专利名称：一种胞磷胆碱钠片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种胞磷胆碱钠片及其制备方法，属于制药领域。
背景技术：
胞磷胆碱钠用于治疗颅脑损伤和脑血管意外所引起的神经系统的后遗症，并可用于帕金森氏综合症的治疗，对老年性痴呆症也有一定的疗效；其它如对延缓衰老，提高记忆力等也有改善效果。胞磷胆碱钠可以通过降低脑血管阻力，增加脑血流来促进脑物质代谢，改善脑循环。也可增强脑干上行网状激活系统的机能，增强椎体系统的功能，改善运动麻痹，主要用于急性颅脑外伤和脑手术后意识障碍，对脑中风所致的偏瘫可逐渐恢复四肢的功能，也可用于其他中枢神经系统急性损伤引起的功能和意识障碍，也用于缺血性脑血管病和血管性痴呆。胞磷胆碱钠进入机体后透过血脑屏障进入大脑，与脑细胞的膜磷脂结合，促进膜磷脂的合成，促进大脑的新陈代谢，增加线粒体ATP酶及膜Na+ / K+2ATP酶的活性，抑制磷脂酶A2的活性，增加脑去甲肾上腺素和多巴胺的水平，起到稳定细胞膜、保护脑细胞、减少自由脂肪酸和氧自由基释放的作用。胞磷胆碱作为临床用量最大的神经激活剂之一，疗效及安全性已经过多年临床证实。胞磷胆碱钠(citicoline Sodium),其分子式为C14H2sN4NaO11P2,为胆碱胞卩密唳核苷二磷酸酯的单钠盐，是核苷衍生物，化学名为胆碱胞嘧啶核苷二磷酸酯的单钠盐，干燥品中胞磷胆碱钠不少于98%。胞磷胆碱钠胞磷胆碱钠分子有及其强的吸水性，易水解生成5'-胞苷酸及其它杂质，导致有关物质的增加适用于配置成溶液剂，适于非胃肠给药。中国专利公开号为CN1395935的发明专利公开了一种胞磷胆碱钠静脉注射液及其制备方法，其公开的胞磷胆碱钠静脉注射液，包括下列组分(以重量份计):胞磷胆碱钠0.25至1.0，氯化钠0.45至4.5，注射用水50至500。鉴于胞磷胆碱钠的临床适用于脑损伤修复、缺血性中风及神经性疾病等慢性治疗型疾病，注射给药的途径对患者而言耐受性差，长期给药增加患者的痛苦，胃肠型给药的途径在成为临床中的必然途径，制备成胞磷胆碱钠的多种固体制剂，片剂、胶囊、分散片等形式。胞磷胆碱钠易吸湿，在胞磷胆碱钠胶囊填充过程中过度暴露于空气中容易吸潮，造成粘冲或影响填充；并且胶囊剂在放置过程中，胶囊壳中的水分容易被囊壳内的胞磷胆碱颗粒吸收，导致胶囊壳变脆；经包装后，如采用铝塑包装，颗粒容易吸湿，导致水分增加，使产品的稳定性下降，影响用药安全，不便于保存，缩短保质期。根据中国药典2010年版二部附录I制剂通则分散片项下规定:分散片中的药物应是难溶性的。胞磷胆碱钠质量标准(中国药典2010年版二部P602)规定，胞磷胆碱钠在水中易溶，因此不能制成分散片。中国专利公开号为CN102028664A的发明专利公开了胞磷胆碱钠片及其制备方法，该专利有效的解决了，注射剂长期用药患者不耐受的问题。但是，其采用微晶纤维素作为填充剂，微晶纤维素具有很强的吸水性，使易水解的胞磷胆碱钠稳定性变差，从而导致药品的有效性降低。另外，微晶纤维素可压性差，制得的片剂不够美观，导致患者用药的顺应性不好。该专利公开的胞磷胆碱钠和部分辅料制的片剂直接暴露在空气中容易吸潮，使胞磷胆碱钠水解，药物稳定性很差。
发明内容
