专利名称：治疗血糖代谢障碍和葡萄糖漂移的方法
技术领域：
本发明涉及治疗方法和含有胰岛素敏化口服降血糖试剂的组合物，用于在患有胰 岛素相关失调或倾向于胰岛素相关失调的哺乳动物例如人类中降低餐后的葡萄糖漂移和 实现优良的血糖控制。具体而言，本申请公开了通过利用胰岛素敏化口服降血糖试剂的新 的口服组合物改善内源胰岛素作用的效果与效率，在非糖尿病个体、患有前糖尿病、葡萄糖 耐量受损、空腹葡萄糖受损的个体和患有糖尿病的个体中有效降低餐后葡萄糖漂移的方 法。
背景技术：
存在两种对正常的葡萄糖稳态关键的活性状态吸收性或进餐后状态和基础性或 吸收后的状态。在摄食碳水化物膳食之后，身体的基本要求是维持正常血浆葡萄糖水平。在 很大程度上，这种葡萄糖维持伴随着胰岛素的分泌，其在两个主要的阶段发生；急性的早期 阶段和继发的晚期阶段。在细胞水平上，胰岛素活化葡萄糖的转运和清除途径，引起作为糖 原的贮存。胰岛素分泌和血糖过多抑制肝脏的葡萄糖生产(HGP)，这主要是通过降低肝脏的 糖原分解。肝脏生产葡萄糖的另一种途径，糖原异生作用，也被生理学浓度的葡萄糖抑制， 但不被胰岛素抑制。在正常的个体中这种稳态机制的净效果是通过血浆胰岛素和葡萄糖浓度的适度 提高，实现HGP中大于95%的降低。胰岛素促使大约25%的葡萄糖负荷细胞被摄取入胰岛 素依赖性组织——主要是肌肉中。其余75%的葡萄糖负荷被胰岛素依赖性组织(例如，脑、 内脏器官(肝脏和肠)、红血球和肾脏)按照与优势血浆葡萄糖水平成比例的速率接受。脂 肪组织能够清除低于5%的葡萄糖负荷。血浆葡萄糖水平由肝脏通过糖原分解和糖原异生 作用维持在稳态。因而，HGP的速率与组织的葡萄糖摄取匹配，主要是通过胰岛素的作用。糖尿病，当前在世界范围内影响至少2亿4千6百万人，预计到2025年影响3亿8 千万人，是全球疾病死亡的第四个主要原因，是一组由胰岛素生产、胰岛素作用或两者中的 缺陷所引起的高血糖水平为特征的疾病。疾病的一种形式是胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)或1型糖尿病，占全世界糖尿病群 体的约10%。IDDM是郎格罕氏(Langerhans)的胰岛中胰岛素分泌β细胞的自体免疫性 破坏的结果，与胰岛素生产不充足相关，引起代谢变化，例如，高血糖、糖尿和肝糖原水平降 低。糖尿病的最常见形式是非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)或2型糖尿病，其占受影响个 体的其余90%。2型糖尿病是以两种病原性缺陷——胰岛素分泌受损和胰岛素抗性受损为 特征的异质失调。胰岛素分泌受损起初引起餐后的高血糖，随着β-细胞功能的进一步降 低，继而是空腹高血糖。胰岛素抗性进一步促进和加重空腹和餐后的高血糖。在近来的研究(Arch Inter Med. 2003 ；163 1306-1316)中可以很好地确定升高 的葡萄糖浓度是非糖尿病和糖尿病个体中造成心血管疾病的独立的和临床上显著的风险 因素。在健康个体中，基础血糖水平由于内在的反馈环路是一天一天地相对恒定的。血浆葡萄糖浓度增高的任何倾向通过提高胰岛素分泌和抑制高血糖素分泌来抗衡的，这调节 了肝脏的葡萄糖生产(糖原异生作用和从糖原贮备的释放)和组织葡萄糖摄取来保持血浆 葡萄糖浓度的恒定。如果个体受压力、体重增加或因为任何其他原因成为胰岛素抗性；血糖水平将提 高，导致胰岛素分泌增加来补偿胰岛素抗性。因此，葡萄糖和胰岛素水平被调整来最小化这 些浓度的改变，同时维持相对正常的葡萄糖的生产和利用。以正常水平和明显的糖尿病水平之间血糖过多为特征的葡萄糖耐量受损(IGT)， 是发生NIDDM的主要风险因素，并与大血管病变的风险增加相关。超过50%的潜在NIDDM 病例是未诊断的，且IGT在这个群体中更为流行(国家糖尿病数据小组和WHO指标)。响应于进餐的胰岛素分泌是多阶段的；响应于碳水化合物膳食的主要的双阶段模 式被分为第一阶段胰岛素响应或急性胰岛素响应以及第二阶段胰岛素分泌，第一阶段胰岛 素响应或急性胰岛素响应被定义为在胰腺β-细胞暴露于葡萄糖(或其他促分泌素)的快 速提高之后，在最初5-10分钟内的胰岛素释放的起始爆发，以及在第二阶段胰岛素分泌更 逐渐地提高，其与刺激的程度和持续时间直接相关。已经确定的胰岛素释放的其他方式包 括1)特征在于在吸收后的状态中释放的基础胰岛素分泌；2)由食物的视觉、气味和味道 (在肠道吸收任何营养物之前)所激发的、由胰腺的神经支配所介导的胰岛素分泌的头期； 以及最后的，仅在体外被描述的胰岛素分泌的第三阶段。在这些阶段期间，如许多其他激素 一样，胰岛素以脉动方式分泌，产生外周血中的波动浓度。当胰腺的β-细胞产生对进餐样葡萄糖暴露的早期应答时，在健康个体中会实现 葡萄糖的充分控制，所述早期应答快速地提高门脉循环和外周两者中的血清胰岛素。相反， 在2型糖尿病中，第一阶段胰岛素应答受损的缺陷性β -细胞产生对进餐样葡萄糖暴露的 滞后响应，因而导致餐后高血糖。现在已知的是餐后的高血糖是2型糖尿病的病因学中显著的和早期的缺陷。在 大量的研究中还已知和确定的是进餐后葡萄糖漂移或餐后的高血糖与2型糖尿病中提高 的心血管死亡率相关(Diabetologia 39 1577-1583 ;the DIS group 1996 Risk factors for myocardial infarction and death in newly detected NIDDM :the Diabetes Intervention Study,11-year follow-up ；Lancet354 :617-621DEC0DE Study Group, European Diabetes Epidemiology Group 1999 Glucose tolerance and mortality comparison of WHO andAmerican Diabetes Association diagnostic criteria., Diabetes study. Diabetes Care 22 :920_A 1999 Impaired glucose tolerance is a riskfactor for cardiovascular disease, but not impaired fasting glucose :the Fungata 924)。此外，餐后的高血糖还不但被鉴定为是表面上健康个体中心血管疾病的 风险因素，还与中年非糖尿病男性中的内皮功能障碍、死亡直接有关(Circulation 2002 106:1211-1218 Ceriello A etai. Diabet Med. 2004,21(2VnI-S. Ccriello A et al, and Diabetes Care 1998, 21 (3) :360_7. Balkan等人)，以及作为非糖尿病个体中提高的颈动脉 内膜-中间层增厚的独立的风险因素(Arch Intern Med. (2004) 164 :2147_2155. Levitan EB. etal,Atherosclerosis. (1999) 144(1) :229_35，Hanefeld M et al·)。还很好地确立了 餐后葡萄糖漂移，即对外源葡萄糖摄取的增加的血糖应答，在糖尿病中微血管并发症的发 展中的作用(JAMA 2002 ；287 2414-23 ；The glycemic index-physiological mechanismsrelating to obesity, diabetes and cardiovascular disease. Ludwig DS.，and Arch Inter Med 2003 ；163 1306-16 ；Clinicalsignificance，pathogenesis，and management of postprandial hyperglycemia ；Gerich JE.)0虽然常规的糖尿病管理指南推荐和建议监测空腹血糖(FPG)和糖化血红蛋白 (HbAlc)浓度作为评估总体血糖控制的手段，但已知的是这种FPG鉴定不提供关于餐后葡 萄糖水平升高对总体血糖控制的作用的信息。实际上，HbAlc不提供与血液葡萄糖水平的 每曰波动相关的信息，因为它仅代表在过去的2到3个月期间平均葡萄糖水平。此外，餐后高血糖发生在达到了建议的血红蛋白HbAlc目标(<7%)的约40% 受试者中，以及在达到正常的空腹血糖水平的大约10%的糖尿病受试者中(Diabetes Care 24 1734-1738 2001 ；Postchallenge hyperglycemia in a national sample of U. S. adults with Type 2diabetes ；Erlinger TP，Brancati FL)。据估计在糖尿病受试 者中餐后葡萄糖波峰(spkie)占葡萄糖提高的54% (Diabetes Care 25:737-7412002 Morning hyperglycemic excursions :a constant failure in the metabolic control of non-insulin-using patients with Type 2 diabetes ；Monnier L，Colette C， Rabasa-Lhoret R，Lapinski H，Caubel C，Avignon A，Boniface)并且与 HbAlc 高度相关 (Diabetes Care 20 :1822_18261997 Non-fasting plasma glucose is a better marker of diabetic controlthen fasting plasma glucose in Type 2 diabetes Avignon A， Radauceanu A，Monnier L)。