一种利用草酰氯制备胞磷胆碱钠的方法
【专利摘要】一种利用草酰氯制备胞磷胆碱钠的方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：以氯化胆碱磷酸酯钙盐（P-choline）为原料，在不含活泼氢的有机胺中溶解，加苯共沸除水之后，加入草酰氯反应0.5-2h，然后加入胞苷酸（5′-CMP）反应。
【专利说明】一种利用草酰氯制备胞磷胆碱钠的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种制备化合物胞磷胆碱钠的方法，属于生物制药【技术领域】。
【背景技术】
[0002]胞磷胆碱钠，又称胞二磷胆碱钠，是脑代谢激活剂，作为内源性合成磷脂酰胆碱的中间体可促进神经细胞膜磷酯的合成，磷脂也是构建生物膜的重要成分。
[0003]中枢神经损伤后，胞磷胆碱钠参与修复和再生，起神经保护作用；在神经介质的转移和生物电的传导中也起重要作用。胞磷胆碱钠在临床上主要用于头部外伤及脑术后伴有意识障碍、脑梗塞急性意识障碍、促进脑卒中偏瘫患者上肢功能恢复及急性胰腺炎等病症，对急性中风、外科手术后引起的神经损伤、意识障碍，对帕金森综合症、痴呆症、青光眼等有明显的临床治疗效果。
[0004]胞磷胆碱钠为目前临床用量最大的神经激活剂，具有以下临床用途:
(1)降低脑血管阻力，增加脑血流，促进脑物质代谢，改善脑循环；
(2)增强脑干网状结构的机能，增强锥体系统机能，改善运动麻痹，促进卵磷脂合成，改善脑代谢，可与脑多肽合用，对改善脑功能有协同作用；
(3)主要适应症为急性颅脑外科及脑手术后意识障碍；
(4)临床上还用于其它中枢神经系统急性损伤引起的功能和意识障碍、震颤麻痹、耳鸣和神经性耳聋、安眠药中毒等；
(5)近年临床上广泛用于缺血性脑中风、脑动脉硬化、多梗塞性痴呆、老年痴呆症、小儿病毒性脑炎等。
1956年Geiger在动物试验中发现胞磷胆碱钠能使脑损伤恢复:1957年Kennedy的研究证实其在脑磷脂质的合成中至关重要，1961年日本武田制药公司开发生产出胞磷胆碱钠，并于1988年在我国注册。胞磷胆碱钠原料药已被中国药典2010版收载，目前国内已有多家药厂生产上市，并有3家进口:日本协和、武田、意大利Pr0.Bi0.Sint公司。目前，临床上使用以胞磷胆碱钠注射剂为主，口服制剂有胞磷胆碱钠口服液和胞磷胆碱钠胶囊。
目前制备胞磷胆碱钠的方法有:
①化学合成，利用CMP(5'-胞苷酸)和磷酸胆碱作为反应物，对-甲苯磺酰氯作为缩合剂，在N-二甲基甲酰胺存在下进行缩合制备，用717(C1_)型阴离子交换柱和711 (Cl-)型浓缩柱分离液酒精沉淀制备胞磷胆碱钠，其缺点是难与缩合剂分离，产品不适合药用；
②酶促合成，抽提细胞液用胞苷三磷酸(CTP)和磷酸胆碱生物合成胞磷胆碱钠，酶和细胞抽提液合成需要底物CTP，合成价格高；
③游离细胞和酵母无细胞抽提液合成胞磷胆碱钠，游离酵母合成需要大量酵母，且只能一次性使用，具有很多缺点。
[0005] 所以，有必要寻找成本更低、操作工艺更简单的胞磷胆碱钠的制备方法。
【发明内容】
[0006]本发明的目的在于提供一种利用草酰氯制备胞磷胆碱钠的方法，该方法以上述路线①化学合成(Chem Phem.Bull 19 (5)1011-1016 [1971])为基础，对其工艺进行优化，具有操作简单、收率高、产品纯度高的特点。
[0007]本发明的目的通过以下技术方案来实现:
以氯化胆碱磷酸酯钙盐(P-choline)为原料，在不含活泼氢的有机胺中溶解，加苯共沸除水之后，加入草酰氯反应0.5-2h，然后加入胞苷酸(5' -CMP)反应。
