专利名称：：一种治疗胃痉挛的异甘草素胶囊的制作方法
技术领域：
：本发明涉及制药领域，更具体涉及一种治疗胃痉挛的异甘草素胶囊，将异甘草素(isoliquiritigenin，ISL)作为有效成分制备治疗胃痉挛的胶囊，该胶囊具有良好的解除胃痉挛的作用，可有效缓解胃痉挛引起的腹绞痛。
背景技术：
：胃功能障碍性疾病成为影响现代人们生活质量的重要疾病，其发病率高达10%一20%,其中98%的患者需要药物治疗。临床常用药为胆碱能阻断剂，如阿托品和莨菪类等，尽管这类药物的临床疗效比较可靠，但由于作用选择性差，毒副作用显著，如口干、心慌、老年患者尿潴留、青光眼患者急性发作等，从而限制了它们的临床应用。当抗胆碱药物无效或不宜使用时则多依赖于镇痛剂，后者毒性较大且常有成瘾性。中医理论认为消化道痉挛性疼痛多属肝郁、寒凝、食积、石阻或虫厥等所致，临床用药原则以理气为主。这一方面中成药甚多，但往往起效较慢，难用于急症。临床上对这类病症，尤其是对老年患者、青光眼患者用药甚为困难，治疗量的胆碱能阻断剂常诱发更为严重或痛苦的并发症。袓国医学中，甘草入药历史悠久。最早记载见于《神农本草经》，书中称甘草"主五脏六腑寒热邪气，坚筋骨，长肌肉，倍气力，金疮肿，解毒，久服轻身延年。"近年来的各项研究也表明，甘草能抑制大鼠、豚鼠等动物离体或在体肠管的活动；甘草水煎剂可直接影响大鼠离体胃各部位平滑肌的活动；甘草影响胃肠活动的机制可能与抑制5-HT等物质的分泌有关。甘草的不良反应少，活性成分的临床疗效显著，对治疗该类疾病往往具有重要的临床应用价值。异甘草素(isoliquiritigenin，ISL)，为甘草中的一种有效单体，属黄酮类化合物，化学结构为2，,4，，4，-三羟基查耳酮，分子结构为:虽然甘草及其提取液对于胃平滑肌有较好的解痉效果，但有关异甘草素及其口服制剂对胃平滑肌运动的调节作用尚未见报道。
发明内容本发明的目的是在于提供一种治疗胃痉挛的异甘草素胶囊，该胶囊配方合理、治疗率高、对人体毒副作用非常小，刺激性小，服用方便。本发明提供的技术方案是异甘草素用于制备治疗胃痉挛的药物组合物。本发明所述的异甘草素是2',4',4'-三羟基查耳酮，既可以化学合成，也可直接从甘草中分离提取，而且市场有售。本发明将异甘草素用于制备治疗或预防胃痉挛的药物组合物。为了实现本发明，采用以下技术方案以异甘草素为有效成分，配以药学上可以接受的载体，可制成用于治疗胃痉挛的胶囊。一种治疗胃平滑肌痉挛的异甘草素胶囊，异甘草素及各种辅料的重量百分比范围为异甘草素10-15%、填充剂80-88%、稳定剂1-5%;一种治疗胃平滑肌痉挛的异甘草素胶囊，异甘草素及各种辅料的优选重量百分比范围为异甘草素12-14%、填充剂82-86%、稳定剂2-4%所述的填充剂为淀粉、糖粉、预胶化淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、碳酸钙、硫酸钙、碳酸氢钙或其他药学上可接受的载体其中一种或2-9种或任意组合。所述的稳定剂为环糊精包合物、硬脂酸镁、蔗糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖、海藻糖或其他药学上可接受的载体其中的一种或2-7种或任意组合；一种治疗胃平滑肌痉挛的异甘草素胶囊，其制备方法是①制软膏将异甘草素与填充剂混合，用15%乙醇润湿，搅拌混匀制成膏状；②制粒将混匀的软膏过100目尼龙筛制粒，真空70-8(TC以下烘干l小时，过60-80目铁筛整粒；③灌装加入稳定剂混匀，装胶囊，每粒重量为0.3g。本发明的优点1.异甘草素既可以化学合成，也可直接从甘草中分离提取，来源广泛，而且还可直接从市场上购买。2.