在当今的现代社会的早餐、午餐、小吃和晚餐文化中，一天的大部分处于餐后状 态，其可以持续达到每天约20小时。餐后状态估计在每次进餐之后持续2-8小时，取决于 营养含量和测量的参数(NEngl J Med 327 :707_713 1992 Carbohydrate metabolism in non—insulin—dependent diabetes mellitus. Dinneen S, Gerich JE, Rizza R, Diabetes 37 1020-10241988 Measurement of plasma glucose, free fattyacid, lactate, and insulin for 24 h in patients with NIDDM ；Reaven GM,Hollenbeck C,Jeng CY,Wu MS, Chen YD)。大多数人更经常处于餐后状态，而不是处于真正的空腹状态。血浆葡萄糖水平中 的宽的变动可以在整天中发生，在进餐后1到2小时为高值，在下一次进餐之前为低值。餐 后高血糖主要是由于吃东西后前30分钟内胰岛素分泌的缺失(Diabetes Care 7:491-502 1984 Pathophysiology of insulinsecretion in non一insulin一dependent diabetes mellitus Ward WK, Beard JC, Halter JB, Pfeiffer MA, Porte D.)。这种 β _ 细胞缺陷 引起肝脏葡萄糖生产的不充分的抑制，和随后的晚期高胰岛素血症(Diabetes48 =99-105, 1999 Restoration of early rise in plasma insulin levelsimproves the glucose tolerance of Type 2 diabetic patients ；Bruttomesso D，Pianta AiMari A，Valerio A， Marescotti M，Avogaro A，Tiengo A，Del Prato S)。因而，在总体血糖控制的监测中评估餐后葡萄糖水平是谨慎和更为有用的。餐后 葡萄糖水平可以更紧密地代表2型糖尿病的发病机理中涉及的代谢过程——胰岛素抗性、 肝葡萄糖产出增加和胰岛素分泌受损。在正常的个体中，膳食的消费诱导了胰岛素的爆发释放，产生了在血清胰岛素浓 度中的快速波峰，然后其相对快地衰减。这种早期阶段胰岛素应答能够抑制从肝脏释放的 内源葡萄糖。稳态机制然后使随后的胰岛素分泌(和血清胰岛素水平)与葡萄糖负荷匹配。这在被称为第二阶段动力学中，观察到作为中度升高的血清胰岛素水平回到基线的缓慢的 衰减。逐渐地，证据表明，在葡萄糖摄食之后早期相对快速的胰岛素应答在维持餐后葡 萄糖稳态中起到关键的作用。胰岛素浓度中的早期波动主要通过内源性葡萄糖生产的抑制 来限制起始的葡萄糖漂移。因此，在糖尿病个体中快速的胰岛素应答的诱导预计产生改善 的血糖稳态。实际上，2型糖尿病人一般对血液葡萄糖水平的提高显示延迟的响应。虽然正 常的个体通常在消费食物后2-3分钟内开始释放胰岛素，但2型糖尿病人可能不分泌内源 性胰岛素直到血糖开始显著地上升，根据第二阶段动力学，其引起胰岛素浓度的缓慢上升 和延长的平台期。由于第一阶段“爆发”胰岛素释放的缺陷，内源性葡萄糖生产不被抑制并且在膳食 消费之后很好地继续，患者紧迫地经历升高的血糖水平或高血糖。随着疾病发展，对胰腺的 需求进一步降低了它产生胰岛素的能力，血糖水平的控制逐渐地恶化。如果未察觉，疾病可 以发展到胰岛素生产的短缺接近典型完全发展的1型糖尿病的程度。然而，1型糖尿病可以 包括起始危机之后的早期“蜜月”阶段，此时仍然产生胰岛素，但是显示出类似早期2型疾 病的在释放中的缺陷。虽然在2型糖尿病的发病机理中已经广泛争论了胰岛素分泌异常的相关性，但达 到的明确的共识是，为了满足它在调节葡萄糖代谢中的关键作用，胰岛素分泌必须不仅是 数量上合适的，还必须具有优化目标组织上胰岛素作用的定性、动态特征。此外，几项临床观察确认了，在早晨表现为高血浆葡萄糖漂移的夸大的早餐后高 血糖似乎是患有2型糖尿病的非胰岛素使用患者中的永久性损害，与他们的体重、他们 的膳食的热量和营养含量、生物学(HbAlc)、治疗和病理生理(残余的细胞功能)状 态无关。对膳食的葡萄糖应答的这种生理节奏模式很可能由于受损的肝脏胰岛素敏感 性导致的，其引起在早晨时间中对肝葡萄糖产出的不充分的抑制。相同的研究表明，在 2型糖尿病患者中在过夜禁食之后肝脏葡萄糖的产生到达峰值，在下午逐渐降低到达最 低点(Diabetes 45 :1044_1050，1996 Evidence for a circadian rhythm of insulin sensitivity in patients with NIDDM caused by cyclic changes in hepatic glucose production Boden G，Chen X，Urbain JL)。相似的机制被认为导致了由于黎明现象导致 的空腹高血糖(N Engl J Med310 :746-750 1984 The" dawn phenomenon" -a common occurrence in both non-insulin-dependent and insulin-dependent diabetes mellitus，Bolli GB，Gerich JE)。因而，非常需要用于降低表面上健康的个体、体重超重的人、肥胖的人或具有葡萄 糖耐量受损的人中的餐后葡萄糖漂移的安全有效的试剂，以防止患心血管疾病的风险。并且，非常需要用于降低2型糖尿病受试者中餐后葡萄糖漂移和餐后高血糖的安 全有效的试剂，以降低心血管疾病以及与餐后葡萄糖漂移相关的其他并发症的风险。1型糖尿病患者目前使用胰岛素治疗，而大部分2型糖尿病患者使用刺激β _细胞 功能的试剂或提高患者对胰岛素的组织敏感性的试剂来治疗。这些试剂一般是口服的，因 而被通称为口服降血糖试剂。最常见的胰岛素敏化口服降血糖试剂是格列酮类(例如，吡 格列酮和罗格列酮)以及双胍类(例如，丁二胍和二甲双胍)。目前可用的口服降血糖试剂和其他促胰岛素试剂尽管对降低血液中的葡萄糖有效，但在克服肝脏的胰岛素抗性方面不是完全有效的，肝脏的胰岛素抗性不仅扩大了早餐 后血糖漂移，而且一般还造成了午餐后和晚餐后血糖漂移。在安全有效的口服降血糖试剂 中，胍基衍生物二甲双胍仍然是最常被开处方的、被指示用于管理2型糖尿病的口服抗糖 尿病药物。二甲双胍是肝选择性胰岛素敏化剂，其成功地降低空腹血糖*%HbAlc，并且不导 致低血糖或高胰岛素血症。虽然它已经在临床中使用了超过三十年，已知的治疗谱主要是 基于来自需要每天施用两次或三次常规的立即释放制剂以及最近的容许每天施用一次的 延长释放制剂的治疗。这些制剂的有效性主要基于降低糖化血红蛋白(HbAlc)和空腹血 糖。由于HbAlc是通过葡萄糖对成年人血红蛋白(HbAtl)的缓慢的非酶促附着(糖化)所 形成的翻译后修饰，血红蛋白AlC的程度可以用作之前2到3个月的平均血糖的度量，并已 经在临床实践中作为金标准采用，用于长期血糖控制的评估。美国专利No. 3，174，901公开了双胍抗高血压试剂二甲双胍。目前在美国销 售的盐酸盐形式的立即释放制剂是由Bristol-MyersSquibb Co.生产的，商品名为
Glucophage 片剂。各Glucophage 片剂含有500、850或iooomg的二甲双胍盐酸盐。
对于管理糖尿病中的高血糖，使用Glucophage 没有固定的剂量方案。Glucophage 的剂量在有效性和耐受性的基础上被个体化，只要不超过每天2550mg的最大建议剂量。然 而，作为一种短效药物，二甲双胍需要每日两次(b. i.d.)或每日三次(t. i.d.)给药。与 使用二甲双胍相关的不良事件在性质上常常是胃肠的(例如，厌食、恶心、呕吐和偶尔地腹 泻，等等)。这些不良事件可以通过降低起始和/或维持剂量、或使用延长释放的剂型来避 免ο美国专利No. 6，660，300公开了用于提供二甲双胍的控制和延长释放的药物剂型 的组合物和技术，以提供每日一次的治疗和降低与立即释放对应物相关的不良事件的发生 率。在Physicians' DeskReference第50编，1996版，第753页中报告了，食物降低了
Glucophage 剂型释放的二甲双胍的吸收程度，并稍微延迟了其吸收。与在空腹条件下 施用的类似片剂相比，与食物一起施用一片含850mg 二甲双胍盐酸盐的Glucophage 片 剂之后，降低显示为降低大约40%的峰值浓度、降低25%的生物利用率和达到峰值血浆浓 度的时间延迟35分钟。美国专利N0. 6，660，300 ；6，099，862 ；6，340，475 和 6，488，962 通过引用方式结合
