专利名称：：一种夹心层缓释节育材料的制作方法
技术领域：
：本发明属于医用材料
技术领域：
，具体涉及一种可控缓释节育材料。
背景技术：
：人口问题关系到国民生计，是影响经济社会发展的重大问题。近30多年来，我国经济社会发展取得了举世瞩目的成就，人民的生活水平显著提高，人口的结构和素质发生了深刻变化。计划生育工作在科学发展方面做出了重要贡献。提高人民的生育健康水平，已经成为新的历史条件下提高人口和计划生育工作质量和水平的重要组成部分。其中，宫内节育器(IUD)是一种安全、有效、经济、简便的避孕工具，也是全球使用最广泛的节育方法之一。自从1969年Zi卯er发明含铜IUD以来，这种含铜的IUD便成为世界上广泛使用的节育措施之一。它主要是由金属铜制成的，其作用机理是金属铜在宫腔液中发生腐蚀，释放出有节育作用的铜离子。近30多年来，为了延长其使用寿命，提高效率，减小副作用，对其进行了一系列的改性，研制出了多种新型的IUD，诸如TCu200，TCu220，TCu250，TCu375，TCu380，环形，蛇形，y形，无支架等。但这种金属铜IUD在宫腔液中浸泡后，在植入初期由于铜和宫腔液充分接触，铜的腐蚀速度快，导致植入初期出现铜离子的暴释现象。适量的铜离子可以起到节育作用，但过量的铜离子对人体是有害的，容易导致不规则出血、大量出血和小腹疼痛，甚至会弓I发盆腔炎等疾病。金属铜在腐蚀过程中除了产生具有节育作用的铜离子以外，还伴随着铜的氧化物Cu20的生成。生成的氧化膜覆盖在铜的表面，减小了铜和宫腔液的接触面积，使得植入几周后，铜离子的释放速度减缓，但是生成0!20降低了铜的有效利用率。謝长生等人申请的纳米复合材料无支架型宫内节育器(公开号CN2790436，公开日20060628)，由低密度聚乙烯(简称PE，下同)与纳米金属粒子混合制备而成，这种纳米铜聚合物基复合材料比金属铜的柔性好，与组织相容性好。但是其释放机理与金属铜相同，即在模拟宫腔液的腐蚀作用下，释放出铜离子，同时产生Cu20。金属铜节育器的铜离子释放主要存在以下三个方面的问题其一，初期铜离子的暴释现象严重。研究表明，TCu200最初的释放速度为250iig/d，10%纳米Cu/PE最初的释放速度为180iig/d，40X纳米Cu/PE最初的释放速度高达310iig/d，而在人体中大约10yg/d的释放量较为合理，金属铜和纳米铜的释放量都远远超过了实际所需要的值，铜离子的暴释现象严重。其二，金属铜和纳米铜在腐蚀过程中同时也生成了Cu20，降低了铜的有效利用率。其三，金属铜IUD的铜离子释放速度不可控，与氧气和水接触充分的部分，腐蚀速度快，容易导致节育器破损脱落。随着现代医学的高度发展，高分子材料广泛应用于医学领域，它作为药物控制释放的载体是最热门的方向之一。高分子的药物控制释放体系，就是利用天然或合成的无毒无害的聚合物作为载体，与低分子的药物进行共混制成一定的剂型，使药物以一定的速度在体内缓慢的释放出来，以达到治疗某种疾病的目的。这种高分子的药物控制释放体系与3传统的口服或注射给药方式相比，具有长效、高效、低毒、选择性好和副作用小等优点。在第三代含药的IUD中曾以乙烯-乙酸乙烯共聚体调节Progestasert的释放速度，使用时放在子宫内，可持续释放l年，由于剂量小，不会引起副反应，而且激素只在子宫部位起作用，不会遍及全身。因此，采用聚合物基复合材料在减小药物释放速度及消除其副反应方面有着重要的意义和广泛应用前景。
发明内容本
发明内容的目的在于提供一种夹心层缓释节育材料，这种缓释节育材料可以消除传统金属铜节育器和纳米铜/PE节育器植入初期的铜离子暴释现象，并且可以调整铜离子的释放速度。本发明提供的夹心层缓释节育材料，其特征在于该夹心层缓释节育材料由杂化材料层和络合聚合物基复合材料层交错叠置构成，且底层和顶层均为杂化材料层，杂化材料层由聚乙烯醇和Si02构成，其中Si02的重量百分比为10-40%;络合聚合物基复合材料层由聚乙烯醇、Si(^和铜盐构成，其中，Si(^的重量百分比为10_40%，铜盐的重量百分比为10-40%。相对于金属铜IUD，本发明提供的含铜聚合物基复合材料IUD具有以下独特优势(1)含铜聚合物基复合材料IUD是直接通过铜离子与聚合物间的络合作用释放出铜离子，避免金属铜和纳米铜腐蚀产生铜离子所引起的铜离子暴释及其副作用。