针对现有技术的不足，发明人通过大量的摸索，研究得到解决胞磷胆碱钠吸收而使胞磷胆碱钠片剂不稳定的问题，提供一种新型胞磷胆碱钠片及其制备方法，本发明具有稳定性好，耐长久保存，安全性好,成本低等优点。为了避免胞磷胆碱钠片吸潮导致稳定性差，本发明人经过大量的试验研究，尝试了多种处方组成，意外的发现，当处方中含有乳糖的情况下，胞磷胆碱钠片剂的稳定性大大提高，并且发现，将乳糖和主药先混合，再与其他赋形剂混合造粒，抗吸潮的效果更加突出。即，将乳糖均匀的包裹在主药分子外表，形成一层防水隔离层。同时，由于乳糖的加入，使制剂的粘性增加，发明人在此基础上，再次优化赋形剂的比例关系，得到了新的胞磷胆碱钠片，其中，由包括以下重量配比的药物和赋形剂成分制成:
胞磷胆碱钠(以C14H26N4O11P2计)100份
淀粉30- 50份
乳糖20-40份羧甲基淀粉钠15-25份
10%淀粉浆25-35份
硬脂酸镁1.9-2.5份优选地由包括以下重量配比的药物和赋形剂成分制成: 胞磷胆碱钠(以C14H26N4OnPJf)100份
淀粉35-45份
乳糖25-35份羧甲基淀粉钠15-25份
10%淀粉浆27-30份
硬脂酸镁2-2.35份更优选地由包括以下重量配比的药物和赋形剂成分制成:
胞磷胆碱钠(以CmH26N4OuP2计)100份
淀粉40份
乳糖30份羧甲基淀粉钠20份
10%淀粉桨28.5份
硬脂酸镁2.2份为了更好的防止胞磷胆碱钠片吸潮，发明人还研究了胞磷胆碱钠包衣，胃溶型薄膜衣由胃溶型包衣粉和55-65%乙醇配制，所述的胃溶型包衣粉由羟丙基甲基纤维素和增塑剂制成。具体的胃溶型包农粉处方为羟丙基甲基纤维素:增塑剂的比为I / 2-2，增塑剂为醋酸纤维素酞酸酯、聚乙烯缩乙醛二乙胺乙酸和乙基纤维素。胃溶型包衣粉的用量以质量百分比计算为160-200份，优选170-190份，更优选180 份。本发明胞磷胆碱钠片的制备方法如下:(I)取与乳糖等量的主药与乳糖混合均匀后，加入剩余的主药再混匀使乳糖充分包裹主药，研磨过80目筛；(2)分别加入淀粉、羧甲基淀粉钠充分混匀，过80目筛二次，(3)加10%淀粉浆，充分混匀制软材；(4)20目筛制粒，60°C干燥，16目筛整粒，(5)加硬脂酸镁混匀，压片、检验；(6)包衣液的配制，取胃溶型包衣粉加55-65%乙醇分散，最优选60%乙醇分散。乙醇用量为800-1200份，优选90-1100份，最优选1000份。(7)取素片置于包衣锅内，转速为每分钟5-7转,锅内温度为40-45度,不断喷包衣液至素片上，均匀包上一层薄膜衣，干燥即得。进一步优选包衣锅转速为每分钟6转，锅内温度42度，薄膜衣厚度为I微米至4微米，优选2微米。本发明具有如下有益效果:1、安全性好为更好的保证本品的质量，本发明采用乳糖与主药先混合，以乳糖包裹主药，隔离水份。同时，将主药胞磷胆碱钠以胃溶性包衣粉包衣，形成双层隔离，有效避免主药胞磷胆碱钠吸潮分解，保证胞磷胆碱钠的安全性和有效性。2、成本低本发明胞磷胆碱钠片所用辅料为淀粉、乳糖、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁，并采用淀粉浆制粒，价廉易得，既可保证药品质量，又降低了药品成本，满足人民用药需求。3、有效成份含量高本发明胞磷胆碱钠片有效成份以胞磷胆碱(C14H26N4O11P2)计，而目前现有品种均为以胞磷胆碱钠(C14H25N4NaO11P2)计，本发明较现有品种有效成份多4.5%，更好的保证了本品的有效性。4、所用质量标准高本发明执行的质量标准在有关物质控制限度与胞磷胆碱钠注射液质量标准(中国药典2010年版二部P603)等同，质量标准较现有品种更为严格。本发明产品质量标准更闻。5、样品质量可控样品的全检结果及稳定性36个月结果表明，本品质量可控，放置36个月各项指标基本无变化，稳定性良好。