在本文中，这些专利中的生产延长释放的二甲双胍剂型的方法教导了，通过延长在上部胃 肠道的停留时间有可能提供二甲双胍释放的延长。通过实质上组合对抗固体材料的正常胃 转运时间的机制和在进食状态、更优选的在高脂肪进食状态下延长的胃滞留对吸收的生理 影响，这些现有技术的剂型无论如何提供了延长的胃滞留作为延长二甲双胍的释放的似乎 合理的机制。Vidon等人(Diabetes Res Clin Pract. 1988 Feb 19 ；4(3) :223_93359923)的研 究强烈地表明了，递送过程是胃肠道的二甲双胍吸收的限速因素，并且存在二甲双胍的透 过性限制的吸收。口服施用的药物将在摄食的剂型上溶解之后向下转运到小肠，如果吸收 速率是缓慢的，可能的是在给定剂量的吸收完成之前药物可能到达不良透过性的区域。已知的是，延长二甲双胍口服制剂的释放总是损害和降低药物的生物利用率。这种结果可能是因为剂型带有显著比例的药物内容物，其待释放到具有非常不良的药物透过 性的胃肠道区域。为了降低给药频率，从剂型释放的速率必须能够延长有效的血浆水平，但 是在该速率下有效递送的可能性受累于在从近端小肠通过结肠时药物透过性的显著降低、 以及剂型在药物被内在地良好吸收的胃肠道区域中有限的留存时间的组合效应。虽然几种现有技术的延长释放二甲双胍剂型通过将到达最大血浆浓度的时间延 长6-8小时的级别克服了延长二甲双胍释放的挑战，但它们仅可在高脂肪的食用条件下实 现，这与对患有糖尿病的患者的建议的膳食相抵触，并且具有显著降低的最大血浆浓度。此 外，这些延长释放制剂显示了非常显著的食物作用药物动力学，其增加了在多次给药服法 期间受试者内部的变异性。对美国专利NO. 6，660，300中描述的一种现有技术的延长释放的二甲双胍制剂 Glucophage XR来说，当与膳食一起服用时，在7. ο小时的中值时间达到Cmax，峰值血浆 浓度与相同剂量的立即释放Glucophage 相比低20%，然而吸收的程度(通过Auc测量 的)类似于Glucophage 。对在美国专利NO. 6，099，862中描述的另一种现有技术的延长释放二甲双胍制剂 Fortamet 来说，当与膳食一起服用时，在6. ι小时的中值达到Cmax，Cfflax比空腹状态中实 现的高30%。此外，与在空腹状态给与的相同剂量相比，在进食状态中的吸收程度(通过 AUC测量的)高60%。对于美国专利Ν0. 6，340, 475和6，488，962中描述的另一种现有技术延长释放二 甲双胍制剂Glumetza :采说，当与膳食一起服用时，以7小时的中值达到Cmax，与同样剂量 的立即释放二甲双胍相比峰值血浆浓度低18%，然而吸收的程度(如AUC所测量的)与立 即释放二甲双胍类似。此外，当Glumetza 与低脂肪和高脂肪膳食一起服用时，在吸收程 度(通过AUC测量的)方面存在35%的差异。高脂肪膳食的AUC更高。在延长释放的二甲双胍制剂的这些前述现有技术的教导中明显的是，没有药物可 以实现在进食和空腹状态下与相同剂量的立即释放制剂相比可比较的峰值血浆浓度。Cmax 在进食状态中最为受损地显著地降低，讽刺地，其是现有技术的即时和延长释放制剂的优 选的施用方式。还明显的是，当以空腹状态或在进餐之前服用时，与相同剂量的立即释放制 剂相比，没有药物可以实现可比较的药物吸收程度。当与空腹状态中相同剂量的立即释放 对应物或与进食状态中相同剂量的同样的延长释放制剂相比较时，在空腹状态下，延长释 放制剂由于为剂型功能性所必需的优选的施用方式，显示了大大降低的药物吸收程度。虽然延长释放二甲双胍的现有技术的教导由于降低的施用频率提供了明显的 患者顺应性改进，以及由于在胃肠道中从剂型释放药物的速率降低提供了降低的胃肠副 作用，但当与在空腹状态或进食状态中服用的相同剂量的立即释放制剂相比较时，没有 显示可以获得改进或至少获得可比较的临床效力。例如，在患有2型糖尿病的患者中进 行了现有技术的延长释放的二甲双胍制剂Glucophage XR和立即释放的二甲双胍 500mg Glucophage 的24周双盲的随机研究，Glucophage XR与晚餐一起服用，每日 一次，每次looomg，Glucophage 每日服用两次(与早餐和晚餐一起)。在这项研究中，
用于研究的患者具有糖基化血红蛋白(HbAlc)彡8.5%，和彡200mg/dL的空腹血浆葡萄糖(FPG)水平。在12周的治疗之后，在所有组中存在着平均HbAIc的提高；在Glucophage XR IOOOmg组中，距离0.23%的基线的提高是统计学上显著的。Glucophage IOOOmg(500mg b. i. d.)具有0. 14%的提高。在治疗介入后提高的HbAlc水平是受损的或 不良效力的表现。显然，二甲双胍方法和组合物、立即释放和延长释放的现有技术教导了 a)不适 合于在进餐前施用，b)不针对或不适合于降低餐后葡萄糖漂移，C)不能克服药物的不希望 的食物作用药物动力学。此外，根据Glucophage 的药物专著，专题论文的二甲双胍的治 疗目标是通过使用最低有效剂量的Glucophage 或Glucophage XR来实现空腹血糖 和糖基化血红蛋白水平降低到正常或接近正常，无论是用作单一治疗还是与磺酰脲或胰岛 素组合时。
发明内容
本发明涉及治疗方法和含有胰岛素敏化口服降血糖试剂的组合物，用于在患有胰 岛素相关失调或倾向于胰岛素相关失调的哺乳动物例如人类中降低餐后的葡萄糖漂移和 实现优良的血糖控制。特别地，本申请公开了一些方法，其通过利用胰岛素敏化口服降血糖 试剂的新的口服组合物改善内源性胰岛素作用的效果与效率，提供了在非糖尿病个体，具 有前糖尿病、葡萄糖耐量受损、空腹葡萄糖受损的个体，和患有糖尿病的个体中有效地降低 餐后葡萄糖漂移。根据本发明的第一个方面，提供了包含一个或多个含活性试剂的层的药物组合 物，所述一个或多个含活性试剂的层的各层包含干燥的、混合的混合物，所述干燥的混合的 混合物包含i)治疗有效量的极性可离子化的胰岛素敏化口服降血糖试剂或其药学上可接受 的盐，和ii)单体形式的两亲性化合物，其由具有与所述极性可离子化的胰岛素敏化口服 降血糖试剂的净电荷相反的净电荷的、单体形式的两亲性离子化合物组成，其中每种干燥的混合的混合物包含足量的所述一种两亲性离子化合物，从而在与 水性液体接触时，所述两亲性离子化合物形成包含所述极性可离子化的胰岛素敏化口服降 血糖试剂的反胶束，用于在正常的受试者中或在患有胰岛素相关失调或血糖代谢障碍的受试者中降 低葡萄糖漂移，例如餐后葡萄糖漂移。更特别地，本发明提供了用于在正常的受试者中或在患有胰岛素相关失调或血糖 代谢障碍的受试者中降低葡萄糖漂移(例如餐后葡萄糖漂移)的药物组合物，所述药物组 合物包含一个或多个含活性试剂的层，所述一个或多个含活性试剂的层的各层包含干燥的 混合的混合物，所述干燥的混合的混合物包含i)治疗有效量的极性可离子化的胰岛素敏化口服降血糖试剂或其药学上可接受 的盐，和ii)单体形式的仅一种表面活性剂，其中来自每种干燥的混合的混合物的所述一种表面活性剂以及所述极性可离子化的胰岛素敏化口服降血糖试剂或其药学上可接受的盐，在将每种干燥的混合的混合物溶 解在受试者的胃肠道内布置的水性液体中时，是带相反电荷的，以及其中每种干燥的混合的混合物包含足量的所述一种表面活性剂，从而在每种干燥 的混合的混合物在所述水性液体中溶解之后，所述一种表面活性剂达到所述水性液体之内 的临界反胶束浓度，并形成包含所述极性可离子化的胰岛素敏化口服降血糖试剂的反胶 束ο本发明还提供了在本发明的第一方面中定义的所述药物组合物的以下实施例。在一个实施例中，所述一个或多个含活性试剂的层的一个或多个层进一步包含有 效量的一种或多种控释剂，用于控制所述胰岛素敏化口服降血糖试剂从所述药物组合物的 释放。在另一个实施例中，所述一个或多个含活性试剂的层的一个或多个层被组合物包 被或层叠，所述组合物包含有效量的用于控制所述胰岛素敏化口服降血糖试剂从所述药物 组合物的释放的一种或多种控释剂，以及药学上可接受的稀释剂或载体。在进一步的实施例中，所述一个或多个含活性试剂的层的一个或多个层包含一种 或多种PH依赖性屏障聚合物或肠溶聚合物，或被一种或多种pH依赖性屏障聚合物或肠溶 聚合物包被或层叠。在另一个实施例中，所述一个或多个含活性试剂的层的一个或多个层进一步包含 一种或多种粘附剂组合物，或被一种或多种粘附剂组合物层叠或包被，所述粘附剂组合物 包含有效量的一种或多种用于延长所述药物组合物在受试者的中部或下部胃肠道中的停 留时间的粘膜粘附剂，以及药学上可接受的稀释剂或载体。在本发明的第二个方面中，提供了包含一个或多个含活性试剂的层的药物组合 物，所述一个或多个含活性试剂的层的各层包含干燥的、混合的混合物，所述干燥的混合的 混合物包含i)治疗有效量的极性可离子化的胰岛素敏化口服降血糖试剂或其药学上可接受 的盐，和ii)单体形式的两亲性化合物，其由具有与所述极性可离子化的胰岛素敏化口服 降血糖试剂的净电荷相反的净电荷的、单体形式的两亲性离子化合物组成，其中，所述一个或多个含活性试剂的层的一个或多个层进一步包含一种或多种粘 附剂组合物，或被一种或多种粘附剂组合物层叠或包被，所述粘附剂组合物包含有效量的 一种或多种用于延长所述药物组合物在受试者的中部或下部胃肠道中的停留时间的粘膜 粘附剂，以及药学上可接受的稀释剂或载体，其中，所述一个或多个含活性试剂的层的一个或多个层进一步包含有效量的一种 或多种用于控制所述胰岛素敏化口服降血糖试剂从所述药物组合物的释放的控释剂，或其中所述一个或多个含活性试剂的层的一个或多个层被组合物包被或层叠，所述 组合物包含有效量的一种或多种用于控制所述胰岛素敏化口服降血糖试剂从所述药物组 合物的释放的控释剂，以及药学上可接受的稀释剂或载体，和其中每种干燥的混合的混合物包含足量的两亲性离子化合物，从而在与水性液体 接触时，所述一种两亲性离子化合物形成包含所述极性可离子化的胰岛素敏化口服降血糖 试剂的反胶束。
