专利名称：甘草酸复盐及其制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物、药物制剂技术领域，具体的说涉及一种甘草酸的复盐和其制剂以及制备方法。
背景技术：
甘草酸是天然植物药甘草中主要的有效成分，由一分子甘草次酸(属于药理活性分子)和二分子葡萄糖醛酸组成，以18α和18β两种差向异构体的形式存在，天然产物中绝大多数甘草酸都为18β体。国内外学者对甘草酸制剂进行的多项研究表明，甘草酸制剂具有较强的抗炎，抗病毒，保护肝细胞，降低丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)和血清胆红素的作用。近来的研究显示，它还具有明显的抗纤维化、抗氧化和抗细胞凋亡等功效。在临床上，甘草酸制剂已被广泛用于治疗肝脏疾病，并且取得了显著的效果，尤其是第三代甘草酸制剂-α体和β体的混和制剂和第四代甘草酸制剂-18α异构体甘草酸制剂。
多烯磷脂酰胆碱是一种从大豆中提取的磷脂酰胆碱。磷脂作为细胞膜的主要成分之一，具有修复受损肝细胞膜的作用。与普通磷脂相比，多烯磷脂酰胆碱的突出特点是磷脂酰胆碱含量高，含有花生四烯酸和二十二碳六烯酸。因此，多烯磷脂酰胆碱除具有磷脂的一般生理活性外，特别在脂质代谢方面具有重要生理活性作用。大量的实验表明，多烯磷脂酰胆碱可使肝细胞膜再生，稳定肝细胞膜，促进脂肪代谢，防止肝细胞坏死及纤维化，对慢性肝炎、脂肪肝尤其是酒精性脂肪肝以及其他的化学性肝损伤有明显的促进康复的作用，是有效的肝细胞治疗剂。如临床上广泛使用的治疗肝病的“易善复essentiale”胶囊和注射液，其主要成分便是天然多烯磷脂酰胆碱。“易善复”疗效和安全性得到广泛认可，是中国肝病药品市场销售额最高的品牌之一。目前尚无甘草酸(包括提取物及其酸式盐)与多烯磷脂酰胆碱生成复盐的公开报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种对肝病疗效较好的由甘草酸或其盐与多烯磷脂酰胆碱所成的复盐及其制备方法，该复盐对于肝病的疗效要好于单独使用甘草酸或其盐或多烯磷脂酰胆碱。
本发明所述的甘草酸复盐是由甘草酸或其盐与多烯磷脂酰胆碱按重量比1∶0.2～10反应生成的，优选1∶0.5～5，进一步优选1∶1～2。制备复盐所用的甘草酸是18α构型的甘草酸或18β构型的甘草酸，优选18α构型的甘草酸。其中甘草酸盐为甘草酸的无机盐如铵盐、镁盐、钠盐、钾盐或锌盐，优选铵盐与镁盐。
本发明的另一个目的在于提供甘草酸复盐的制备方法。
本发明的甘草酸复盐的制备方法为取甘草酸或其盐与多烯磷脂酰胆碱，再按照固体物料∶有机溶剂以重量/体积比为1∶1～20加入有机溶剂如四氢呋喃、甲醇或乙醇，必要时加入0.05～0.5倍(V/V)有机溶剂量的水，在10～80℃搅拌回流至澄清，减压干燥、喷雾干燥或冷冻干燥使沉淀分离，除去溶剂，得到复盐干燥品。
优选的制备方法为取甘草酸或其盐与多烯磷脂酰胆碱，再按照固体物料∶有机溶剂以重量/体积比为1∶5～10加入有机溶剂如四氢呋喃、甲醇或乙醇，必要时加入0.1～0.3倍(V/V)有机溶剂量的水，在20～60℃搅拌回流至澄清，减压干燥、喷雾干燥或冷冻干燥使沉淀分离，除去溶剂得到复盐干燥品。
本发明的另一个目的在于提供甘草酸复盐的制剂，本发明的甘草酸复盐可与适宜辅料制成片剂、胶囊或注射剂，其中，片剂包括普通片、缓释片、肠溶片，胶囊包括普通胶囊、缓释胶囊、肠溶胶囊，注射剂包括注射液和注射用无菌粉末。其中优选肠溶片、肠溶胶囊、注射液和注射用无菌粉末。
