专利名称：包含瑞格列奈和川芎嗪药物制剂及在糖尿病并发症中用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于瑞格列奈和川芎嗪或其盐的联合递送的单位剂量联合制剂。这类制剂可用于治疗糖尿病并发症。本发明还涉及这类联合单位剂量制剂的制备方法和这类联合制剂在糖尿病并发症治疗中的用途。
背景技术：
前瞻性糖尿病研究证实新诊断的非胰岛素依耐性糖尿病(NIDDM)病人在发病后的第9年，大血管病变与微血管病变的发生率分别为20％和9％。大血管病占所有糖尿病(DM)患者死因的59％，是微血管病变致死亡的70倍。因此人们逐渐认识到在NIDDM的全面控制中，除控制血糖外，早期防治心血管并发症具有重要意义。NIDDM因容易形成动脉粥样硬化(AS)而最终导致心、脑血管疾病等并发症的发生。糖尿病神经病变可累及周围神经和植物神经。近年研究表明在糖代谢紊乱的基础上，多种因素共同作用，由高血糖激活的一些组织醛糖还原酶的活性使葡萄糖通过多元醇式代谢通路转化为山梨醇在组织中过度蓄积是引起糖尿病一些慢性并发症的重要原因。目前认为持续高血糖导致血管基底膜增厚，血红蛋白变性，血粘度增高，直接影响灌注造成组织缺血缺氧，血液流变学异常，在发生性质过程中起着重要作用。糖尿病肾病(DN)是糖尿病的慢性微血管病变。早期起病隐匿，易被临床忽视，如一旦发展到临床肾病期，就会造成肾脏不可逆的病理改变，从而导致终末肾功能衰竭。现代医学认为DN的发病机理主要包括多种代谢和内分泌紊乱、血流动力学改变和微血管的结构损害。糖化血红蛋白增高引起组织缺氧，红细胞比容明显增加，血浆纤维蛋白原、低密度脂蛋白、血小板等糖化增高致血液黏度增加，血小板聚集。高血糖、高血脂影响，肾小球基底膜带阴离子的硫酸乙酰肝素含量减少，电荷屏障功能减弱，以及过度蛋白非酶糖化致使肾小球基底膜成分异常交联增加，滤过膜孔径改变，可使尿蛋白排出量增加。
瑞格列奈是一种有氨基酸结构的非磺酰脲类促胰岛素分泌剂，其与胰岛素细胞膜外依赖ATP的钾离子通道上的36KDA蛋白特异性结合，使钾通道关闭，细胞去极化，钙通道开放，钙离子内流，促进胰岛素分泌，其作用快于磺酰脲类，故餐后降血糖作用较快。近年研究发现，NIDDM患者经瑞格列奈治疗1年后，颈动脉内膜中层厚度明显减小。一些研究显示，瑞格列奈可在较好控制血糖的基础上，更好的减轻NIDDM患者的炎症反应，改善血管内皮功能及氧化应激状态，从而预防心、脑血管并发症的发生、发展。川芎嗪是一种生物碱单体，通过拮抗血浆ET、TNF水平，降低ICAM-1表达，抑制GMCs的增殖，阻止增殖细胞生长，同时能扩张肾血管，提高肾血流量，改善肾脏微循环，减少血小板聚集，降低血黏度及高血凝，减少肾脏的血栓形成，减轻肾小球基底膜的损伤，从而减轻蛋白尿，增加肾小球滤过率，从而改善肾功能。川芎嗪能有效降低糖尿病肾病的蛋白尿，且能显著降低血浆内皮素水平，可能通过保护血管内皮细胞、促进内皮细胞受损功能的修复，减少肾脏血浆内皮素的合成而改善肾脏局部血液动力学异常，进而延缓糖尿病。
由于糖尿病并发症是由多种因素诱发，目前联合用药体现出较大优势。我们研究表明，瑞格列奈和川芎嗪联合用药，在糖尿病心脑血管疾病并发症、糖尿病周围神经病变并发症、糖尿病肾病并发症和糖尿病眼底病变治疗上存在明显协同作用。
对于单独使用瑞格列奈和川芎嗪时控制不佳患者，可以以类似市售各独立产品的方式由相同单位剂量制剂提供治疗量的瑞格列奈和川芎嗪的化学和物理稳定的剂型在临床糖尿病并发症治疗中极其有益于控制其发生和发展。
发明内容
本发明涉及用于瑞格列奈和川芎嗪或其盐的联合递送的单位剂量制剂，这类制剂可用于治疗糖尿病并发症。本发明还涉及这类联合单位剂量制剂的制备方法和这类联合制剂在糖尿病并发症治疗中的用途。
本发明是通过如下技术方案实现的瑞格列奈1～10重量份，川芎嗪或其盐5～100重量份。在实施方案中，本发明涉及单位剂型形式药物组合物，包含与瑞格列奈结合的川芎嗪或其盐；和任选一种或多种可药用赋形剂；制备成口服液、胶囊剂、胶丸、片剂、滴丸、缓控释制剂、粉针、水针。
本发明瑞格列奈和川芎嗪或其盐的联合递送的单位剂量制剂经实验观察，对糖尿病并发症具有更好治疗作用。瑞格列奈和川芎嗪或其盐的联合运用，可以增效和/或互补。
(1)瑞格列奈联合川芎嗪协同下调高糖培养心肌成纤维细胞促纤维化因子表达 心肌成纤维细胞经高糖培养(DMEM25培养基中含葡萄糖25mmol/L)后I型、III型胶原mRNA表达比正常糖培养组(DMEM5含葡萄糖5mmol/L)显著升高，高糖+瑞格列奈+川芎嗪组比高糖组显著下降(P＜0.001)，且比单用瑞格列奈组或川芎嗪组降低作用更明显(见表1)。瑞格列奈和川芎嗪联合用药比单用，还更明显降低促纤维化因子(TGFβ1)和CTGFmRNA的表达，降低血管紧张素II-1型受体(AT1-R)mRNA及蛋白的表达。
