3，4-二取代吡咯化合物及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】一种3，4-二取代吡咯化合物，该化合物具有如下通式所示的结构：。上述3，4-二取代吡咯化合物的制备方法是通过二取代烯烃与对甲基苯磺酰甲基异氰发生Michael加成、环合和消除反应而得到。与现有技术相比，本发明涉及的一系列的3，4-二取代的吡咯类化合物具有较强的体外抗肿瘤活性，同时对正常细胞的增殖抑制活性抑制很弱，显示了优良的肿瘤细胞选择性，未来可以作为一类安全有效的抗肿瘤药物。本发明的制备方法操作简便，反应周期短，并且收率较高。
【专利说明】3,4- 二取代吡咯化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及有机化合物，尤其涉及一种3，4_ 二取代吡咯化合物及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002]肿瘤是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的异常病变。据《2012中国肿瘤登记年报》显示，全国每年新发肿瘤病例约312万例，平均每天8550人新发癌症，癌症发病率高达2855.91/10万。尽管各国研究人员在肿瘤研究与治疗处理上取得很大进展，但是目前肿瘤仍然是人类死亡的主要原因之一。在目前的医疗体系中，肿瘤治疗往往采用化疗单独或与手术治疗和放疗结合的方法，巨大的市场需求促使每年世界范围内都有大量具有不同结构特征和作用特点的抗肿瘤化合物被发现，其中包括大量具有吡咯母核结构的化合物，它们的抗肿瘤活性已得到证实与公认，部分化合物的结构(Journal of Chemistry,2011，54:8394-8406 ；Bioorganic&Medicinal Chemistry,2007,15:17-35 ；MolecularPharmacology,2007,72(I):132-140 ；Journal of Cellular Physiology, 2009, 218(1):13-21等)如图1所不。
[0003]由于抗肿瘤化合物特定的作用机制，这些化合物在杀伤肿瘤细胞的同时，通常也严重地影响正常分裂细胞，带来不同程度的毒副反应。为提高病患对抗肿瘤化合物的耐受并降低毒性作用，寻找能专一阻断或杀灭肿瘤细胞而不影响正常细胞生长分化的抗肿瘤化合物是当前肿瘤研究的一个主要方向。
【发明内容】
[0004]本发明的目的，就是为了解决上述问题，提供一种3，4_ 二取代吡咯化合物及其制备方法和应用。
[0005]为了达到上述目的，本发明采用了以下技术方案:一种3，4_ 二取代吡咯化合物，
具有如下通式所示的结构:
[0006]
【权利要求】
1.一种3，4-二取代吡咯化合物，其特征在于，该化合物具有如下通式所示的结构:
2.根据权利要求1所述的3，4-二取代吡咯化合物的制备方法，其特征在于，通过二取代烯烃i与对甲基苯磺酰甲基异氰发生Michael加成、环合和消除反应而得到，合成路线如下:
3.根据权利要求2所述的3，4-二取代吡咯化合物的制备方法，其特征在于，无水反应体系中，加入I当量二取代烯烃i和1.1~1.3当量的TosMIC，加入1.2~1.4当量的叔丁醇钾作为碱性缩合剂，在低温环境下即可制备得到3，4_ 二取代吡咯化合物。
4.根据权利要求3所述的3，4-二取代吡咯化合物的制备方法，其特征在于，反应体系中加入叔丁醇钾并且充分搅拌溶解后，反应可升温至室温进行。
5.根据权利要求1所述的3，4-二取代吡咯化合物的应用，其特征在于，所述3，4- 二取代吡咯化合物对多种肿瘤细胞株具有增殖抑制活性，具有优良的选择性杀伤肿瘤细胞的能力，可用于制备抗肿瘤药物。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述多种肿瘤细胞株包括人胃癌细胞、人前列腺癌细胞、人宫颈癌细胞、人恶性黑色素瘤细胞、人乳腺癌细胞、中国仓鼠卵巢癌细胞和小鼠结肠癌细胞。
7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述多种肿瘤细胞株还包括人胃腺癌细胞、人大细胞肺癌细胞、人乳腺癌细胞、人慢性髓源白血病、人结肠癌细胞、人结直肠腺癌细胞、人肝癌细胞、人骨肉瘤细胞、人肺癌细胞和小鼠白血病细胞。
8.根据权利要求1所述的3，4-二取代吡咯化合物，其特征在于，所述3，4- 二取代吡咯化合物包括(4-(3,4-二氟苯基)-1H-吡咯-3-基)(2-氟苯基)甲酮、(4-(3,4-二氟苯基)-1H-吡咯-3-基)(4-氟苯基)甲酮、(4-(3,4-二氟苯基)-1H-吡咯-3-基)(2-氯苯基)甲酮、(4-(3，4-二氟苯基)-1H-吡咯-3-基)(4-氯苯基)甲酮、(4-(3，4-二氟苯基)-1H-吡咯-3-基)(3-溴苯基)甲酮、(4-(3，4-二氟苯基)-1H-吡咯-3-基)(4-溴苯基)甲酮、(4-(3，4-二氟苯基)-1H-吡咯-3-基)(3-甲氧基苯基)甲酮、(4-(3，4-二氟苯基)-1H-吡咯-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮、(4-(3，4-二氟苯基)-1H-吡咯-3-基)(3-吡啶基)甲酮、(4-(3，4-二氟苯基)-1H-吡咯-3-基)(4-吡啶基)甲酮、(4-(3，4-二氟苯基)_1H