多烯磷脂酰胆碱不溶于水，所以其注射剂的制备过程中必须得加入助溶剂或增溶剂，且溶解过程缓慢，造成生产周期长等工艺问题。而本发明的多烯磷脂酰胆碱与甘草酸形成的复盐具有良好的水溶性，不须增溶或助溶且溶解快，可大大简化注射剂的制备处方和工艺，缩短制剂生产周期。再者复盐结合了甘草酸和多烯磷脂酰胆碱两者的保肝作用，复盐注射剂治疗肝病的效果优于单一的甘草酸注射剂和多烯磷脂酰胆碱注射剂。
甘草酸复盐的制剂通过以下措施得到(一)片剂将甘草酸复盐粉碎过筛后，加入填充剂混匀，再加润湿剂或粘合剂制软材，过筛后干燥，再整粒，加入崩解剂和润滑剂，混匀，压片。
(二)胶囊剂将甘草酸复盐粉碎过筛后，加入填充剂和润滑剂，混匀，装入胶囊壳。
(三)口服缓释制剂将甘草酸复盐包藏于溶蚀性骨架、不溶性骨架或亲水性胶体物质中制成颗粒或小丸，或将甘草酸复盐制成微囊，或对含甘草酸复盐的颗粒或小丸包以缓释薄膜衣，然后压制成片或灌装胶囊。
(四)口服肠溶制剂口服肠溶制剂包括肠溶片和肠溶胶囊。对甘草酸复盐的普通片剂用肠溶性包衣材料进行包衣即制成肠溶片。将甘草酸复盐粉碎过筛后，加入填充剂和润滑剂，混匀，装入肠溶胶囊壳；或经用肠溶材料包衣的颗粒或小丸填充胶囊即制成肠溶胶囊。
(五)注射液将甘草酸复盐加入等渗调节剂溶于一定量的注射用水后，加入盐酸或氢氧化钠调节pH，加入活性炭，加热搅拌，滤过脱炭，补注射用水至足量，中间体检查合格后分装滤液，封口，灭菌。
(六)无菌粉末将甘草酸复盐溶于一定量的注射用水，必要的时候可加入赋形剂，然后加入盐酸或氢氧化钠调节pH，再加入活性炭，加热搅拌，滤过脱炭，补注射用水至足量，中间体检查合格后分装于西林瓶中，冷冻干燥，密封，得冻干粉针剂。或无菌条件下将符合注射用要求的甘草酸复盐溶于一定量的注射用水后，加入盐酸或氢氧化钠调节pH，再经喷雾干燥，粉碎过筛，无菌分装，密封，得注射用无菌分装产品。
本发明的甘草酸复盐具有如下优点药效学角度甘草酸具有较强的抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能的作用，而多烯磷脂酰胆碱可使肝细胞膜再生，稳定肝细胞膜，促进脂肪代谢，防止肝细胞坏死及纤维化，对慢性肝炎、脂肪肝尤其是酒精性脂肪肝以及其他的化学性肝损伤有明显的促进康复的作用，是有效的肝细胞治疗剂，两者所成的复盐具有两者在肝病方面的治疗作用，双效协同，可更有效地治疗肝病。动物实验结果也表明与甘草酸或多烯磷脂酰胆碱单独给药相比，本发明的甘草酸复盐对肝病的治疗效果有明显提高，所以，本发明的甘草酸复盐对于肝病的治疗有着良好的应用前景。
药物制剂学角度与甘草酸和多烯磷脂酰胆碱相比，复盐的理化性质发生变化，具有良好的水溶性和一定的亲脂性，非常有利于制剂的制备。
具体实施例方式
下面以本发明的实施例为基础详细说明本发明，但这些实施例并不用于限制本发明。
实施例1称取20g 18α甘草酸二铵和20g多烯磷脂酰胆碱，通入氮气保护，加入四氢呋喃200ml，在40℃搅拌至形成澄清溶液，减压蒸干，得淡黄色固体即甘草酸复盐。
实施例2称取10g 18β甘草酸二钠与50g多烯磷脂酰胆碱，通入氮气保护，加入600ml四氢呋喃，在室温下(20℃)搅拌至形成澄清溶液，减压蒸干，得淡黄色固体即甘草酸复盐。
实施例3称取25g 18α甘草酸镁盐与50g多烯磷脂酰胆碱，通入氮气保护，加入250ml无水乙醇和75ml水，在60℃下加热搅拌回流，至形成澄清溶液，减压蒸干，得淡黄色固体即甘草酸复盐。
实施例4称取15g 18β甘草酸与150g多烯磷脂酰胆碱，通入氮气保护，加入165ml甲醇和80ml水，在75℃下加热搅拌回流，至形成澄清溶液，冷冻干燥，得淡黄色固体即甘草酸复盐。
实施例5称取20g 18α甘草酸锌盐与10g多烯磷脂酰胆碱，通入氮气保护，加入600ml甲醇和60ml水，在25℃下加热搅拌回流，至形成澄清溶液，减压蒸干，得淡黄色固体即甘草酸复盐。