具体实施例方式现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。实施例1、一种胞磷胆碱钠片，每1000片的组成如下:
权利要求
1.一种胞磷胆碱钠包衣片，由包括以下重量配比的药物和赋形剂成分制成:胞磷胆碱钠(以C14H26N4O11P2计)100份，淀粉30-50份，乳糖20-40份，羧甲基淀粉钠15-25份，10%淀粉浆25-35份，硬脂酸镁1.9-2.5份。
2.如权利要求1的胞磷胆碱钠包衣片，由包括以下重量配比的药物和赋形剂成分制成:胞磷胆碱钠(以C14H26N4O11P2计)100份，淀粉35-45份，乳糖25-35份，羧甲基淀粉钠15-25份，10%淀粉浆27-30份，硬脂酸镁2-2.35份。
3.如权利要求1的胞磷胆碱钠包衣片，由包括以下重量配比的药物和赋形剂成分制成:胞磷胆碱钠(以C14H26N4O11P2计)100份，淀粉40份，乳糖30份，羧甲基淀粉钠20份，10%淀粉浆28.5份，硬脂酸镁2.2份。
4.如权利要求1的胞磷胆碱钠包衣片，其具有胃溶型，所述的胃溶型薄膜衣由胃溶型包衣粉和55-65%乙醇制成，胃溶型包衣粉由包含羟丙基甲基纤维素:增塑剂的比为1/2-2的成分制成。
5.如权利要求4的胞磷胆碱钠包衣片，增塑剂为醋酸纤维素酞酸酯、聚乙烯缩乙醛二乙胺乙酸或乙基纤维素。
6.如权利要求4的胞磷胆碱钠包衣片，胃溶型包衣粉的用量以质量百分比计算为160-200份，优选170-190份，更优选180份。
7.如权利要求1-6任一项的胞磷胆碱钠包衣片的制各方法，其特征在于，制各工艺步骤如下: (1)取与乳糖等量的主药与乳糖混合均匀后，加入剩余的主药再混匀使乳糖充分包裹主药，研磨过80目筛； (2)分别加入淀粉、羧甲基淀粉钠充分混匀，过80目筛二次， (3)加10%淀粉浆，充分混匀制软材； (4)20目筛制粒，60°C干燥，16目筛整粒， (5)加硬脂酸镁混匀，压片、检验； (6)包衣液的配制，取胃溶型包衣粉加55-65%乙醇分散，乙醇用量为800-1200份，优选90-1100份，最优选1000份。
(7)取步骡(5)得到的素片置于包衣锅内，转速为每分钟5-7转，锅内温度为40-45度，不断喷包衣液至素片上，均匀包上一层薄膜衣，干燥即得。
8.如权利要求7的胞磷胆碱钠片的制备方法，配制包衣液的乙醇浓度为60%乙醇。乙醇用量为90-1100份，优选1000份。
9.如权利要求7的胞磷胆碱钠包衣片的制备方法，包衣锅转速为每分钟6转，锅内温度42度。
10.如权利要求7的胞磷胆碱钠包衣片的制各方法，薄膜衣厚度为I微米至4微米，优选2微米。
全文摘要
本发明提供一种胞磷胆碱钠片及其制备方法，本发明胞磷胆碱钠片，包含胞磷胆碱钠，淀粉，乳糖，羧甲基淀粉钠，10%淀粉浆，硬脂酸镁;包衣液处方:胃溶型包衣粉，乙醇。制备方法如下:(1)素片的制备:将主药与乳糖混匀，研磨过80目筛，分别加入淀粉、羧甲基淀粉钠充分混匀，过80目筛二次，加10%淀粉浆，充分混匀制软材，20目筛制粒，60°C干燥，16目筛整粒，加硬脂酸镁混匀，压片、检验;(2)包衣。本发明具有稳定性好、成本低、有效成分含量高等优点。
文档编号A61P25/16GK103191079SQ20131011098
公开日2013年7月10日 申请日期2013年4月1日 优先权日2013年4月1日
发明者滕学厚, 马德重, 刘新宁, 曹悦兴 申请人:济南利民制药有限责任公司