一种吡唑衍生物的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种吡唑衍生物的制备方法，该方法包括以下步骤：⑴将5mol%碳酸铯、0.3mmol烯酮、0.45mmol吡唑和1.5mL1,4-二氧六环依次加入具冷指的干燥Schlenk反应管中，在回流温度为105~115℃的条件下搅拌反应6~12h，直至TLC检测反应完全，得到反应混合物；⑵所述反应混合物中加入5mL乙酸乙酯，常温条件下进行萃取，得到有机相；⑶所述有机相依次用2mL水、2mL饱和食盐水洗涤后，经无水Na2SO4干燥，并在35~60℃条件下减压浓缩除去溶剂，得到粗产物；⑷所述粗产物进行硅胶柱层析分离，即得吡唑衍生物β-(N1-吡唑基)酮。本发明具有便捷、高效、底物适用广泛的特点。
【专利说明】—种吡唑衍生物的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及有机化学【技术领域】，尤其涉及一种吡唑衍生物的制备方法。
【背景技术】
[0002]氮杂Michael反应是形成新的C-N键、合成β -氨基羰基化合物的原子经济性反应和最有效途径之一，其产物β -氨基羰基化合物是重要的有机合成中间体，可进一步合成氨基酸、内酰胺、天然产物和药物等活性分子。近年来，氮杂Michael反应(包括不对称催化氮杂Michael反应)研究成为有机合成热点之一，化学工作者纷纷报道了在不同催剂催化下供体、受体多样的这一转化，并取得了丰硕成果。但是，相比较胺、羟胺等广为研究的N-亲核试剂而言，对弱亲核性的芳香氮杂环化合物参与的氮杂Michael反应的研究报道则较少。
[0003]吡唑是一类重要的五元芳香氮杂化合物，该吡唑类化合物大多具有重要的生物活性，除在农药领域被广泛用作除草剂、杀虫剂、抗真菌剂之外，在医药领域有着更为重要的应用，如具有抗癌、抗菌、消炎、抗抑郁、抗惊厥和抗肥胖等活性。近年，Fusteix)等对吡唑类化合物的合成方法进行了全面综述，吡唑与活化烯烃的氮杂Michael反应不仅是合成N1-取代吡唑化合物的有效方法之一，在有机合成方法学上极具意义和挑战性，而且其产物因同时带多个官能团可进一步转化为多种有用分子，具有潜在的合成和药用价值。但目前对吡唑与活化烯烃的氮杂Michael反应的报道却很少。
[0004]2007年，林贤福等相继报道了酶和离子液体催化吡唑与丙烯酸甲酯的氮杂Michael反应，分别获得了 56%和85%的产率；2012年，李鹏飞等系统研究了无催化剂条件下吡唑分别与β，Y -不饱和_α -酮酸酯和硝基烯的氮杂Michael反应，取得了满意的结果，但在此条件下，吡唑与α, β-不饱和酮不反应，而α, β-不饱和酮是一类重要的Michael受体，但目前关于吡唑和α，β -不饱和酮的氮杂Michael反应的报道很少；2007年，Kawatsura和Uenishi等报道了过渡金属盐HfCl4或ScCl3可催化该反应,但仅适用于几种脂肪类烯酮底物；其它已公开报道的几例底物则仅局限于5-溴二氢茚酮、环己烯酮和环戊烯酮。最近，Sahoo等报道了通过吡唑与炔丙醇的氧化还原异构化/Michael加成串联反应合成β-OVl-吡唑基)酮的方法。由此可见，对吡唑与烯酮的α, β-不饱和酮的氮杂Michael反应研究尚显不足，而探索一种便捷、高效、底物适用广泛的新方法则具有一定的积极意义和挑战性。
【发明内容】
[0005]本发明所要解决的技术问题是提供一种便捷、高效、底物适用广泛的吡唑衍生物的制备方法。
[0006]为解决上述问题，本发明所述的一种吡唑衍生物的制备方法，包括以下步骤:
⑴将5 mol%碳酸铯、0.3 mmol烯酮、0.45 mmol吡唑和1.5 mL I, 4- 二氧六环依次加入