表1瑞格列奈联合川芎嗪协同下调高糖培养的心肌成纤维细胞I、III型胶原mRNA表达(x±s)
(2)瑞格列奈联合川芎嗪协同降低糖尿病性心肌病变大鼠心肌细胞内Ca2+超载作用 心肌细胞内钙离子超载是糖尿病性心肌病的发病机制之一，同时糖代谢异常使某些心肌细胞的钙调节蛋白(如肌浆网钙泵)发生异常的糖基化又是导致其细胞内钙超载的主要原因。表2实验研究显示，采用STZ注射造模8周糖尿病心肌病变大鼠心肌细胞，经瑞格列奈和川芎嗪联合或单用治疗比较，两者联合协同降低糖尿病性心肌病变大鼠心肌细胞内Ca2+超载作用比两者单用更强。
表2瑞格列奈联合川芎嗪协同降低糖尿病性心肌病变大鼠心肌细胞内Ca2+超载作用(x±s)
(3)瑞格列奈联合川芎嗪协同改善2型糖尿病(T2DM)患者血管内皮功能 2型糖尿病患者经瑞格列奈和川芎嗪联合或单用治疗2周，取血测VonW illebrand(VW F)和高敏C-反应蛋白(HS-CRP)浓度。表3结果显示，瑞格列奈和川芎嗪联合治疗改善T2DM患者血管内皮细胞功能损害和慢性炎症反应的作用比两者单用强。
表3瑞格列奈+川芎嗪治疗对2型糖尿病患者VWF及HS-CRP的影响(x±s)
(4)瑞格列奈联合川芎嗪对大鼠糖尿病肾脏病变的治疗作用 注射STZ诱发大鼠糖尿病，12周后形成糖尿病肾病(DN)，以肾小球系膜区增宽、细基质积聚、基底膜增厚及肾小球硬化为病理特征。表4显示早期(造模分组后)瑞格列奈和川芎嗪联合应用进行治疗可取得较好疗效，比单用更能降低糖尿病肾病模型大鼠的血糖、糖化血红蛋白(HbAlc)、24h尿蛋白、内生肌酐清除率(creatinine clearance，Ccr)、肾间质单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)和细胞间黏附分子-1(ICAM-1)mRNA表达。
表4瑞格列奈+川芎嗪治疗对2型糖尿病大鼠肾病的治疗作用(x±s)
(5)瑞格列奈联合川芎嗪对大鼠糖尿病视网膜病变的保护作用 大鼠一次性腹腔注射STZ诱发糖尿病模型，然后分组治疗。表5结果显示，90天后模型组大鼠形成糖尿病视网膜病变(diabeticretinopathy，DR)，表现为视网膜微血管面积密度增加、视网膜组织型纤溶酶原激活物(tissue-typeplasminogenactivator，TPA)和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平均显著升高，瑞格列奈和川芎嗪联合应用进行治疗可取得较好疗效，比单用作用更能。
表5瑞格列奈+川芎嗪对2型糖尿病大鼠视网膜病变的保护作用(x±s)
(6)瑞格列奈联合川芎嗪治疗糖尿病周围神经病变疗效观察 糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy，DPN)患者采用瑞格列奈和川芎嗪联合或单用治疗8周，表6～8结果显示瑞格列奈联合川芎嗪治疗组显效例数(率)和总有效率比单用组更好，更能明显改善正中神经、尺神经、腓总神经和胫神经的运动传导速度(MNCV)和感觉传导速度(SNCV)。
表6瑞格列奈+川芎嗪治疗对糖尿病周围神经病变临床疗效比较
表7瑞格列奈+川芎嗪治疗前后MNCV变化的比较(x±s，m·s-1)
表8瑞格列奈+川芎嗪治疗前后SNCV变化的比较(x±s，m·s-1)
权利要求
1.一种治疗糖尿病并发症的联合递送的单位剂量联合制剂，其特征在于其中含有有效剂量的瑞格列奈和川芎嗪或其盐以及两者药学上可接受的赋形剂。
2.根据权利要求1所述的联合递送的单位剂量联合制剂，其包含1～10重量份瑞格列奈，5～100重量份川芎嗪或其盐。
3.根据权利要求1-2所述的联合递送的单位剂量联合制剂，其特征在于和任选一种或多种可药用赋形剂，制备成口服液、胶囊剂、胶丸、片剂、滴丸、缓控释制剂、粉针、水针。
4.根据权利要求1-3所述的联合递送的单位剂量联合制剂，其特征在于用于糖尿病肾病、糖尿病心肌病变和大动脉病变、糖尿病视网膜病变和晶状体病变、糖尿病周围神经病变等糖尿病并发症治疗。
全文摘要
本发明涉及用于瑞格列奈和川芎嗪或其盐的联合递送的单位剂量联合制剂。这类制剂可用于治疗糖尿病肾病、糖尿病心肌病变和大动脉病变、糖尿病视网膜病变和晶状体病变、糖尿病周围神经病变等糖尿病并发症。本发明还涉及这类联合单位剂量制剂的制备方法和这类联合制剂在糖尿病并发症治疗中的用途。
文档编号A61P9/00GK101816655SQ20091026342
公开日2010年9月1日 申请日期2009年12月16日 优先权日2009年12月16日
发明者杨奎, 向靓, 黄薇, 闵志强, 邬春久, 刘如练, 陈科, 毛旭华, 马宣毅, 张明洪, 李亚丽, 戴扬 申请人:成都百康医药工业药理毒理研究院