本发明所述的异甘草素胶囊能有效地解除不同原因引起的胃平滑肌痉挛，从而有效缓解由于胃痉挛引起的腹绞痛，有效率可达90_98%。3.异甘草素胶囊对人体基本无毒副作用，药效迅速，使用方便，效果良好。4.本发明采用常规口服给药剂型，技术成熟，生产工艺简单易行，成本低廉。5.本发明采用口服给药方式，给药方便，无痛苦。图1表示不同浓度异甘草素对钾离子所致胃底条平滑肌痉挛的影响。图中横坐标表示钾离子浓度的对数值，纵坐标表示标本收縮强度相对百分比。麗示空白对照组；A示异甘草素1.0X10。M组；參示异甘草素1.0XIO"M组。与空白对照组比较，异甘草素均能显著降低胃底条平滑肌标本的收縮幅度，说明异甘草素能抑制钾离子引起的大鼠胃底条平滑肌痉挛,从而缓解由胃痉挛引起的腹绞痛，且其作用呈浓度依赖性，以1.0X10"M组作用最强，提示临床用药时可根据病情调整其服药剂量。图2表示不同浓度异甘草素对钡离子所致的胃底条平滑肌痉挛的影响。图中横坐标表示钡离子浓度的对数值，纵坐标表示标本收縮强度相对百分比。B示空白对照组；A示异甘草素10^M组；争示异甘草素10"M组。与空白对照组比较，异甘草素均能显著降低胃底条平滑肌标本的收縮幅度，说明异甘草素能抑制钡离子引起的大鼠胃底条平滑肌痉挛，从而缓解由胃痉挛引起的腹绞痛，且其作用呈浓度依赖性，以1.0X10"M组作用最强，提示临床用药时可根据病情调整其服药剂量。图3表示不同浓度异甘草素对5—HT所致的胃底条平滑肌痉挛的影响。图中横坐标表示5-HT浓度的对数值，纵坐标表示标本收縮强度相对百分比。醒示空白对照组；A示异甘草素1.0X10^M组；T示异甘草素1(^M组；參示异甘草素1.0X10"M组。与空白对照组比较，异甘草素均能显著降低胃底条平滑肌标本的收縮幅度，说明异甘草素能抑制5—HT引起的大鼠胃底条平滑肌痉挛,从而缓解由胃痉挛引起的腹绞痛，且其作用呈浓度依赖性，以1.0X10"M组作用最强，提示临床用药时可根据病情调整其服药剂量。图4表示不同浓度异甘草素对普拉洛尔所致的胃底条平滑肌的痉挛的影响。图中横坐标表示普拉洛尔浓度的对数值，纵坐标表示标本的收縮强度的相对百分比。■示空白对照组；A示异甘草素1.0X10」M组；T示异甘草素1(^M组；參示异甘草素1.0X10"M组。与空白对照组比较，异甘草素均能显著降低胃底条平滑肌标本的收縮幅度，说明异甘草素能抑制普拉洛尔引起的大鼠胃平滑肌痉挛,从而缓解由胃痉挛引起的腹绞痛，且其作用呈浓度依赖性，以1.0X10"M组作用最强，提示临床用药时可根据病情调整其服药剂量。具体实施方式下面将描述本发明的实施例，但本发明的内容完全不限于此。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>实施例613.0%淀粉83.5%硬脂酸镁3.5%实施例713.5%糊精82.0%硬脂酸镁4.5%实施例814,0%糊精83.0%葡萄糖3.0%实施例914.5%淀粉82.6%硬脂酸镁2.9%实施例io15.0%淀粉84.0%葡萄糖l.0%所述的填充剂为淀粉、糖粉、预胶化淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、碳酸钙、硫酸钙、碳酸氢钙或其他药学上可接受的载体其中的一种或2-9种或任意组合。所述的稳定剂为环糊精包合物、硬脂酸镁、蔗糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖、海藻糖或其他药学上可接受的载体其中的一种或2-7种或任意组合；一种治疗胃痉挛的异甘草素胶囊，具体制备方法如下①制软膏将异甘草素与填充剂混合，用15%乙醇润湿，搅拌混匀制成膏状；②制粒将混匀的软膏过100目尼龙筛制粒，真空70-8(TC以下烘干l小时，过60-80目铁筛整粒；③灌装加入稳定剂混匀，装胶囊，每粒重量为0.3g。