具冷指的干燥Schlenk反应管中，在回流温度为105~115°C的条件下搅拌反应6~12 h，直至TLC检测反应完全，得到反应混合物；
⑵所述反应混合物中加入5 mL乙酸乙酯，常温条件下进行萃取，得到有机相；
⑶所述有机相依次用2 mL水、2 mL饱和食盐水洗涤后，经无水Na2SO4干燥，并在35飞(TC条件下减压浓缩除去溶剂，得到粗产物；
⑷所述粗产物进行硅胶柱层析分离，即得吡唑衍生物β-Ov1-吡唑基)酮。
[0007]该吡唑衍生物的制备方法，包括以下步骤:
⑴将1.5 mmol丙烯酸甲酯、2.25 mmol批唑、5 mol%碳酸铯和5 mL I, 4- 二氧六环依次加入具冷指的干燥Schlenk反应管中，在回流温度为105~115°C的条件下搅拌反应6 h，直至TLC检测反应完全，得到反应混合物；
⑵所述反应混合物中加入10 mL乙酸乙酯，常温条件下进行萃取，得到有机相；
⑶所述有机相依次用5 mL水、5mL饱和食盐水洗涤后，经无水Na2SO4干燥，并在3(T40°C条件下减压浓缩除去溶剂，得到粗产物；
⑷所述粗产物进行硅胶柱层析分离，即得吡唑基-1-基)丙酸甲酯。
[0008]该吡唑衍生物的制备方法，包括以下步骤:
⑴将0.5 mmol硝 基苯乙烯、0.75 mmol吡唑、5 mol%碳酸铯和3mL I, 4-二氧六环依次加入具冷指的干燥Schlenk反应管中，在回流温度为105~115°C的条件下搅拌反应6 h，直至TLC检测反应完全，得到反应混合物；
⑵所述反应混合物中加入8 mL乙酸乙酯，常温条件下进行萃取，得到有机相；
⑶所述有机相依次用3 mL水、3mL饱和食盐水洗涤后，经无水Na2SO4干燥，并在3(T40°C条件下减压浓缩除去溶剂，得到粗产物；
⑷所述粗产物进行硅胶柱层析分离，即得1-(2-硝基-1-苯基乙基)-LY-吡唑。
[0009]所述步骤⑴中烯酮为查尔酮、4-氯查尔酮、4-溴查尔酮、2-氯查尔酮、4-硝基查尔酮、3-硝基查尔酮、4-甲基查尔酮、4-甲氧基查尔酮、4-三氟甲基查尔酮、4’-甲氧基-4-氯查尔酮、4’ -甲基-4-甲氧基查尔酮、4-甲基-4’ -氯查尔酮、4-甲基-4’ -甲基查尔酮、4’ -氯-4-三氟甲基查尔酮、4’ -甲氧基查尔酮、4’ -硝基查尔酮、4’ -氯查尔酮、1，5- 二苯基_1，4- 二烯-3-戍酮、3_(苯并[(6/] [I, 3] 二氧杂环戍烯-5-基)-1_苯基-2-烯-1-丙酮、辛-3-烯-2-酮、壬-3-烯-2-酮中的任意一种。
[0010]所述步骤⑷硅胶柱层析分离所采用的流动相为PE与EtOAc按5 mL~15 mL:1 mL混合而得的混合液。
[0011]本发明与现有技术相比具有以下优点:
1、本发明采用碳酸铯催化吡唑与烯酮进行氮杂Michael反应，以86%~95%的产率得到21种β-OVl-吡唑基)酮，其中14个尚未见文献报道。对于芳香烯酮，均能以很高的产率(87^95%)得到目标产物2a~2q (参见实施例f 17)，芳环上取代基没有明显影响；而且该方法对1，4- 二烯酮2r (参见实施例18)、苯并杂环底物(参见实施例19)及脂肪烯酮(参见实施例20-21)均适用良好。在所有考察的反应中，只专一地得到1，4-加成产物，区域选择性良好，并且所得产物可以方便地转化为Y-氨基醇类化合物(参见实施例24)。
[0012]2、本发明催化剂价廉易得、用量少，方法简便易行，区域选择性好，底物适用广泛。同时，本发明适用于吡唑与丙烯酸甲酯和硝基苯乙烯的氮杂Michael反应(参见实施例22~23)。【具体实施方式】
[0013]实施例1 一种吡唑衍生物的制备方法，包括以下步骤:
⑴将 5 mo 1% 碳酸艳(4.9 mg, 0.015 mmol, 5 mol%)、0.3 mmol 查尔丽(62.4 mg, 0.3mmol)、0.45 mmol吡唑(30.6 mg, 0.45 mmol)和1.5 mL I, 4- 二氧六环依次加入具冷指的干燥Schlenk反应管中，在回流温度为110°C的条件下搅拌反应6h，直至TLC检测反应完全，得到反应混合物。