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更特别地，本发明提供了包含一个或多个含活性试剂的层的药物组合物，所述一 个或多个含活性试剂的层的各层包含干燥的、混合的混合物，所述干燥的混合的混合物包 含i)治疗有效量的极性可离子化的胰岛素敏化口服降血糖试剂或其药学上可接受 的盐，和ii)仅一种单体形式的表面活性剂；其中，所述一个或多个含活性试剂的层的一个或多个层进一步包含一种或多种粘 附剂组合物，或被一种或多种粘附剂组合物层叠或包被，所述粘附剂组合物包含有效量的 一种或多种用于延长所述药物组合物在受试者的中部或下部胃肠道中的停留时间的粘膜 粘附剂，以及药学上可接受的稀释剂或载体，其中，所述一个或多个含活性试剂的层的一个或多个层进一步包含有效量的一种 或多种用于控制所述胰岛素敏化口服降血糖试剂从所述药物组合物的释放的控释剂，或其中所述一个或多个含活性试剂的层的一个或多个层被组合物包被或层叠，所述 组合物包含有效量的一种或多种用于控制所述胰岛素敏化口服降血糖试剂从所述药物组 合物的释放的控释剂，以及药学上可接受的稀释剂或载体，其中来自每种干燥的混合的混合物的所述一种表面活性剂以及所述极性可离子 化的胰岛素敏化口服降血糖试剂或其药学上可接受的盐，在将每种干燥的混合的混合物溶 解在受试者的胃肠道内布置的水性液体中时，是带相反电荷的，以及其中每种干燥的混合的混合物包含足量的所述一种表面活性剂，从而在每种干燥 的混合的混合物在所述水性液体中溶解之后，所述一种表面活性剂达到所述水性液体之内 的临界反胶束浓度，并形成包含所述极性可离子化的胰岛素敏化口服降血糖试剂的反胶 束ο本发明还提供了在本发明的第一和第二方面中定义的所述药物组合物的以下实 施例。在一个实施例中，所述控释剂包含在水介质中不溶胀的化合物，例如，选自十六 醇、乙基纤维素、聚乙烯醇、卡波姆及其混合物的化合物。在另一个实施例中，所述一种或多种pH依赖性屏障聚合物可以选自羟丙基甲基 纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲 酯共聚物(1 1)和甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1 2)。在进一步的实施例中，所述一种或多种粘膜粘附剂可以包含能够结合胃-肠粘膜 的一种或多种粘膜粘附剂聚合物。在特定的实施例中，所述一种或多种粘膜粘附剂聚合物选自亲水性聚合物、阴离 子聚合物和阳离子聚合物构成的组。在另一个特定的实施例中，所述一种或多种粘膜粘附 剂聚合物选自聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚甲基丙烯酸甲酯(Eudragit NE30D)、聚(氧 化乙烯)聚合物、甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚羧乙烯 (carbopol)、聚丙烯酸酯、聚(甲乙烯醚/顺丁烯二酸酐)的混合的钠盐和钙盐、聚(甲乙 烯醚/顺丁烯二酸酐共聚物)的混合的钠盐和钙盐、壳聚糖、壳聚糖的衍生物及其混合物。在进一步的实施例中，所述一种或多种粘附剂组合物的一种或多种包含一种或多 种PH依赖性屏障聚合物或肠溶聚合物，或被一种或多种PH依赖性屏障聚合物或肠溶聚合物包被或层叠。在特定的实施例中，所述一种或多种PH依赖性屏障聚合物可以选自羟丙基 甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、甲基丙烯酸-甲基丙烯 酸甲酯共聚物(1 1)和甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:2)。在另一个实施例中，由单体形式的两亲性离子化合物组成的所述单体形式的两亲 性化合物是由仅一种单体形式的两亲性离子化合物组成的仅一种单体形式的两亲性化合 物。在进一步的实施例中，在所述一个或多个含活性试剂的层的一个或多个层中的所 述极性可离子化的胰岛素敏化降血糖试剂在PH7. 4下具有低于约10的辛醇-水分配系数 (辛醇和水之间的离解常数)。在再进一步的实施例中，在所述一个或多个含活性试剂的层的一个或多个层中的 所述极性可离子化的胰岛素敏化降血糖试剂在PH7. 4下具有大于约10的辛醇-水分配系 数(辛醇和水之间的离解常数)。在另一个实施例中，所述一个或多个含活性试剂的层是两个或更多个含活性试剂 的层，其中在所述两个或更多个含活性试剂的层的一个或多个层中的极性可离子化的胰岛 素敏化降血糖试剂在PH7. 4下具有低于约10的辛醇-水分配系数(辛醇和水之间的离解 常数)，以及其中在所述两个或更多个含活性试剂的层的一个或多个其他层中的极性可离 子化的胰岛素敏化降血糖试剂在PH 7. 4下具有大于约10的辛醇-水分配系数(辛醇和水 之间的离解常数)。本发明还涉及在本发明的第一和第二方面中定义的药物组合物，其中i)所述一个或多个含活性试剂的层的一个或多个层中的所述极性可离子化的胰 岛素敏化降血糖试剂属于生物药剂学分类系统的I类；ii)所述一个或多个含活性试剂的层的一个或多个层中的所述极性可离子化的胰 岛素敏化降血糖试剂属于生物药剂学分类系统的II类；iii)所述一个或多个含活性试剂的层的一个或多个层中的所述极性可离子化的 胰岛素敏化降血糖试剂属于生物药剂学分类系统的III类；iv)所述一个或多个含活性试剂的层的一个或多个层中的所述极性可离子化的胰 岛素敏化降血糖试剂属于生物药剂学分类系统的IV类；ν)所述一个或多个含活性试剂的层是两个或更多个含活性试剂的层，其中在所述 两个或更多个含活性试剂的层的一个或多个层中的所述极性可离子化的胰岛素敏化降血 糖试剂属于生物药剂学分类系统的I类，以及其中在所述两个或更多个含活性试剂的层的 一个或多个其他层中的所述极性可离子化的胰岛素敏化降血糖试剂属于生物药剂学分类 系统的II、III或IV类；vi)所述一个或多个含活性试剂的层是两个或更多个含活性试剂的层，其中在所 述两个或更多个含活性试剂的层的一个或多个层中的所述极性可离子化的胰岛素敏化降 血糖试剂属于生物药剂学分类系统的II类，以及其中在所述两个或更多个含活性试剂的 层的一个或多个其他层中的所述极性可离子化的胰岛素敏化降血糖试剂属于生物药剂学 分类系统的I、III或IV类；vii)所述一个或多个含活性试剂的层是两个或更多个含活性试剂的层，其中在所 述两个或更多个含活性试剂的层的一个或多个层中的所述极性可离子化的胰岛素敏化降
19血糖试剂属于生物药剂学分类系统的III类，以及其中在所述两个或更多个含活性试剂的 层的一个或多个其他层中的所述极性可离子化的胰岛素敏化降血糖试剂属于生物药剂学 分类系统的I、II或IV类；或viii)所述一个或多个含活性试剂的层是两个或更多个含活性试剂的层，其中在 所述两个或更多个含活性试剂的层的一个或多个层中的所述极性可离子化的胰岛素敏化 降血糖试剂属于生物药剂学分类系统的IV类，以及其中在所述两个或更多个含活性试剂 的层的一个或多个其他层中的所述极性可离子化的胰岛素敏化降血糖试剂属于生物药剂 学分类系统的I、II或III类。在另一个实施例中，所述一个或多个含活性试剂的层是两个或更多个含活性试剂 的层，其中在所述两个或更多个含活性试剂的层的一个或多个层中的所述极性可离子化的 胰岛素敏化降血糖试剂与在所述两个或更多个含活性试剂的层的一个或多个其他层中的 极性可离子化的胰岛素敏化降血糖试剂是相同的或不同的。在另一个实施例中，所述两亲性离子化合物以约0. 5重量％到约500重量％的量 存在于所述一个或多个含活性试剂的层的一个或多个层中。本发明进一步涉及在本发明的第一和第二方面中定义的药物组合物，其中i)在所述一个或多个含活性试剂的层的一个或多个层中的所述两亲性离子化合 物是阴离子表面活性剂，在所述一个或多个含活性试剂的层的一个或多个层中的极性可离 子化的胰岛素敏化降血糖试剂是带正电的；ii)在所述一个或多个含活性试剂的层的各层中的所述两亲性离子化合物是阴离 子表面活性剂，在所述一个或多个含活性试剂的层的各层中的所述极性可离子化的胰岛素 敏化降血糖试剂是带正电的；iii)在所述一个或多个含活性试剂的层的一个或多个层中的所述两亲性离子化 合物是阳离子表面活性剂，在所述一个或多个含活性试剂的层的一个或多个层中的极性可 离子化的胰岛素敏化降血糖试剂是带负电的；iv)在所述一个或多个含活性试剂的层的各层中的所述两亲性离子化合物是阳离 子表面活性剂，在所述一个或多个含活性试剂的层的各层中的所述极性可离子化的胰岛素 敏化降血糖试剂是带负电的；或ν)所述一个或多个含活性试剂的层是两个或更多个含活性试剂的层，其中在所述 两个或更多个含活性试剂的层的一个或多个层中的所述两亲性离子化合物是阴离子表面 活性剂，和在所述两个或更多个含活性试剂的层的一个或多个层中的所述极性可离子化的 胰岛素敏化降血糖试剂是带正电的，以及其中在所述两个或更多个含活性试剂的层的一个 或多个其他层中的所述两亲性离子化合物是阳离子表面活性剂，和在所述两个或更多个含 活性试剂的层的一个或多个其他层中的极性可离子化的胰岛素敏化降血糖试剂是带负电 的。所述阴离子表面活性剂可以选自十二烷基硫酸钠或钾、十八烷基硫酸钠、双 (2-乙己基)磺基丁二酸钠(AOT)及其组合。此外，所述阳离子表面活性剂可以选自双十二 烷基二甲基溴化铵(DDAB)、十六烷基三甲基溴化铵(cetyl-triammonium bromide) (CTAB)、 溴化十六烷基吡啶鐺(CPB)、十二烷基三甲基氯化铵(DOTAC)、全氟壬酸钠(SPFN)、十六烷 基三甲基溴化铵(HDTMA)及其组合。