药效学实验异甘草素对大鼠胃底条平滑肌的解痉作用实验动物Sprague-Dawley大鼠，SPF级，雄性，体重250~270g，由武汉大学实验动物中心提供。动物许可证号为SYXK(鄂)2003-0004。实验药品五羟色胺(5-HT，USA.Sigma)1.0Xl(r5-1.0X10"M，普拉洛尔(practolol，上海化学试剂总厂)1.0X10—5-1.0X1(T1M，异甘草素(ISL，武汉大学药物非临床实验中心合成)1.0X10-3M、1.0X10-2M、1.0X10"M，氯化钠(NaCl)136.6X1(T3M，氯化钙(CaCl2)1.8X10-9M，碳酸氢钠(NaHC03)12.0X1(T9M，氯化镁(MgCl2)0.5Xl(T9M，磷酸二氢钾(NaH2P04)0.14mmol/L，葡萄糖(glucose)5.5Xl(y9mmol/L，氯化钾(KC1)1.0X10-5-1.0X10-1M，氯化钡(BaCl2)1.0X10—5_1.OX10"M，(天津市恒兴化学试剂制造有限公司，实验药品均为分析纯)实验仪器BL-310生物信号采集系统张力换能器(量程50g)麦氏浴槽(容积10ml)实验步骤1.大鼠禁食24小时后处死，取出胃，去除附着的系膜和脂肪后放在充02(兼含5%C02)，保温37。C左右的克氏液(组成:NaCl136.6;KC12.7;CaCl21.8;NaHC0312.0;MgCl20.5;NaH2P040.14;葡萄糖5.5(单位:mmol/L))中洗净其内容物，再沿胃小弯处剪断(破坏环形肌)，取胃底部肌肉制成宽3-5mm，长20mm的条段悬挂于含10ml克氏液的麦氏浴槽中孵育lh(每15min换一次保养液)，同时给予lg的张力负荷。2.用3X10—3mol/L的卡巴胆碱O.lmL或3Xl(T6mol/L的5-HT0.2mL激动标本收縮，当标本达到收縮最大值后，将保养液倒掉，并用克氏液淋洗标本3-5次，使其恢复正常舒縮节律。3.分别做出向浴槽中加入累积浓度的KC1(1X10—MX10—1M)，测定其收縮强度对药物浓度的反应曲线。淋洗孵育，待其恢复正常舒縮节律后再事先分别用含有不同浓度异甘草素的保养液(低剂量组浓度为1.0X1(^M;中剂量组浓度为1.0X10—2M;高剂量组浓度为1.0X10"M)孵育标本，待标本稳定后再测其对累积浓度的KC1的反应曲线。4.分别做出向浴槽中加入累积浓度的BaCl2(1X10—5-1X10"M)，测定其收縮强度对药物浓度的反应曲线。淋洗孵育，待其恢复正常舒縮节律后再事先分别用含有不同浓度异甘草素的保养液(低剂量组浓度为1.0Xl(T3M;中剂量组浓度为1.0X10—2M;高剂量组浓度为1.0X10"M)孵育标本，待标本稳定后再测其对累积浓度的BaCl2的反应曲线。5.分别做出向浴槽中加入累积浓度的5-HT(1.0X10久1.0X10"M)，测定其收縮强度对药物浓度的反应曲线。淋洗孵育，待其恢复正常舒縮节律后再事先分别用含有不同浓度异甘草素的保养液(低剂量组浓度为1.0X1(^M;中剂量组浓度为l.OX10—2M;高剂量组浓度为1.0X10"M)孵育标本，待标本稳定后再测其对累积浓度的5-HT的反应曲线。6.分别做出向浴槽中加入累积浓度的普拉洛尔(l.OX1(T5-1X10—1M)，测定其收縮强度对药物浓度的反应曲线。淋洗孵育，待其恢复正常舒縮节律后再事先分别用含有不同浓度异甘草素的保养液(低剂量组浓度为1.0X1(^M;中剂量组浓度为1.0X1(T2M;高剂量组浓度为1.0X10"M)孵育标本，待标本稳定后再测其对累积浓度的普拉洛尔的反应曲线。