_批咯-3-基)(2-噻吩基)甲酮、(4-(3,4-二氟苯基)-1H-批咯-3-基)(2-硝基苯基)甲酮、(4-(3,4-二氟苯基)-1H-吡咯-3-基)(苯基)甲酮、(4-(3,4-二氟苯基)-1H-吡咯-3-基)(1-萘基)甲酮、(4-(3，4-二氟苯基)-1H-吡咯-3-基)(4-联苯基)甲酮、3-硝基-4- (4-乙酰氨基苯基)-1H-吡咯、3-氰基-4- (4-乙酰氨基苯基)-1H-吡咯、3-乙酯基-4-(4-乙酰氨基苯基)-1H-吡咯、3-乙酰基-4-(4-乙酰氨基苯基)-1H-吡咯、(4-(4-乙酰氨基苯基)-1Η-吡咯-3-基)(2-氟苯基)甲酮、(4-(4-乙酰氨基苯基)-1H-吡咯-3-基)(4-氟苯基)甲酮、(4-(4-乙酰氨基苯基)-1H-吡咯-3-基)(2-氯苯基)甲酮、(4-(4-乙酰氨基苯基)-1H-吡咯-3-基)(4-氯苯基)甲酮、(4-(4-乙酰氨基苯基)-1H-吡咯-3-基 )(3-溴苯基)甲酮、(4-(4-乙酰氨基苯基)-1H-吡咯-3-基)(4-溴苯基)甲酮、(4-(4-乙酰氨基苯基)-1Η-吡咯-3-基)(4-甲基苯基)甲酮、(4-(4-乙酰氨基苯基)-1H-吡咯-3-基)(2，4-二甲基苯基)甲酮、(4-(4-乙酰氨基苯基)-1H-吡咯-3-基)(3-甲氧基苯基)甲酮、(4-(4-乙酰氨基苯基)-1H-吡咯-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮、(4-(4-乙酰氨基苯基)-1H-吡咯-3-基)(2-吡啶基)甲酮、(4-(4-乙酰氨基苯基)-1H-吡咯-3-基)(3-吡啶基)甲酮、(4-(4-乙酰氨基苯基)-1H-吡咯-3-基)(4-吡啶基)甲酮、(4-(4-乙酰氨基苯基)-1H-吡咯-3-基)(4-噻吩基)甲酮、(4-(4-乙酰氨基苯基)-1H-吡咯-3-基)(苯基)甲酮、(4-(4-乙酰氨基苯基)-1H-吡咯-3-基)(1-萘基)甲酮、(4-(4-乙酰氨基苯基)-1H-吡咯-3-基)(4-联苯基)甲酮、(4-(3-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-基)(2-氟苯基)甲酮、(4-(3-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-基)(4-氟苯基)甲酮、(4-(3-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-基)(2-氯苯基)甲酮、(4-(3-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-基)(4-氟苯基)甲酮、(4-(3-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-基)(3-溴苯基)甲酮、(4-(3-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-基)(4-溴苯基)甲酮、(4-(3-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-基)(3-甲氧基苯基)甲酮、(4-(3-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮、(4-(3-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-基)(3-吡啶基)甲酮、(4-(3-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-基)(4-吡啶基)甲酮、(4-(3-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-基)(2-噻吩基)甲酮、(4-(3-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-基)(2-硝基苯基)甲酮、(4-(3-甲氧基苯基)-1Η-吡咯-3-基)(苯基)甲酮、(4-(3-甲氧基苯基)-1Η-吡咯-3-基)(1-萘基)甲酮、(4- (3-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-基)(4-联苯基)甲酮、(4- (3，4- 二甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-基)(2-氟苯基)甲酮、(4-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-基)(4-氟苯基)甲酮、(4-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-基)(2-氯苯基)甲酮、(4-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-基)(4-氯苯基)甲酮、(4-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-基)(3-溴苯基)甲酮、(4-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-基)(4-溴苯基)甲酮、(4-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-基)(3-甲氧基苯基)甲酮、(4-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮、(4-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-基)(3-吡啶基)甲酮、(4- (3,4- 二甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-基)(4-吡啶基)甲酮、(4- (3，4- 二甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-基)(2-噻吩基)甲酮、(4-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-基)(2-硝基苯基)甲酮、(4-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-基)(苯基)甲酮、(4-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-基)(1-萘基)甲酮、(4- (3,4- 二甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-基)(4-联苯基)甲酮、3-硝基-4- (3,4, 5-三甲氧基苯基)-1H-吡咯、3-氰基-4- (3，4，5-三甲氧基苯基)-1Η-吡咯、3-乙酯基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1Η-吡咯、3-乙酰基_4_(3，.4，5-三甲氧基苯基)-1H-吡咯、(4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-基)(2-氟苯基)甲酮、(4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-基)(4-氟苯基)甲酮、(4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-基)(2-氯苯基)甲酮、(4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-基)(4-氯苯基)甲酮、(4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-基)(3-溴苯基)甲酮、(4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-基)(4-溴苯基)甲酮、(4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1Η-吡咯-3-基)(4-甲基苯基)甲酮、(4-(3，4，5_三甲氧基苯基)-1Η-吡咯-3-基)(2，4- 二甲基苯基)甲酮、(4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-基)(3-甲氧基苯基)甲酮、(4-(3，4，5_三甲氧基苯基)-1Η-吡咯-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮、(4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-基)(2-吡啶基)甲酮、(4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-基)(3-吡啶基)甲酮、(4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-基)(4-吡啶基)甲酮、(4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-基)(2-噻吩基)甲酮、(4-(3，.4，5-三甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-基)(1-萘基)甲酮、(4- (3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-基)(4-联苯基)甲酮、(4-(2-萘基)-1H-吡咯-3-基)(2-氟苯基)甲酮、(4-(2-萘基)-1H-吡咯-3-基)(2-氯苯基)甲酮、(4-(2-萘基)-1H-吡咯-3-基)(4-氯苯基)甲酮、(4- (2-萘基)-1H-吡咯-3-基)(2，4- 二甲基苯基)甲酮、3-氰基-4- (2-吡啶基)-1H-吡咯、3-乙酯基-4- (2-吡啶基)-1H-吡咯、(4- (2-吡啶基)-1H-吡咯-3-基)(4-甲基苯基)甲酮、(4-(2-吡啶基)-1H-吡咯-3-基)(2，4- 二甲基苯基)甲酮、(4-(2-吡啶基)-1H-吡咯-3-基)(2-噻吩基)甲酮、(4-(2-吡啶基)-1H-吡咯-3-基)(苯基)甲酮和(4-(2-吡啶基)-1H-吡咯-3-基)(1-萘基)甲酮。
【文档编号】C07D207/333GK104016898SQ201410246968
【公开日】2014年9月3日 申请日期:2014年6月5日 优先权日:2014年6月5日
【发明者】毛振民, 兰岚, 覃维曦, 詹晓平, 刘增路, 隆艳 申请人:上海交通大学