所述一个或多个含活性试剂的层的一个或多个层的干燥的混合的混合物可以进 一步包含药学上可接受的赋形剂，其选自增粘剂、稀释剂、防粘剂、助流剂、粘合剂、增溶剂、 通道试剂、缓冲剂、调味剂、吸附剂、甜味剂、着色剂、润滑剂及其组合。在本发明的第一和第二方面中定义的药物组合物可以为通过压缩或制粒方法制 得的基质固体压紧物的形式，或为通过湿或干挤压法制得的基质挤压球体的形式。本发明还涉及上文定义的药物组合物，其中所述药物组合物是用于在早晨进餐之 前施用、用于在早晨进餐之前在每日一次的基础上施用、用于在早晨进餐开始之前大约60 分钟到早晨进餐开始之后大约60分钟内施用、或用于在早晨进餐开始之前30分钟内施用。本发明的药物组合物可以用于在正常的受试者中或在患有胰岛素相关失调或血 糖代谢障碍的受试者中降低葡萄糖漂移。胰岛素相关失调可以是糖尿病、2型糖尿病、早期 1型糖尿病、前驱糖尿病或空腹葡萄糖受损。在本发明药物组合物的一个或多个含活性试剂的层的一个或多个层中的胰岛素 敏化口服降血糖试剂可以是双胍(例如，二甲双胍)，或其药学上可接受的盐。本发明还包括在一个或多个含活性试剂的层的一个或多个层中含有二甲双胍的 药物组合物，其中所述二甲双胍是用于以每日一次1克的量施用，或用于以每日0. 25到3.0 克的量施用。在另一个实施例中，本发明的药物组合物包含作为胰岛素敏化降血糖试剂的二甲 双胍，并且当在USP 2型装置中在50rpm在IOOOmL模拟肠液(在37°C，pH 6. 8磷酸盐缓冲 液)中测试时显示以下的溶解分布i)0_20%的二甲双胍或其药学上可接受的盐在0. 5小时后释放；ii)20_30%的二甲双胍或其药学上可接受的盐在1小时后释放；iii)30_40%的二甲双胍或其药学上可接受的盐在2小时后释放；iv) 35-45%的二甲双胍或其药学上可接受的盐在3小时后释放；ν)45-55%的二甲双胍或其药学上可接受的盐在5小时后释放；vi)55_65%的二甲双胍或其药学上可接受的盐在7小时后释放；vii)65_75%的二甲双胍或其药学上可接受的盐在11小时后释放；viii)75_85%的二甲双胍或其药学上可接受的盐在16小时后释放；ix)不少于80%的二甲双胍或其药学上可接受的盐在19小时后释放；和χ)不少于85%的二甲双胍或其药学上可接受的盐在24小时后释放。在一个或多个含活性试剂的层的一个或多个层中包含二甲双胍作为极性可离子 化的胰岛素敏化口服降血糖试剂的本发明的药物组合物，可以在早晨进餐或早餐之前的施 用后具有一个或多个的以下特征i)在施用之后达到二甲双胍的最大血浆浓度(Tmax)的平均时间为2. 5到约6. 5小 时；ii) 二甲双胍的平均血浆浓度/时间曲线的50%高度的宽度为约1. 0到约10小 时，二甲双胍的平均血浆浓度/时间曲线的25%高度的宽度为约0. 25到约14小时；iii) 二甲双胍的平均最大血浆浓度(Cmax)是施用后约24小时的二甲双胍的平均 血浆水平的超过约10倍；iv) 二甲双胍的平均最大血浆浓度(Cmax)是施用后约24小时的二甲双胍的平均血
21浆水平的约10倍到约20倍；ν)根据二甲双胍的IOOOmg每日一次剂量的施用，二甲双胍的平均最大值血浆浓 度(Cmax)为约 1. 18 μ g/ml 到约 1. 60 μ g/ml ；vi)根据二甲双胍的IOOOmg每日一次剂量的施用，平均AUCQ_24hr为约10. 0 μ g -hr/ ml 至Ij约 13. 0μ g · hr/ml ；vii)根据二甲双胍的2000mg每日一次剂量的施用，平均药物暴露和AUCV24to为约 18. 0 μ g · hr/ml 至Ij约 22. 0 μ g · hr/ml ；viii)对于二甲双胍的IOOOmg每日一次剂量的施用，在单次剂量下提供平均药物 暴露和平均AUCchoo为10. 10 士 1. 9 μ g -hr/ml和平均峰值血浆浓度和Cmax为1. 19 士0. 25 μ g/ ml ；ix)对于二甲双胍的IOOOmg每日一次剂量的施用，在第一天施用时平均AUCQ_24to 为 11. 75 士 3. 90 μ g ·hr/ml，和平均 Cmax 为 1. 51 士 0. 43 μ g/ml，在第 7 天施用时平均 AUC0_24hr 为 12. 95 士 3. 6μ g · hr/ml 和平均 Cmax 为 1.48 士 0. 45 μ g/ml ；或χ)平均 t1/2 为 4. 0 到 6. 0。本发明还涉及上文定义的药物组合物在降低发生糖尿病或与葡萄糖漂移相关的 疾病的风险中的用途。本发明的药物组合物能够在施用之后递送胰岛素敏化口服降血糖试剂通过受试 者的上部、中部和下部胃肠道。在本发明的第三个方面中，提供了在正常的患者或患有胰岛素相关失调的患者中 敏化餐前(基础)胰岛素水平和/或降低餐后葡萄糖漂移的方法，包括在患者进食早餐之 前向所述患者施用单剂量的改进释放的药物组合物，所述药物组合物包含一个或多个含活 性试剂的层，所述一个或多个含活性试剂的层的各层包含治疗有效量的胰岛素敏化口服降 血糖试剂和有效量的用于在患者进食早餐之前控制胰岛素敏化口服降血糖试剂从药物组 合物释放的控释剂，其中在施用所述药物组合物之后，随着时间的过去在所述患者中达到 如下的胰岛素敏化口服降血糖试剂的血浆浓度从施用所述剂量约0. 5小时开始，在约1到 约12小时、约1. 0到10. 0小时、或这之间的任何子范围的值、或约2. 0到8. 0小时，或这之 间的子范围的值，维持胰岛素敏化口服降血糖试剂的最大血浆浓度(Cmax)的百分之五十。本发明的方法可以产生一种或多种以下的有益结果·降低临床上相关的晚期胰岛素介导的葡萄糖清除的发生率；·改善肝脏和外周的组织分布；·改善肝脏和外周组织中基础和分泌的胰岛素的敏化；·提供治疗水平的抗低血糖的药物持续十二到二十四小时时间；·如果与食物一起服用，不展现生物利用率的降低；·在全天提供治疗水平的药物，在施用后2. 5到6. 5小时之间获得峰值血浆水平； 提供是施用后约24小时的试剂的血浆水平的约8倍到约20倍的、口服降血糖试 剂的平均最大血浆浓度(Cmax)；·提供没有胃滞留且具有相当的胃后吸收的延长的吸收。当在本发明的改进释放的药物组合物的一个或多个含活性试剂的层的一个或多 个层中使用的胰岛素敏化口服降血糖试剂是二甲双胍时，本发明的方法可以产生一种或多种以下的额外的有益结果·与等剂量的每日一次的延长释放的二甲双胍组合物参考标准物相比，更多地降 低餐后葡萄糖漂移至少25%，而提供与参考标准物基本上类似的血浆二甲双胍暴露；·与等剂量的每日两次的立即释放的二甲双胍组合物参考标准物相比，更多地降 低餐后葡萄糖漂移至少25%，而提供与参考标准物基本上类似的血浆二甲双胍暴露；·相对于与膳食一起服用的每日施用两次的等剂量的Glucophage 所提供的 Tmax，提供延迟的Tmax。所述延迟的Tmax可以在施用之后约2. 5到约7小时，或约3. 5到约7. 0 小时内发生；·与同膳食一起施用的每日两次的等剂量的Glucophage 湘比、或与同膳食一
起施用的每日一次的Glucophage XR相比，提供更高的平均最大血浆浓度(Cmax)。所述 更高的Cmax可以是每毫升约1. 2到1. 52微克；
tons] 提供是每日施用两次的等剂量的Glucophage 所产生的至少80%的总二甲双 胍暴露(AUCch24小时)。在本发明的第三方面的方法的实施例中，在药物组合物的施用之后，随着时间的 过去在所述患者中达到如下所述胰岛素敏化口服降血糖试剂的血浆浓度在所述患者中施 用剂量之后约1到约14小时、或约1. 0到12. 0小时的时间内持续胰岛素敏化口服降血糖 试剂的最大血浆浓度(Cmax)的百分之二十五。在上述方法的另一个实施例中，改进释放的药物组合物是如上所述本发明的第一 或第二方面的药物组合物。在其他实施例中，所述改进释放的药物组合物是在美国专利 No. 6，309, 663中、或在美国专利申请公开NO. 2006/0025346中公开的改进释放的组合物。本发明的第三方面的改进释放的药物组合物可以在施用后递送胰岛素敏化口服 降血糖试剂通过受试者的上部、中部和下部胃肠道。在上述方法的进一步的实施例中，所述改进释放的二甲双胍组合物在受试者开始 早餐之前约10分钟到30分钟或超过30分钟，到受试者开始进食之后约5分钟内施用。在再进一步的实施例中，葡萄糖漂移通过葡萄糖浓度对时间曲线下的24小时正 增加面积GAUCch24)来确定，葡萄糖漂移的改变(AiAUCV24)通过比较在基本上相似的血 糖负荷的相似饮食条件下、用包含口服降血糖试剂的药物组合物治疗之前和之后所测定的 iAUC0_24的值来确定。在第四个方面，本发明提供了反胶束，其包含极性可离子化的胰岛素敏化口服降 血糖试剂或其药学上可接受的盐，和单体形式的两亲性化合物，其由具有与所述极性可离 子化的胰岛素敏化口服降血糖试剂的净电荷相反的净电荷的、单体形式的两亲性离子化合 物组成，所述反胶束可以从本发明的第一和第二方面中上文定义的药物组合物产生，用于 降低在正常的受试者中或患有胰岛素相关失调或血糖代谢障碍的受试者中的葡萄糖漂移。在本发明的第五个方面中，提供了在正常的受试者中或患有胰岛素相关失调或血 糖代谢障碍的受试者中降低葡萄糖漂移(例如餐后葡萄糖漂移)的方法，包括i)向所述受试者口服施用上文定义的药物组合物，和ii)容许包含极性可离子化的胰岛素敏化口服降血糖试剂或其药学上可接受的盐 的反胶束在所述受试者的胃肠道之内形成和跨胃肠道吸收，从而向所述受试者递送所述极性可离子化的胰岛素敏化口服降血糖试剂或其药学上可接受的盐。更特别地，本发明提供了在正常的受试者中或患有胰岛素相关失调或血糖代谢障 碍的受试者中降低葡萄糖漂移(例如，餐后葡萄糖漂移)的方法，包括i)向所述受试者口服施用包含一个或多个含活性试剂的层的药物组合物，所述 一个或多个含活性试剂的层的每层包含干燥的混合的混合物，所述干燥的混合的混合物包 含治疗有效量的极性可离子化的胰岛素敏化口服降血糖试剂或其药学上可接受的 盐，和仅一种单体形式的表面活性剂，其中来自每种干燥的混合的混合物的所述一种表面活性剂以及所述极性可离子 化的胰岛素敏化口服降血糖试剂或其药学上可接受的盐，在将每种干燥的混合的混合物溶 解在受试者的胃肠道内布置的水性液体中时，是带相反电荷的，以及其中每种干燥的混合的混合物包含足量的所述一种表面活性剂，从而在每种干燥 的混合的混合物在所述水性液体中溶解之后，所述一种表面活性剂达到所述水性液体之内 的临界反胶束浓度，并形成包含所述极性可离子化的胰岛素敏化口服降血糖试剂的反胶 束，和ii)容许包含来自每种干燥的混合的混合物的极性可离子化的胰岛素敏化口服降 血糖试剂或其药学上可接受的盐的反胶束在所述受试者的胃肠道之内形成和跨胃肠道吸 收，从而向所述受试者递送来自每种干燥的混合的混合物的所述极性可离子化的胰岛素敏 化口服降血糖试剂或其药学上可接受的盐。