复合材料中间层离解的铜离子在浓度梯度的作用下向表层扩散，扩散到表层的铜离子再扩散到材料与人体体液接触的界面，最后由界面扩散到人体体液。这种夹心层的复合材料，延长了药物扩散的路径，增大了药物释放的阻力，减缓了铜离子的释放速度，因而可以消除铜离子释放初期的暴释现象。(2)含铜聚合物基复合材料IUD是直接通过铜离子与聚合物间的络合作用释放出铜离子，避免了金属铜和纳米铜在腐蚀过程中产生的Ci^O，大大提高了铜的有效利用率。同时也不会导致因为腐蚀快部分损坏脱落而提前取出。(3)铜离子的释放速度可控。本发明可以通过改变含铜聚合物中无机盐的含量和铜盐的加入量将铜离子的释放速度调整到合适的范围。图1为夹心层中Si(^含量对铜离子释放量的影响曲线图，图中，a:30%Si02/PVA，30%Si02/40%CuCl2/PVA，30%Si02/PVAb:30%Si02/PVA，40%Si02/40%CuCl2/PVA，30%Si02/PVAc:40%Si02/PVA，30%Si02/40%CuCl2/PVA，40%Si02/PVAd:40%SiO/PVA，40%Si0/40%CuCl/PVA，40%SiO/PVA。具体实施例方式本发明利用有机/无机杂化材料作为上、下表层材料，中间层采用有机/无机杂化材料作为基体材料，加入铜盐，形成络合聚合物基复合材料，制备成一种可缓释铜离子的节育材料，用这种夹心层聚合物基复合材料可制备缓释铜离子的节育器。4上、下表层有机物聚乙烯醇余量无机物Si0210-40wt%中间层有机物聚乙烯醇余量无机物Si0210-40wt%铜盐可溶性铜盐10-40wt%制备时，采用上述有机物和无机物的水溶液，或者上述有机物、无机物和铜盐的水溶液。具体方法包括下述步骤(a)将聚乙烯醇和Si02按比例配制成均匀的混合水溶液，在光滑洁净的玻璃板上流延成膜，置入恒温恒湿箱自然干燥。(b)待第一层恰好完全干燥后，将聚乙烯醇、Si(^和铜盐的均匀溶液在上面流延成膜。(c)待上层恰好完全干燥后，重复将第一层流延成膜。完全干燥后取下，即可得到含铜夹心层复合材料。实例1:上表层称取5g聚乙烯醇(简称PVA，下同)，加入2.14g的S叫，加蒸馏水至100g，9(TC搅拌1小时，得到均匀的PVA/Si02溶液，在光滑平整的20cmX30cm的玻璃板上流延成膜。中间层称取5gPVA，加入2.14g的Si(^，加蒸馏水至100g，90。C搅拌1小时，得到均匀的PVA/Si02溶液，冷却至40°C，加入4.76g的氯化铜，搅拌0.5小时，得到均匀的膜液。在上述干燥的膜上流延成膜。下表层按制备上表层的方法制备同样的PVA/Si02溶液。在上述干燥的膜上流延成膜。干燥后取下，浸入模拟人体体液，测铜离子的释放量。如图1中的曲线a，即30%Si02/PVA，30%Si02/40%CuCl2/PVA，30%Si02/PVA。实例2:上表层称取5gPVA，加入2.14g的Si02，加蒸馏水至100g，9(TC搅拌1小时，得到均匀的PVA/Si02溶液，在光滑平整的20cmX30cm的玻璃板上流延成膜。中间层称取5gPVA，加入3.33g的Si(^，加蒸馏水至100g，90。C搅拌1小时，得到均匀的PVA/Si02溶液，冷却至40°C，加入5.55g的氯化铜，搅拌0.5小时，得到均匀的膜液。在上述干燥的膜上流延成膜。下表层按制备上表层的方法制备同样的PVA/Si02溶液。在上述干燥的膜上流延成膜。干燥后取下，浸入模拟人体体液，测铜离子的释放量。如图1中的曲线b，即30%Si02/PVA，40%Si02/40%CuCl2/PVA，30%Si02/PVA。图1中曲线a和曲线b的表层组成相同，b的中间层的二氧化硅的含量高于a，结果b的铜离子释放量比a慢。实例3:上表层称取5gPVA，加入3.33g的Si(^，加蒸馏水至100g，90。C搅拌1小时，得到均匀的PVA/Si02溶液，在光滑平整的20cmX30cm的玻璃板上流延成膜。中间层称取5gPVA，加入2.14g的Si(^，加蒸馏水至100g，90。C搅拌1小时，得到均匀的PVA/Si02溶液，冷却至40°C，加入4.76g的氯化铜，搅拌0.5小时，得到均匀的膜液。