[0008]所述不含活泼氢的有机胺，指胺中不含有如羟基、羧基、氨基、仲胺等会与酰氯反应的活泼基团，即所述有机胺为非质子性溶剂。并且，所述有机胺的沸点、或其与水的共沸物的沸点应当高于苯和水的共沸点69.4°C。优选地，使用吡啶。
[0009]具体地，以物质的量计，I当量的氯化胆碱磷酸酯钙盐与0.5-1当量的草酰氯反应，然后加入0.5-2当量的胞苷酸。优选地、I当量的氯化胆碱磷酸酯钙盐与0.5-0.7当量的草酰氯反应，然后加入0.8-1.0当量的胞苷酸。更优选地，由于加苯共沸除水不可能完全除净，因而使用略微过量的草酰氯，I当量的氯化胆碱磷酸酯钙盐与0.53-0.6当量的草酰氯反应，然后加入0.9当量的胞苷酸。
[0010]反应结束后，可以加入少量碳酸钠水溶液淬灭反应，减压回收溶剂。将剩余粘稠物加入含有10%氢氧化钠和10%碳酸钠的混合溶液加热搅拌，滤去不溶物。
[0011]滤液中加入活性炭，保持温度在60-80度，充分搅拌或超声后，过滤，将不溶物弃去。滤液加入4-8倍体积的乙醇，也可使用95%工业酒精，搅拌下降温到室温，有晶体析出后继续降温至O度，析晶 24-48h。所得晶体经常规工艺离心/过滤、干燥后得产品。
[0012]需要更高纯度产品时，可重复上述结晶步骤进行重结晶。
[0013]本发明技术方案的突出的实质性特点和显著的进步主要体现在:
1.本发明大幅降低了成本，草酰氯1187.0元/2.5kg，对甲苯磺酰氯3045.0元/2.5kg，考虑分子量的差别，使用草酰氯的成本仅为对甲苯磺酰氯的约13%。
[0014]2.本发明的技术方案具有更好的原子经济型，草酰氯生成的草酸和钙离子直接沉淀。此外，由于使用吡啶作为溶剂，同时也作为缚酸剂及时消耗产生的氯化氢，提高了使用酰氯反应的产率。
[0015]3.操作工艺简单，在同一个反应器中即可完成反应，纯化时仅需要过滤结晶即可获得产品，避免使用交换树脂。
【专利附图】
【附图说明】
[0016]下面结合附图对本发明技术方案作进一步说明。
[0017]图1:本发明胞磷胆碱钠制备方法的反应式。
【具体实施方式】
[0018]实施例1:
将氯化磷酸胆碱钙盐2.58kg投入50L中和反应锅内，加入IOL吡啶和0.5L苯，加热回流，用分水器分出水分。冷却至室温。
[0019]向反应锅中加入草酰氯0.8kg，反应I小时后，加入含有2.5kg胞苷酸的THF溶液10L，在室温下搅拌反应5小时。减压回收溶剂。[0020]将剩余粘稠物加入5L含有10%氢氧化钠和10%碳酸钠的混合溶液加热搅拌，滤去不溶物。溶液中加入60g活性炭搅拌30min脱色后，过滤。滤液加入20L无水乙醇同时搅拌冷却至0°C，静置12h，使固体全部析出，离心得产品。于100°C烘干后得固体4.3Kg。含量 84 %。
[0021]可将所得产品溶于80°C的浓度为0.1%氢氧化钠溶液中，加入乙醇，搅拌冷却至(TC，静置12h，使固体全部析出，离心得产品。于100°C烘干后得固体3.2Kg。含量98.5 %。
[0022]产品的分析检测方法为高效液相色谱法，参考中华人民共和国药典，国家药典委员会编，化学工业出版社，2005年版，二部，p.443。
[0023]从以上实施例表明，本发明与现有技术相比，产品收率和纯度均明显好于现有技术最佳值。 [0024]以上具体描述了本发明技术方案的应用实例，它们仅作为例子给出，不视为对本发明的应用限制。凡操作条件的等同替换，均落在本发明的保护范围之内。
【权利要求】