已知的是，在2型糖尿病人中二甲双胍和胰岛素疗法的组合提供了与单独的二甲 双胍或胰岛素疗法相比优越的血糖和％ HbAlc降低。此外，在患有2型糖尿病的患者中随 着二甲双胍的使用，胰岛素水平降低。药物是否实际地使外周组织(例如肌肉和脂肪)对 胰岛素敏感化仍然是有争议的。然而，似乎相当有理地猜测，口服降血糖试剂制剂具有体内 定量和动力学性质，使得治疗有效量的药物是以接近正常受试者的第一阶段胰岛素释放的 速率在全身可获得并且被充分地和优选地分配到肝细胞和外周组织中，因而可以实际上使 这些组织对胰岛素敏感化。以模拟目标组织中胰岛素介导的葡萄糖消除的生理学需求的方式进行的二甲双 胍按的定时和分布，将提供优越的疗法，其将在强化内源性胰岛素作用方面是有效的。这些 随后可以改善药物在降低葡萄糖漂移方面的有效性，因而提供了严密的短期血糖控制。可以合理假定，通过利用二甲双胍浓度的快速峰的强化作用，在2型糖尿病人或 患有胰岛素相关失调的患者中来自基础性和受损的爆发分泌的内源性胰岛素将优选地被 敏化，来模拟正常的第一阶段胰岛素动力学的作用。本发明的口服降血糖试剂组合物可以 在开始进餐之前几分钟施用；不同于更缓慢吸收的延长释放的二甲双胍制剂和/或晚期吸 收发动的现有技术的立即释放的二甲双胍制剂，这些通常在进餐之后服用。在它们的即时 释放或延长释放剂型中，现有技术的二甲双胍制剂在进食状态中的给药间隔和使用方式一 般是基于患者的耐受性、对最大吸收有利的条件、以及达到最大二甲双胍浓度所需的时间。一般假定的是，在任何时点的葡萄糖消除的速率是在该时点胰岛素浓度的函数。 实际上，任何特定胰岛素浓度所实现的葡萄糖消除速率受到肝细胞和外周组织对现有胰岛
24素的在先的“敏化”或“待发(primed)”状态的影响。因而，葡萄糖清除速率总是由功能上 能够促进葡萄糖消除的目标组织处胰岛素的早先水平来强化。因此，对于任何特定的胰岛 素浓度，当受试者近来经历了胰岛素浓度的高波动时，和/或当目标组织处的胰岛素受体 在先前的时间间隔中对现有的胰岛素待发或敏化了时，葡萄糖的消除速率是更快的。来自每日在饭后服用两次的现有技术的立即释放治疗的不充分的葡萄糖降低治 疗，是基于以下的默许假定葡萄糖消除速率是胰岛素浓度的函数。此外，每天在晚餐后服 用一次的现有技术的延长释放的二甲双胍的不充分的葡萄糖降低治疗，是基于以下假定 葡萄糖消除是在糖原异生作用的峰值周期期间是最需要的( 2am或上午的前几小时)。在本申请中，对快速吸收的改进释放的口服降血糖试剂组合物用于餐后葡萄糖漂 移的治疗和改善的药物动力学和药效学进行了研究，其令人惊讶地表明了，胰岛素作用的 有利的增强可以通过正确递送的胰岛素敏化口服降血糖试剂(例如二甲双胍)在健康和糖 尿病个体中实现。假定的是，来自口服降血糖试剂的快速吸收的这种增强，使得葡萄糖消除 速率更快地达到最大值，并且口服降血糖试剂的治疗上有效水平的继续和持续吸收，进一 步增进了在一天的过程中对多次餐后葡萄糖攻击响应的在延长的时间期上的增强。由于产生快速提高和延长的血清二甲双胍浓度的快速吸收的改进释放的口服降 血糖试剂的强化作用，可以更容易地与进餐协同。最大葡萄糖消除速率的快速获得以及来 自所述改进释放的剂型的口服降血糖试剂的缓慢释放，降低了胃肠副作用，同时推进了用 于降低血糖的优越疗法。快速吸收的改进释放的口服降血糖试剂组合物的口服剂型非常适 合于进餐时间前或甚至达到开始进餐后一小时施用。在保留产生胰岛素的一定能力的糖尿 病人中实现了进一步的优点，因为他们的内源性第二阶段和基础性胰岛素也将被所述口服 降血糖试剂强化，提高了有限的胰岛素的有效性并降低了胰腺压力。
根据以下的说明，本发明的这些和其他特征将变得更为明显，在以下的说明中参 考了附图，其中附图ι说明了本发明的药物组合物的一个实施例GlycoBien CRiooomg的溶解 分布，在37°C的温度下、在磷酸盐缓冲液pH 6. 8中，使用USP II型溶解装置在50rpm下测 试。释放的药物％是在时间周期(hr)上释放的二甲双胍的平均值。附图2 说明了GlycoBien CR iooomg、Glucophage XR(延长释放的二甲双
胍)、Glucophage (立即释放的二甲双胍)的溶解分布的比较曲线，在37°c的温度下在 磷酸盐缓冲液PH 6. 8中，使用USP II型溶解装置在50rpm下测试。释放的药物％是在时 间周期(hr)上释放的二甲双胍的平均值。附图 3 说明了GlycoBien cr iooomg禾nGlucophage XR(延长释放的二甲
双胍)的溶解分布的比较曲线，在37°C的温度下在磷酸盐缓冲液pH 6. 8中用USP II型溶 解装置在50rpm下测试。释放的药物％是在时间周期(hr)上释放的二甲双胍的平均值。
附图4说明了在涉及二十五位(25)健康的男性和女性受试者的单剂量空
腹状态的交叉生物利用率的研究期间，GlycoBien CRiooomg和Glucophage 1000mg(2X500mg)的血浆二甲双胍浓度-时间分布的比较曲线。附图5说明了在涉及二十六位(26)健康的男性和女性受试者的单剂量空腹状态 的交叉剂量-比例生物利用率的研究期间，GlycoBien CR iooomg,GlycoBien cr 2000mg(2X IOOmg)和GUlCOphage 1000mg(2X500mg)的血浆二甲双胍浓度-时间分布 的比较曲线。附图6说明了在涉及二十五位(25)健康的男性和女性受试者的单剂量食 物-作用交叉生物利用率的研究期间，在空腹状态服用的和在高脂肪进餐之后服用的 GlycoBien cr iooomg的血浆二甲双胍浓度-时间分布的比较曲线。附图7说明了在涉及十八位(18)健康的男性和女性受试者的单剂量食物-作 用交叉生物利用率的研究期间，在低脂肪进餐之后服用的和在高脂肪进餐之后服用的 GlycoBien cr iooomg的血浆二甲双胍浓度-时间分布的比较曲线。附图8A说明了在涉及十四位(14)健康的男性和女性受试者的单剂量交叉 药物动力学研究中，在早餐之前服用的GlycoBien CRiooomg和在晚餐之后服用的 GlllCOphage XR 1000mg(2X500mg)的血浆二甲双胍浓度-时间分布的比较曲线。附图8B说明了在涉及十三位(13)健康的男性和女性受试者的多剂量稳态交 叉药物动力学研究中，在早餐之前服用的GlycoBien cr iooomg和在晚餐之后服用的 GluCOphage XR 1000mg(2X500mg)在7天后的血浆二甲双胍浓度-时间分布的比较曲 线。附图9A说明了在使用安慰剂、早餐前服用的GlycoBien CRiooomg和晚餐后服 用的GluCOphage XR 1000mg(2X500mg)治疗的多剂量交叉药效学研究中，在食用血糖
负荷标准化的膳食的十三位(13)健康男性和女性受试者中，在第7天的每日餐后血浆血糖 漂移(血清葡萄糖iAUCQ_24)的比较曲线。附图9B说明了在使用安慰剂、早餐前服用的GlycoBien CRiooomg和晚餐后 服用的GluCOphage XR 1000mg(2X500mg)治疗的稳态交叉药效学研究中，在食用血糖
负荷标准化的膳食的健康男性和女性受试者中，单剂量和每日多剂量的餐后血浆血糖漂移 (血清葡萄糖iAUCQ_24)的比较曲线。附图9C说明了在使用安慰剂、早餐前服用的GlycoBien CRiooomg和晚餐后服 用的GluCOphage XR 1000mg(2X500mg)单剂量治疗的交叉药效学研究中，在早餐、午
餐和晚餐食用血糖负荷标准化的膳食的健康男性和女性受试者中，早餐、午餐和晚餐的餐 后血糖漂移(血清葡萄糖iAUCh)的比较曲线。附图9D说明了在使用安慰剂、早餐前服用的GlycoBien CRiooomg和晚餐后服 用的GluCOphage XR 1000mg(2X500mg)多剂量治疗的交叉药效学研究中，在早餐、午
餐和晚餐食用血糖负荷标准化的膳食的健康男性和女性受试者中，在第7天的早餐、午餐 和晚餐的餐后血糖漂移(血清葡萄糖iAUCh)的比较曲线。
附图IOA说明了在涉及十位(10)健康的男性和女性受试者的单剂量交叉药物动 力学研究中，在早餐之前服用的GlycoBien CRiooomg和在早餐和晚餐之后每日服用两 次的GlllCOphage 500mg(500mg b. i. d.)的血浆二甲双胍浓度-时间分布的比较曲线。附图10B说明了在涉及十三位(10)健康的男性和女性受试者的多剂量稳态的交 叉药物动力学研究中，在早餐之前服用的GlycoBien cr iooomg和在早餐和晚餐之后每 日服用两次的Glucophage 500mg(500mg b. i. d.)，在第7天的血浆二甲双胍浓度-时间 分布的比较曲线。附图ι IA说明了在使用安慰剂、早餐前服用的GlycoBien CRiooomg和早餐和 晚餐后每日服用两次的Glucophage 500mg(500mg b. i.d.)治疗的多剂量交叉药效学
