℃干燥二天，得软胶囊半成品，质量检测合格后分装、贴签、包装、即得软胶囊成品。
实施例7 α-甘草酸二铵和β-甘草酸二铵组合物微丸处方α-甘草酸二铵 40gβ-甘草酸二铵 30g药用微丸丸芯(蔗糖型) 150g羟丙甲纤维素 10g聚乙二醇6000 1.0g共制成1000粒制法将α-甘草酸二铵、β-甘草酸二铵微粉化，备用；按处方量将药物、羟丙甲纤维素、聚乙二醇6000，加适量水制成混悬液，备用；按处方量将微丸丸芯(蔗糖型)放入流化床中，使其流化，将混悬液慢慢喷入，制成含药微丸。测定含量后灌装胶囊。
实施例8 α-甘草酸二铵和β-甘草酸二铵组合物注射剂称取α-甘草酸二铵、β-甘草酸二铵各2.0g加入550ml新鲜注射用水中，水浴加热搅拌溶解，加入9.0g氯化钠搅拌溶解，用10％盐酸调节pH至7.7，然后加入1g针用活性炭保温吸附0.5h，再趁热过滤，用新鲜注射用水定容至1000ml，用10％盐酸校对pH至7.7，经过0.22μm微孔滤膜过滤。灌封于50ml、100ml、250ml输液瓶中，轧盖，110℃×30min灭菌即制得分别含100ml、200ml、500mlα-甘草酸二铵和β-甘草酸二铵组合物的大容量静脉用输液。
实施例9 α-甘草酸二铵和β-甘草酸二铵组合物普通片处方α-甘草酸二铵 40gβ-甘草酸二铵 20g乳糖50g羧甲基淀粉钠10g硬脂酸镁0.5g80％乙醇适量共制成 1000片制法取α-甘草酸二铵、β-甘草酸二铵80℃烘干，过80目筛，备用。取乳糖于100℃烘干，过80目筛，备用。取过筛后的上述细粉，过3号筛两次，混合均匀，将混合的粉料放入混合机内，边搅拌边喷入80％乙醇，搅拌15min制成软材、制粒，湿粒在80℃下烘干，整粒，加入羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁，混匀，压片，即得。
实施例10 α-甘草酸二铵和β-甘草酸二铵组合物口服液处方α-甘草酸二铵4gβ-甘草酸二铵1g甜叶菊甙 1.5g
苯甲酸钠 0.1g纯化水 1000ml制法；取α-甘草酸二铵和β-甘草酸二铵，粉碎过100目筛，加至纯化水中，用10％盐酸适当调节pH值至全部溶解，加入甜叶菊甙、苯甲酸钠，搅拌使溶解，定容，滤过，灌封，微波灭菌，包装，即得。
实施例11 α-甘草酸二铵和β-甘草酸二铵组合物注射剂称取α-甘草酸二铵和β-甘草酸二铵各5.0克加入500ml新鲜注射用水中，水浴加热并搅拌溶解，加入9.1g氯化钠，搅拌至全溶，用10％盐酸调节pH至7.8，然后加入1g针用活性炭保温吸附0.5小时，趁热过滤，用新鲜注射用水定容至1000ml，用10％盐酸校对pH值至7.8，经过0.22μm微孔滤膜过滤，灌封于10ml安瓿，100℃，30min灭菌即得每支含100mg α-甘草酸二铵和β-甘草酸二铵(1∶1)的小容量注射剂。
权利要求
1.一种用于治疗由病毒引起的人类肝脏疾病的药物组合物，特征是含有有效治疗剂量的α-甘草酸二铵和β-甘草酸二铵。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，特征是α-甘草酸二铵占组合物总质量的10-95％。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，特征是α-甘草酸二铵占组合物总质量的70-95％。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，特征是α-甘草酸二铵占组合物总质量的85-95％。
5.一种用于治疗由病毒引起的人类肝脏疾病的药物制剂，特征是包含有权利要求1-4所述的任一药物组合物和药学上可接受的辅料。
6.根据权利要求5所述的药物制剂，特征是药物制剂可以是胃肠道给药制剂和非胃肠道给药制剂。
7.权利要求1-4的任一药物组合物，其中所述的病毒引起的人类肝脏疾病为人类乙型病毒性肝炎或者是其它与乙型病毒性肝炎相关的各类疾病。
8.权利要求5或6的任一药物制剂，其中所述的病毒引起的人类肝脏疾病为人类乙型病毒性肝炎或者是其它与乙型病毒性肝炎相关的各类疾病。
全文摘要
本发明提供了一种药物组合物及该药物组合物的药用制剂，该组合物及其药物制剂由治疗剂量的甘草酸二铵的两个差相异构体组成。本发明还提供了这种药物组合物及其制剂在治疗人类乙型病毒性肝炎或者是其它与乙型病毒性肝炎相关的各类疾病尤其是肿瘤中的应用。
文档编号A61P31/20GK101081227SQ200610040759
公开日2007年12月5日 申请日期2006年5月31日 优先权日2006年5月31日
发明者沈军, 耿文军, 夏春光, 徐宏江 申请人:江苏正大天晴药业股份有限公司