1.一种利用草酰氯制备胞磷胆碱钠的方法，其特征在于:所述方法包括以下步骤:以氯化胆碱磷酸酯钙盐(Ρ-choline)为原料，在不含活泼氢的有机胺中溶解，加苯共沸除水之后，加入草酰氯反应0.5-2h，然后加入胞苷酸(5' -CMP)反应。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于:所述不含活泼氢的有机胺，指胺中不含有如羟基、羧基、氨基、仲胺等会与酰氯反应的活泼基团，即所述有机胺为非质子性溶剂；并且，所述有机胺的沸点、或其与水的共沸物的沸点应当高于苯和水的共沸点69.4°C。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于:所述不含活泼氢的有机胺优选使用吡啶。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于:以物质的量计，I当量的氯化胆碱磷酸酯钙盐与0.5-1当量的草酰氯反应，然后加入0.5-2当量的胞苷酸。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于:1当量的氯化胆碱磷酸酯钙盐与0.5-0.7当量的草酰氯反应，然后加入0.8-1.0当量的胞苷酸。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于:1当量的氯化胆碱磷酸酯钙盐与0.53-0.6当量的草酰氯反应，然后加入0.9当量的胞苷酸。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于:反应结束后，可以加入少量碳酸钠水溶液淬灭反应，减压回收溶剂；将剩余粘稠物加入含有10%氢氧化钠和10%碳酸钠的混合溶液加热搅拌，滤去不溶物。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于:反应结束后，可以加入少量碳酸钠水溶液淬灭反应，减压回收溶剂；将剩余粘稠物加入含有10%氢氧化钠和10%碳酸钠的混合溶液加热搅拌，滤去不溶物； 滤液中加入活性炭，保持温度在60-80度，充分搅拌或超声后，过滤，将不溶物弃去；滤液加入4-8倍体积的乙醇，也可使用95%工业酒精，搅拌下降温到室温，有晶体析出后继续降温至O度，析晶24-48h ;所得晶体经常规工艺离心或过滤，干燥后得产品。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于:具体的操作工艺如下， 将氯化磷酸胆碱钙盐2.58kg投入50L中和反应锅内，加入IOL吡啶和0.5L苯，加热回流，用分水器分出水分；冷却至室温； 向反应锅中加入草酰氯0.8kg，反应I小时后，加入含有2.5kg胞苷酸的THF溶液10L，在室温下搅拌反应5小时；减压回收溶剂； 将剩余粘稠物加入5L含有10%氢氧化钠和10%碳酸钠的混合溶液加热搅拌，滤去不溶物；溶液中加入60g活性炭搅拌30min脱色后，过滤；滤液加入20L无水乙醇同时搅拌冷却至0°C，静置12h，使固体全部析出，离心得产品；于100°C烘干后得固体4.3Kg ;含量84 % ； 将所得产品溶于80°C的浓度为0.1%氢氧化钠溶液中，加入乙醇，搅拌冷却至(TC，静置12h，使固体全部析出，离心得产品；于100°C烘干后得固体3.2Kg ;含量98.5 %。
10.草酰氯在制备胞磷胆碱钠中的用途。
【文档编号】C07H1/00GK104004040SQ201410247176
【公开日】2014年8月27日 申请日期:2014年6月6日 优先权日:2014年6月6日
【发明者】余中华 申请人:余中华