实施例6称取20g 18β甘草酸二钾与4g多烯磷脂酰胆碱，通入氮气保护，加入200ml无水乙醇和10ml水，在80℃下加热搅拌回流，至形成澄清溶液，减压蒸干，得淡黄色固体即甘草酸复盐。
实施例7下面通过对大鼠静脉注射甘草酸二胺、多烯磷脂酰胆碱、甘草酸复盐(由实施例1制得)治疗肝病效果的比较，来进一步说明本发明甘草酸复盐的优点取雄性大鼠50只，体重为184±11g，随机分为5组正常对照组、模型对照组、甘草酸二胺组、多烯磷脂酰胆碱组、甘草酸复盐组。静脉注射给药，给药量25mg/kg体重，正常对照组和模型对照组给予等体积蒸馏水，连续给药7天，于第6天给药后3小时，除正常对照组外，均静脉注射给予0.1％四氯化碳10ml/kg体重，于末次给药后禁食16小时，自内眦静脉取血，分离血清测定ALT、AST，同时剖取肝脏，称重后计算肝脏指数，比较组间差异。结果见下表。
不同药物对四氯化碳致小鼠急性肝损伤的影响
实施例8处方组分 量(每100片)甘草酸复盐(由实施例1制得)10.00g微晶纤维素 28.80g10％聚维酮K30无水乙醇溶液适量交联聚乙烯吡咯烷酮 0.60g硬脂酸镁 0.60g制法先将复盐和微晶纤维素分别粉碎过80目筛，然后将两者混匀，加适量的10％聚维酮K30无水乙醇溶液制软材，过18目筛制粒，50℃通风干燥，过18目筛整粒，加入交联聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁，混匀，测定中间体含量，压片，即得甘草酸复盐片剂。
实施例9处方组分 量(每100粒)甘草酸复盐(由实施例1制得)10g乳糖 20.0g微粉硅胶 0.30g制法将复盐、乳糖和微粉硅胶分别粉碎过80目筛，混匀，测定中间体含量，灌装于硬胶囊壳，即得甘草酸复盐胶囊。
实施例10处方组分 量(每100片)甘草酸复盐(由实施例3制得) 15.00g乳糖 14.00g羟丙甲纤维素(HPMC，4000cPa·s) 17.60g10％聚维酮K30无水乙醇溶液 适量硬脂酸镁 0.40g制法先将复盐、乳糖、羟丙甲纤维素分别粉碎过80目筛，然后将三者混匀，加入10％聚维酮K30无水乙醇溶液制成软材，过18目筛制湿粒，50℃通风干燥，过18目筛整粒，加硬脂酸镁混匀，测定中间体含量，压片即得甘草酸复盐缓释片。
实施例11处方组分 量(每100粒)(1)药液甘草酸复盐(由实施例3制得)15.00g空白丸芯 15.00g羟丙甲纤维素(HPMC，5cPa·s) 0.20gPEG6000 0.02g蒸馏水 25ml(2)肠溶衣液ACRYL-EZE MP 4.0g蒸馏水 16ml制法将复盐、羟丙甲纤维素和PEG6000溶于蒸馏水配成药液，ACRYL-EZEMP粉末均匀分散于蒸馏水配成肠溶包衣液，利用流化床往空白丸芯上药液，然后上包衣液，40℃干燥得淡黄色微丸，测定中间体含量，灌装于硬胶囊壳，即得甘草酸复盐肠溶胶囊。
实施例12处方组分 用量(每100支)甘草酸复盐(由实施例1制得)10.00g注射用氯化钠 9.00g0.1mol/L氢氧化钠 适量注射用水加至 1000ml制法在氮气保护下，将复盐和注射用氯化钠溶于80％注射用水中，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至7.6，加入配制量的0.1％(W/V)活性炭，加热至60℃，搅拌30分钟后，趁热用抽滤漏斗滤过，再用G6垂熔玻璃漏斗精滤，滤液经检查合格后再加注射用水至足量，测定中间体含量和pH，合格后分装于安瓿中，封口，灭菌，即得甘草酸小针注射液。