研究中，在食用血糖负荷标准化的膳食的十位(10)健康男性和女性受试者中，在第7天的 每日餐后血浆血糖漂移(血清葡萄糖iAUC 0_24)的比较曲线。附图ι IB说明了在使用安慰剂、早餐前服用的GlycoBien CRiooomg和早餐和 傍晚晚餐后每日两次服用的Glucophage 500mg(500mg b. i. d.)治疗的稳态的交叉药 效学研究中，在食用血糖负荷标准化的膳食的健康男性和女性受试者中，单剂量和每日多 剂量的餐后血浆血糖漂移(血清葡萄糖iAU(V24)的比较曲线。附图ι IC说明了在使用安慰剂、早餐前服用的GlycoBien CRiooomg和早餐和 晚餐后每日服用两次的Glucophage 500mg(500mg b.i.d.)单剂量治疗的交叉药效学
研究中，在早餐、午餐和晚餐食用血糖负荷标准化的膳食的健康男性和女性受试者中，早 餐、午餐和晚餐的餐后血糖漂移(血清葡萄糖iAUCh)的比较曲线。附图ι ID说明了在使用安慰剂、早餐前服用的GlycoBien CRiooomg和早餐和
晚餐后每日服用两次的Glucophage 500mg(500mg b. i. d.)多剂量治疗的交叉药效学研
究中，在早餐、午餐和晚餐食用血糖负荷标准化的膳食的健康男性和女性受试者中，在第7 天的早餐、午餐和晚餐的餐后血糖漂移(血清葡萄糖iAUCh)的比较曲线。附图12A说明了在早餐前服用的GlycoBien CR iooomg和早餐和晚餐后每日 服用两次的Glucophage 500mg(500mg b.i.d.)的交叉药效学研究中，在早餐、午餐、晚
餐和零食食用血糖负荷标准化的膳食的健康男性和女性受试者中的单剂量药效学研究中， 胰岛素应答、总体血糖应答(血清葡萄糖AUC)和餐后血糖漂移(血清葡萄糖iAUCh)的比 较曲线。附图12B说明了在早餐前服用的GlycoBien CR iooomg和早餐和晚餐后每日 服用两次的Glucophage 500mg(500mg b.i.d.)的交叉药效学研究中，在早餐、午餐、晚
餐和零食食用血糖负荷标准化的膳食的健康男性和女性受试者中的多剂量药效学研究中， 在治疗的第7天，胰岛素应答、总体血糖应答(血清葡萄糖AUC)和餐后血糖漂移(血清葡 萄糖iAUC。_x)的比较曲线。
2具体实施例方式本发明涉及治疗方法和含有胰岛素敏化口服降血糖试剂的组合物，用于在患有胰 岛素相关失调或倾向于胰岛素相关失调的哺乳动物例如人类中降低餐后葡萄糖漂移和实 现优良的血糖控制。特别地，本申请公开了一些方法，其通过利用胰岛素敏化口服降血糖试 剂的新的口服组合物改善内源性胰岛素作用的效果与效率，提供了在非糖尿病个体，具有 前糖尿病、葡萄糖耐量受损、空腹葡萄糖受损的个体和患有糖尿病的个体中餐后葡萄糖漂 移的有效的降低。术语定义在此使用的，术语“糖尿病”是指2型(或II型)糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病。如在此使用的，“胰岛素相关失调”是指涉及哺乳动物例如人类中胰岛素的产生、 调节、新陈代谢和作用的失调。胰岛素相关失调包括，但不限于1型糖尿病、2型糖尿病、葡 萄糖耐量受损、低血糖、高血糖、胰岛素抗性、胰腺β-细胞功能丧失和胰腺β-细胞丧失。如在此使用的，“第一阶段”胰岛素是指作为进餐的结果诱导的来自胰腺的胰岛素 爆发释放。第一阶段释放产生了血液中胰岛素浓度的波峰，其表现为相对快速地衰减的急 峰。如在此使用的，“第二阶段”胰岛素是指胰岛素的中度升高，其在第一阶段过去之 后慢慢地衰减回到基线。第二阶段也可以指响应于升高的血糖水平的胰岛素的非波峰释 放。如在此使用的，术语“二甲双胍”是指二甲双胍碱或其任何药学上可接受的盐， 例如盐酸盐、美国专利No. 6，031，004中公开的二甲双胍(2 1)延胡索酸盐和二甲双胍 (2 1)琥珀酸盐、氢溴酸盐、对-氯苯氧乙酸盐或双羟萘酸盐，和其他已知的单羧酸和二羧 酸的二甲双胍盐。如在此使用的，术语“葡萄糖漂移”是指在一定时间期内，被测量的高于基线水平 的血糖方面的正改变的、增加的血糖应答。基线血糖水平被确定为在自我平衡状态(例如 空腹或进餐前血糖)下获得的基础性葡萄糖。定量性地，在本文中葡萄糖漂移被表示为，使 用空腹或餐前血糖水平作为基线，根据方程式1确定的在一定时期内血液或血浆葡萄糖浓 度时间曲线下的正增加面积(iAUC)。在此使用的，术语“正增加AUC”或“iAUC”是指利用空腹血糖或其他餐前时点作为 基线、忽视任何零以下的值或选择的餐前基线，针对血糖浓度-时间曲线(AUC)下的面积的 计算。iAUC在例如0-3小时、0-4小时或0-24小时的时间段上测定。根据方程式1确定正 的iAUC计算值。在此使用的，术语“葡萄糖漂移中的改变”是Δ iAUC0_t,或正增加AUC中的改变是 指在碳水化物膳食攻击的指定条件下没有治疗介入或安慰剂治疗时获得的iAUC，与在碳 水化物膳食攻击的类似条件下和在相同的时间周期上有治疗介入或药物治疗时是获得的 iAUC之间的差异的计算值。如在此使用的，术语“空腹”或“空腹状态”是指一种情况，其中受试者在剂量施用 之前至少十(10)小时的时间内没有吃任何食物(除了水的消费之外)，并且在给药之后最 少另外四(4)小时继续空腹。一般地，在空腹或空腹状态中药物的施用是在空腹的十(10)小时和空腹的给药后进一步四小时之后，在消费第一次食物之前建立的。如在此使用的，术语“餐前葡萄糖”是指临开始吃东西之前的血糖水平。“餐后葡 萄糖”是指吃东西之后的血糖水平。如在此使用的，“餐后”是指膳食或零食的摄食之后的时间期。餐后葡萄糖可以在 开始膳食消费之后的不同时间点测量，可以在开始摄取膳食的ο到240分钟内变化。餐后 晚期是指在膳食或零食的摄食之后大约3-4小时或更久的时期。在此使用的，“餐后葡萄糖漂移”是指在指定时间期内，高于空腹或餐前基线且根 据测量葡萄糖浓度变化的理想的指数(例如AUCVt或正增加AU(Vt)的血浆或血清葡萄糖浓 度比时间曲线(AUC)下的面积。如在此使用的，“葡萄糖消除速率”是葡萄糖从血液中消失的速率。如在此使用的，“高血糖”是指通常比正常的空腹或餐后血糖浓度高126mg/dL或更 高。在某些研究中，高血糖发作被定义为血糖浓度超过280mg/dL(15. 6mM)。涉及本发明的剂量施用时在此使用的术语“早晨”是指患者从夜晚睡眠醒来之后 (一般是约上午6点和11点之间)在一天的早期口服施用剂型(不考虑是否在该时间吃了 早餐，除非在此这样指出了)。如在此使用的，术语“早餐”或“在早餐时”被用于指一时间，此时通常吃早餐(不 考虑在该时间是否实际地吃早餐，除非在此这样指出了)，一般在约上午6点和10点之间。如在此使用的，术语“午餐时间”或“在午餐时”被用于指一时间，此时通常吃午餐 (不考虑在该时间是否实际地吃午餐，除非在此这样指出了)，一般在约上午11点和下午2 点之间。如在此使用的，术语“晚餐时间”或“在晚餐时”被用于指一时间，此时通常吃晚餐 (不考虑在该时间是否实际地吃晚餐，除非在此这样指出了)，一般在约下午4点和8点之 间。如在此使用的，术语"Cmax ”是指在给药间隔期间获得的最高的药物血浆浓度。如在此使用的，术语"Cmin ”是指在给药间隔期间获得的最小的药物血浆浓度。如在此使用的，术语"Cavg ”意思是在给药间隔期间获得的平均药物血浆浓度。如在此使用的，术语“ ％波动指数”表示为[ICmax-CmiJ /Cavg] *100。如在此使用的，术语"Tmax”是在药物的血浆浓度达到给药间隔期间最高血浆浓度 时从剂型的施用之后经历的时间期。如在此使用的，术语“改进释放”、“延长释放”、“持续释放，，和“控制释放，，被用于 定义剂型的特征，从而活性成分组分的释放是缓慢的，或在比相应的快速释放或立即释放 对应物实质上更长的时间期内发生。如在此使用的，术语“快速吸收的改进释放”与本发明的剂型相关地使用，其中虽 然活性成分的释放是缓慢的并在延长的时间期内发生，但本发明的组合物能够使所述释放 的活性成分的吸收增强，因而提供了比原本预计的更快的吸收速率。在患有胰岛素相关失 调(例如糖尿病、前驱糖尿病、葡萄糖耐量受损)的患者中，或在倾向于发生胰岛素相关失 调的健康个体中，这种治疗剂的形式将以模拟非糖尿病个体的胰岛素作用方式有效地强化 胰岛素的作用。更具体地，本发明涉及快速吸收的改进释放的口服给药组合物，其包含胰岛 素敏化口服降血糖试剂，例如，双胍，如二甲双胍、苯乙双胍或丁双胍，或其药学上可接受的
29盐，例如二甲双胍盐酸盐或在美国专利NO. 3，957，853和4，080, 472中描述的二甲双胍盐。术语“两亲性离子化合物”或“两亲的离子化合物”，是指任何合成的或非合成的化 合物，它的分子或离子具有对极性和非极性溶剂的一定的亲和力。如在此使用的，术语“两 亲性化合物”与术语“两亲的化合物”是同义的。“临界胶束浓度” (CMC)定义了在特定溶剂中形成胶束相所需的两亲性化合物(例 如，表面活性剂)的最小的量，并可以被认为代表了表面活性剂单体在该溶剂中的溶解度。在此使用的“临界反胶束浓度”(CrMC)定义了在含有特定离子的特定溶剂中形成 反胶束相所需的两亲性化合物(例如，表面活性剂)的最小的量。术语“离子单体”是指阳离子和阴离子的单体，S卩，其中含有烯属不饱和基团的单 体分子的部分分别具有正电荷或负电荷的单体。葡萄糖漂移的评估血糖漂移可以被定义为血糖值高于空腹或基础餐前水平的增加的升高。葡萄糖漂 移的净值是来自例如糖原异生作用和糖原分解的过程的内源作用与来自碳水化合物代谢 的外源作用的结果。虽然大部分葡萄糖漂移的主要作用来自于进餐相关的碳水化物攻击， 但由于一种或更多种代谢缺陷的显著作用也可以放大来自内源过程的作用，特别是在糖尿 病个体中。作为胰岛素相关失调的结果的高血糖的研究必须阐明作为清除的动力学(速率) 和热力学(程度)的函数的总体葡萄糖清除。与葡萄糖清除的程度相关的有用的和已建立 的指数是糖化血红蛋白(HbAlc)。这些指数是总体葡萄糖控制热力学函数的有用的度量。 在全天和在一系列膳食攻击时餐后葡萄糖漂移的评估是动态的过程和动力学函数，其需要 多次采样和评估高于空腹或餐前基线的升高的血糖水平。