实验结果与空白对照组比较(*P<0.05,n=6),异甘草素l.OX10-3M、1.0X1(T2M、1.0X10—1M组平滑肌标本的收縮幅度明显降低，以1.0X10—1M组作用最强。不同浓度异甘草素孵育后标本对各种致痉剂的反应曲线如图l-4所示。图l-4结果显示与空白对照组比较，一定浓度范围的异甘草素都能显著降低由KC1和5-HT等无机离子或生物介质引起的平滑肌标本的收縮幅度，且其作用呈浓度依赖性，以1.0X10—1M组作用最强，表明异甘草素能抑制大鼠胃平滑肌痉挛，从而缓解由胃痉挛引起的腹绞痛。结论实验结果表明异甘草素能有效缓解各种原因引起的胃平滑肌的过度收縮，有效缓解由胃痉挛引起的腹部绞痛。异甘草素调节胃平滑肌收缩的机制可能是由于对于K+和C^+离子通道的抑制作用和对5-HT等生物介质受体的阻断作用。权利要求1.一种治疗胃痉挛的异甘草素胶囊，它由下述原料的重量百分比制成原料％异甘草素10-15填充剂80-88稳定剂1-5所述的填充剂为淀粉、糖粉、预胶化淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、碳酸钙、硫酸钙、碳酸氢钙中的一种或2-9种或任意组合；所述的稳定剂为环糊精包合物、硬脂酸镁、蔗糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖、海藻糖中的一种或2-7种或任意组合；其制备步骤是首先将异甘草素与填充剂混合，用15％乙醇润湿，搅拌混匀制成膏状；其次将混匀的软膏过100目尼龙筛制粒，真空70-80℃以下烘干1小时，过60-80目铁筛整粒；再次加入稳定剂混匀，装胶囊。2.根据权利要求1所述的一种治疗胃痉挛的异甘草素胶囊，其特征在于它由下述原料按重量百分比制成异甘草素12-14%、填充剂82-86%、稳定剂2-4%。3.根据权利要求1所述的一种治疗胃痉挛的异甘草素胶囊，其特征在于它由下述原料按重量百分比制成异甘草素11.0%、淀粉88.0%、硬脂酸镁1.0%。4.根据权利要求1所述的一种治疗胃痉挛的异甘草素胶囊，其特征在于它由下述原料按重量百分比制成异甘草素12.0%、糊精86.0%、海藻糖2.0%。5.根据权利要求1所述的一种治疗胃痉挛的异甘草素胶囊，其特征在于它由下述原料按重量百分比制成异甘草素12.5%、糊精84.0%、葡萄糖3.5%。6.根据权利要求1所述的一种治疗胃痉挛的异甘草素胶囊，其特征在于它由下述原料按重量百分比制成异甘草素13.0%、淀粉83.5%、海藻糖3.5%。7.根据权利要求1所述的一种治疗胃痉挛的异甘草素胶囊，其特征在于它由下述原料按重量百分比制成异甘草素13.5%、淀粉82.0%、硬脂酸镁4.5%。8.根据权利要求1所述的一种治疗胃痉挛的异甘草素胶囊，其特征在于它由下述原料按重量百分比制成异甘草素14.0%、淀粉83.0%、葡萄糖3.0%。9.根据权利要求1所述的一种治疗胃痉挛的异甘草素胶囊，其特征在于它由下述原料按重量百分比制成异甘草素15.0%、淀粉84.0%、葡萄糖1.0%。全文摘要本发明公开了一种治疗胃痉挛的异甘草胶囊。其特征在于所述的胶囊由异甘草素、填充剂、稳定剂按一定比例组成。所得的药物组合物对不同刺激物引起的胃平滑肌痉挛均具有良好的解痉作用，能有效消除胃痉挛性疼痛，该胶囊配方合理，治疗率高，作用迅速，效果良好，毒副作用非常小，成本低廉。文档编号A61K31/12GK101152168SQ200710053150公开日2008年4月2日申请日期2007年9月6日优先权日2007年9月6日发明者江乐,洋刘,倩周,英敖,朱玲新,颖李,静杨,刚陈申请人:武汉大学