实施例13处方组分 用量(每100瓶)甘草酸复盐(由实施例3制得)15.00g注射用氯化钠 225.00g0.1mol/L氢氧化钠 适量注射用水加至 25000ml制法在氮气保护下，将复盐和注射用氯化钠溶于80％注射用水中，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至7.5，加入配制量的0.1％(W/V)活性炭，加热至60℃，搅拌30分钟后，趁热用抽滤漏斗滤过，再用G6垂熔玻璃漏斗精滤，滤液经检查合格后再加注射用水至足量，测定中间体含量和pH，合格后分装于输液瓶中，封口，灭菌，即得甘草酸复盐输液。
实施例14处方组分 用量(每100支)甘草酸复盐(由实施例1制得)10.00g注射用甘露醇 60.00g0.1mol/L氢氧化钠 适量注射用水加至 500ml制法在氮气保护下，将复盐和注射用甘露醇溶80％注射用水中，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至7.5，加入配制量的0.1％(W/V)活性炭加热至60℃，搅拌30分钟后，用抽滤漏斗滤过，再用G6垂熔玻璃漏斗精滤，滤液检查合格后再加注射用水至足量，测定中间体含量和pH，合格后分装于西林瓶中，低温冷冻干燥约29小时后，密封，即得甘草酸复盐冻干粉针。
实施例15处方组分 用量(每100支)甘草酸复盐(由实施例3制得)15.00g0.1mol/L氢氧化钠 适量注射用水 500ml制法无菌条件且氮气保护下，将符合注射用要求的复盐溶于注射用水中，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至7.3，再喷雾干燥，粉碎过筛，检测合格后分装，密封，即得甘草酸复盐无菌分装粉针。
权利要求
1.一种由甘草酸或其盐与多烯磷脂酰胆碱结合而成的甘草酸复盐，其特征在于甘草酸或其盐与多烯磷脂酰胆碱的重量比为1∶0.2～10。
2.权利要求1所述的甘草酸复盐，其特征在于甘草酸或其盐与多烯磷脂酰胆碱的重量比为1∶0.5～5。
3.权利要求2所述的甘草酸复盐，其特征在于甘草酸或其盐与多烯磷脂酰胆碱的重量比为1∶1～2。
4.权利要求1、2或3所述的甘草酸复盐，其特征在于甘草酸或其盐为18α甘草酸或其盐。
5.权利要求1所述的甘草酸复盐，其特征在于甘草酸盐为甘草酸的铵盐、镁盐、钠盐、钾盐或锌盐。
6.权利要求5所述的甘草酸复盐，其特征在于甘草酸盐为甘草酸的铵盐或镁盐。
7.权利要求1所述的甘草酸复盐的制备方法，其特征在于取甘草酸或其盐与多烯磷脂酰胆碱，再按照固体物料有机溶剂以重量/体积比为1∶1～20加入有机溶剂，在10～80℃搅拌回流至澄清，减压干燥、喷雾干燥或冷冻干燥使沉淀分离，除去溶剂得到复盐干燥品。
8.权利要求7所述的甘草酸复盐的制备方法，其特征在于取甘草酸或其盐与多烯磷脂酰胆碱，再按照固体物料有机溶剂以重量/体积比为1∶5～10加入有机溶剂，在20～60℃搅拌回流至澄清，减压干燥、喷雾干燥或冷冻干燥使沉淀分离，除去溶剂得到复盐干燥品。
9.权利要求7所述的甘草酸复盐的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为四氢呋喃、甲醇或乙醇。
10.一种含有权利要求1所述甘草酸复盐的组合物。
全文摘要
本发明涉及医药技术领域，公开了一种甘草酸复盐及其制剂和制备方法。本发明的甘草酸复盐结合了甘草酸或其盐和多烯磷脂酰胆碱两者的保肝作用，其治疗肝病的效果优于现有甘草酸或其盐或多烯磷脂酰胆碱。
文档编号A61P1/16GK101081861SQ200610040758
公开日2007年12月5日 申请日期2006年5月31日 优先权日2006年5月31日
发明者程艳菊, 张来芳, 张喜全 申请人:江苏正大天晴药业股份有限公司