在上述干燥的膜上流延成膜。下表层按制备上表层的方法制备同样的PVA/Si02溶液。在上述干燥的膜上流延成膜。干燥后取下，浸入模拟人体体液，测铜离子的释放量。如图1中的曲线c，即40%Si02/PVA，30%Si02/40%CuCl2/PVA，40%Si02/PVA。图1中曲线a禾口c的中间层的组成相同，c的上、下表层的二氧化硅的含量高于a，结果c的铜离子释放量比a慢。因此，通过改变表层或中间层的铜离子的释放量均可改变铜离子的释放量。复合材料中二氧化硅的含量越高，交联度越大，铜离子的释放速度越慢；反之，二氧化硅的含量减小，交联度减小，铜离子的释放速度加快。实例4:上表层称取5gPVA，加入3.33g的Si02，加蒸馏水至100g，9(TC搅拌1小时，得到均匀的PVA/Si02溶液，在光滑平整的20cmX30cm的玻璃板上流延成膜。中间层称取5gPVA，加入3.33g的Si(^，加蒸馏水至100g，90。C搅拌1小时，得到均匀的PVA/Si02溶液，冷却至40°C，加入5.55g的氯化铜，搅拌0.5小时，得到均匀的膜液。在上述干燥的膜上流延成膜。下表层按制备上表层的方法制备同样的PVA/Si02溶液。在上述干燥的膜上流延成膜。干燥后取下，浸入模拟人体体液，测铜离子的释放量。如图1中的曲线d，即40%Si02/PVA，40%Si02/40%CuCl2/PVA，40%Si02/PVA。图1中的曲线c和d的上、下表层的组成相同，d中间层的二氧化硅的含量高于c，结果的铜离子释放量比c慢。曲线d和b的中间层的组成相同，d表层的二氧化硅的含量高于b，结果d的铜离子释放量比b慢。这同样也证实了改变中间层或者表层的二氧化硅的含量均可改变铜离子的释放量。在这种夹心层的复合材料中药物的释放过程如下(1)复合材料中间层离解的铜离子在浓度梯度的作用下向表层扩散；(2)扩散到表层的铜离子再扩散到材料与人体体液接触的界面，(3)最后由界面扩散到人体体液。复合材料中二氧化硅的含量越高，交联度越大，铜离子的释放速度越慢；反之，二氧化硅的含量减小，交联度减小，铜离子的释放速度加快。因而，这种夹心层的聚合物基复合材料，可以通过改变二氧化硅的含量，有效地调整铜离子的释放速度。实例5-10按照下表中所述的组分和配比，采用上述制备方法制备所得到的节育材料可以达到相同的技术效果。序号<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>上述均为三层夹心结构，更多层的材料的制备方法与上述实例相同。以上所述为本发明的较佳实施例而已，但本发明不应该局限于该实施例和附图所公开的内容。所以凡是不脱离本发明所公开的精神下完成的等效或修改，都落入本发明保护的范围。权利要求一种夹心层缓释节育材料，其特征在于该夹心层缓释节育材料由杂化材料层和络合聚合物基复合材料层交错叠置构成，且底层和顶层均为杂化材料层，杂化材料层由聚乙烯醇和SiO2构成，其中SiO2的重量百分比为10-40％；络合聚合物基复合材料层由聚乙烯醇、SiO2和铜盐构成，其中，SiO2的重量百分比为10-40％，铜盐的重量百分比为10-40％。全文摘要本发明公开了一种夹心层缓释节育材料，由杂化材料层和络合聚合物基复合材料层交错叠置构成，且底层和顶层均为由聚乙烯醇和SiO2构成的杂化材料层，SiO2为10-40wt％；络合聚合物基复合材料层由聚乙烯醇、SiO2和铜盐构成，SiO2为10-40wt％，铜盐为10-40wt％。本发明可以缓慢地释放出铜离子，减小了传统的金属铜节育器和纳米铜/低密度聚乙烯节育器所产生的铜离子暴释现象。可消除植入初期由铜离子暴释所引起的大量出血、小腹疼痛和盆腔炎等副作用。释放过程为复合材料中间层离解的铜离子在浓度梯度的作用下向表层扩散，扩散到表层的铜离子再扩散到材料与人体体液接触的界面，最后由界面扩散到人体体液。本发明延长了药物扩散的路径，增大了药物释放的阻力，减缓了铜离子的释放速度。文档编号A61L31/16GK101695589SQ200910272520公开日2010年4月21日申请日期2009年10月22日优先权日2009年10月22日发明者李娟,索进平申请人:华中科技大学;