[0014]⑵反应混合物中加入5 mL乙酸乙酯，常温条件下进行萃取，得到有机相。
[0015]⑶有机相依次用2 mL水、2 mL饱和食盐水洗涤后，经无水Na2SO4干燥，并在50°C条件下减压浓缩除去溶剂，得到粗产物。
[0016]⑷粗产物进行硅胶柱层析分离，即得1，3-二苯基-3-(1"-吡唑基-1-基)丙-1-酮77.9 mg,其结构式如下:
【权利要求】
1.一种吡唑衍生物的制备方法，包括以下步骤: ⑴将5 mol%碳酸铯、0.3 mmol烯酮、0.45 mmol吡唑和1.5 mL I, 4- 二氧六环依次加入具冷指的干燥Schlenk反应管中，在回流温度为105~115°C的条件下搅拌反应6~12 h，直至TLC检测反应完全，得到反应混合物； ⑵所述反应混合物中加入5 mL乙酸乙酯，常温条件下进行萃取，得到有机相； ⑶所述有机相依次用2 mL水、2 mL饱和食盐水洗涤后，经无水Na2SO4干燥，并在35飞(TC条件下减压浓缩除去溶剂，得到粗产物； ⑷所述粗产物进行硅胶柱层析分离，即得吡唑衍生物β-Ov1-吡唑基)酮。
2.一种吡唑衍生物的制备方法，包括以下步骤: ⑴将1.5 mmol丙烯酸甲酯、2.25 mmol批唑、5 mol%碳酸铯和5 mL I, 4- 二氧六环依次加入具冷指的干燥Schlenk反应管中，在回流温度为105~115°C的条件下搅拌反应6 h，直至TLC检测反应完全，得到反应混合物； ⑵所述反应混合物中加入1mL乙酸乙酯，常温条件下进行萃取，得到有机相； ⑶所述有机相依次用5 mL水、5mL饱和食盐水洗涤后，经无水Na2SO4干燥，并在3(T40°C条件下减压浓缩除去溶剂，得到粗产物； ⑷所述粗产物进行硅胶柱层析分离，即得吡唑基-1-基)丙酸甲酯。
3.一种吡唑衍生物的制备方法，包括以下步骤: ⑴将0.5 mmol硝基苯乙烯、0.75 mmol吡唑、5 mol%碳酸铯和3mL I, 4-二氧六环依次加入具冷指的干燥Schlenk反应管中，在回流温度为105~115°C的条件下搅拌反应6 h，直至TLC检测反应完全，得到反应混合物； ⑵所述反应混合物中加入8 mL乙酸乙酯，常温条件下进行萃取，得到有机相； ⑶所述有机相依次用3 mL水、3mL饱和食盐水洗涤后，经无水Na2SO4干燥，并在3(T40°C条件下减压浓缩除去溶剂，得到粗产物； ⑷所述粗产物进行硅胶柱层析分离，即得1-(2-硝基-1-苯基乙基)-LY-吡唑。
4.如权利要求1、2或3所述的一种吡唑衍生物的制备方法，其特征在于:所述步骤⑴中烯酮为查尔酮、4-氯查尔酮、4-溴查尔酮、2-氯查尔酮、4-硝基查尔酮、3-硝基查尔酮、4-甲基查尔酮、4-甲氧基查尔酮、4-三氟甲基查尔酮、4’ -甲氧基-4-氯查尔酮、4’ -甲基-4-甲氧基查尔酮、4-甲基-4’-氯查尔酮、4-甲基-4’-甲基查尔酮、4’-氯-4-三氟甲基查尔酮、4’-甲氧基查尔酮、4’-硝基查尔酮、4’-氯查尔酮、1，5-二苯基-1，4-二烯-3-戊酮、3-(苯并[V] [I, 3] 二氧杂环戊烯-5-基)-1-苯基-2-烯-1-丙酮、辛-3-烯-2-酮、壬-3-烯-2-酮中的任意一种。
5.如权利要求1、2或3所述的一种吡唑衍生物的制备方法，其特征在于:所述步骤⑷硅胶柱层析分离所采用的流动相为PE与EtOAc按5 mL"l5 mL:1 mL混合而得的混合液。
【文档编号】C07D405/04GK104030984SQ201410247011
【公开日】2014年9月10日 申请日期:2014年6月6日 优先权日:2014年6月6日
【发明者】杨靖亚, 周红艳, 马奔, 占宝华, 李政 申请人:西北师范大学, 甘肃农业大学