对于测量血糖响应没有普遍“正确”或“错误”的方式。对不同的目的需要不同 的方法。例如，为了确定新的糖尿病治疗是否降低了血糖浓度、总血糖AUC，随着时间的 过去的平均浓度的度量，可以是该治疗结果的指示。然而为了确定新的治疗是否降低了 血糖漂移，总的正增加AUC(iAUC)是优选的，因为葡萄糖漂移是随着时间的过去高于基 线的改变的度量。某些研究者使用了增加的AUC(iAUC)的概念来评估糖尿病状态下的 高血糖，收集到有价值的洞察。例如，Monnier等人(Diabetes Care 2003;26:881-5. Contributions of fastingand postprandial plasma glucose increments to the overall diurnalhyperglycemia of Type 2 and diabetic patients. ) fiif^uT^W 2 M 的患者中餐后和空腹葡萄糖增加对总体高血糖的贡献，使用了 iAUC来描绘由这两种根本 不同的、但是血糖增加的重要来源对总体白天高血糖所作出的不连续和可辨别的贡献。在 另一项石if究中，Rassam 等人(Diabetes Care 1999 ;22 133-6 :0ptimal administration of Lispro Insulin in hyperglycemic Type I diabetes.)应用了 iAUC 的概念来研究
药物Lispro (胰岛素类似物)的给药方案对患有ι型糖尿病的患者中高血糖的发生的作 用。它们能够表明，iAUC的应用对辨别观察到的高血糖漂移中的显著差异提供了有力的工 具，使得它们可以推荐对高血糖患者中更为合适的药物给药方案。根据Wolever 等人(British Journal of Nutrition (2004), 91, 295-300 =Effect of blood sampling schedule and method of calculatingthe area under the curve on validity and precision ofglycaemic indexvalues)的方法已经描述禾口计算了在膳食攻
30击后一定时期内血糖值的正的iAUC，忽略低于基线的任何区域，且正的iAUC是餐后葡萄糖 漂移的合适的度量。方程式1提供了用于确定iAUC的公式。这种方法允许在多个时点下 更敏感地评估真实的血糖漂移，而减去了非漂移相关的血糖值，即，低于空腹基线的值。方程式1 假定在时间、、、、...tn，葡萄糖的血液分析物浓度(称为G)分别是&、
Gi、· · · GnJX = 1AUC = Σ Ax其中Ax =第χ次时间间隔的AUC，且第χ次时间间隔是在时间t(x_D和tx之间的 间隔。对于第一次间隔(即，x-1)如果G1 > G0, A1 = (G1-G0) X (Vt0) /2，否则 A1 = 0对于其他时间间隔(即，χ > 1)如果Gx > G0 并且 G(x_d > G0, Ax = {[ (Gx-G0)/2] + (Gtlj-G0)/2} X (Vt^lj)如果Gx > G0 并且 G(H) < G0, Ax = [ (Gx-G0) 2/ (Gx-G0ri)) ] X (Vt^lj) /2如果Gx < G0 并且 G(x_d > G0, Ax = [ (GtirG0) 2/ (G0ri)-Gx) ] X (Vt^lj) /2如果Gx < G0 并且 G0ri) < G0, Ax = 0存在着针对胰岛素相关失调例如糖尿病的治疗的几种治疗性补救。药物治疗的主 要依靠是口服抗糖尿病试剂。胰岛素通常被保留用于抗糖尿病试剂不能实现空腹血浆葡萄 糖或HbAlc目标、或不能耐受口服抗糖尿病试剂的患者。虽然胰岛素疗法已经被认为是对降低餐后葡萄糖漂移和高血糖最有效的，但胰岛 素疗法的常见的问题是，足以控制膳食葡萄糖负荷的胰岛素剂量可以在延长的时间间隔产 生提高的葡萄糖消除速率，其可以在进餐后持续，导致餐后低血糖。此外，胰岛素疗法需要 每天注射几次，对患者是麻烦的。替代的疗法是口服降血糖试剂(0ΗΑ的)。存在着可获得 的5种类型的口服降血糖试剂磺酰脲、双胍、α -葡糖苷酶抑制物、噻唑烷二酮和非磺酰脲 促分泌剂。对于它们的药理学和在糖尿病中的作用，它们具有差异和相似性。双胍二甲双 胍是OHA的最为广泛地开处方的，一般地被认为对于2型糖尿病的治疗和管理是更安全的， 因为不存在与它的使用相关的低血糖的风险。当前的二甲双胍治疗形式可以通过主要是敏化膳食攻击应答中的第二阶段胰岛 素释放来降低血糖水平，但是不具有对有效地敏化基础性和第一阶段胰岛素所必需的药物 动力学特质。因而可以合理假设，在2型糖尿病患者中基础性胰岛素和/或受损的第一阶 段胰岛素的充分的敏化，对于引发针对来自膳食攻击的迫近的高血糖和葡萄糖漂移的早期 应答是关键的。因此，在保留了产生胰岛素的一定能力的糖尿病人中实现了进一步的优点， 因为他们的内源性第二阶段和基础性胰岛素也将被二甲双胍强化，从而提高了有限的胰岛 素的有效性并降低了胰腺的压力。一般假定的是，在任何时点的葡萄糖消除的速率只不过是在该时点胰岛素浓度的 函数。实际上，任何特定的葡萄糖负荷所实现的葡萄糖消除速率受到在先的胰岛素浓度、胰 岛素的动力学、组织分布和可用胰岛素的总体敏化状态的影响。因而，葡萄糖消除速率不仅 通过早先的高胰岛素水平被强化，还当可用的胰岛素充分地在肝细胞和外周组织中分布和 敏化时被强化。对于任何给定的葡萄糖负荷和响应于该葡萄糖负荷产生或释放的生理学可获得的胰岛素浓度，当受试者在先前的时间间隔中已经经历了在肝细胞和能够促进葡萄糖 处理的外周组织中的高胰岛素浓度，或已经在相同组织中充分地敏化时，葡萄糖消除速率 是更大的。不希望受到理论的限制，本发明的方法通过胰岛素敏化口服降血糖试剂提供了 充分和及时的胰岛素敏化，其可以敏化和强化组织中基础性和分泌的胰岛素的作用，这种 增强更快地将葡萄糖消除速率驱动到最大值，并且在由于新的葡萄糖负荷通常倾向于葡萄 糖漂移的延长的时期内继续。通过口服降血糖试剂，基础性和分泌的胰岛素对外周组织和 肝细胞的起始的早期敏化，可以为响应于葡萄糖负荷的快速葡萄糖消除准备该组织。当前的二甲双胍治疗的常见的问题是，在临床实践的当前使用的条件下足以控制 和降低高血糖的二甲双胍剂量，不产生期望的葡萄糖消除速率，所述期望的葡萄糖消除速 率可以有效地处理餐后高血糖和在延长的餐后间隔中有效地降低餐后葡萄糖漂移。由于与 它的使用相关的不能忍受的胃肠相关副作用和不适(例如恶心、呕吐和胃肠胀气)，二甲双 胍被开处方与膳食一起服用。根据Bristol MyersSquibb, 2006年6月的GllJCOphage 和 Glucophage xr处方产品专著，"glucophage应当与膳食一起在分开的剂量中给与， 而glucophage xr—般与晚餐一起每天一次地给与。glucophage或glucophage xr应当 以低剂量开始，逐步剂量扩大，两者都降低了胃肠副作用和识别到最小剂量。”它进一步 声称“在用作单一治疗或与磺酰脲或胰岛素组合时，治疗目标是通过使用最低有效剂量的 glucophage或glucophage xr将空腹血糖和糖基化的血红蛋白水平降低到正常或接近正常。
在作为临床实践中当前开处方的二甲双胍与膳食一起安全使用和施用之后，在口 服施用之后血液水平方面的提高，显著地慢于有效地禁止对正常和2型糖尿病个体中所见 的膳食葡萄糖升高的生理性应答所必需的血液水平方面的提高。虽然立即释放的二甲双胍(例如，Glucophage )产生了治疗谱，其引起与延长
或控制释放对应物(例如Glucophage xr)相比更高的峰值血浆浓度，吸收速率和给药 间隔可能是过于缓慢和低效而不能在正常一天的时程上有效地降低餐后葡萄糖漂移的发 作。虽然延长释放的二甲双胍(例如，Glucophage xr)提供了每日施用一次、胃肠副作 用降低和患者顺应性改善的益处，但结果的治疗谱图产生了更低和无效的吸收速率和峰值 血浆浓度，这两者都过于缓慢和过低，对于葡萄糖漂移和餐后高血糖的降低不是有效的。当前的二甲双胍疗法的另一个问题是已知立即释放的制剂和延长释放的制剂两 者具有食物作用倾向。根据Bristol Myers Squibb，2006年6月的药物专著，“食物降低了 二甲双胍吸收的程度并稍微延迟了二甲双胍吸收，与空腹施用的相同的片剂强度相比，在 单次850mg 二甲双胍片剂与食物一起施用之后，显示出平均峰值血浆浓度(Cmax)降低大约 40%、血浆浓度比时间曲线下面积(AUC)降低25%和到峰值血浆浓度(Tmax)的时间延长35 分钟。”对于延长释放的制剂的食物作用倾向，该专著声称“虽然当与食物一起给与时来自 GLUCOPHAGE XR片剂的二甲双胍吸收的程度(通过AUC测量的)提高大约50%，但对于二 甲双胍的Cmax和Tmax不存在食物的作用。高和低脂肪膳食对GLUCOPHAGE XR的药物动力学 具有相同的作用”。因而，引起血液二甲双胍水平方面更快速的升高、在生理学相关的时间期上具有治疗显著浓度的延长的吸收，并且使二甲双胍更有效地在目标组织内(例如，肝细胞和外 周组织)分布的二甲双胍组合物和治疗方法，将产生生理学上更为同步的敏化胰岛素的手 段，并且实现最大的葡萄糖消除速率。这样的二甲双胍组合物将改进常规的立即释放的二甲双胍的治疗效果，而没有副 作用，并且具有每日一次延长释放的二甲双胍的益处。所述双重性质将具有在间隔时间上 在肝细胞中和随后在外周组织中胰岛素的早期和及时敏化的效果，这将通过内源的基础性 和分泌的胰岛素的增强转变为模拟正常的胰岛素应答，从而降低餐后高血糖和葡萄糖漂移 的风险。此外，这样的组合物在治疗效果和患者顺应性方面是有益的，并且没有当前的二甲 双胍疗法的不利的食物作用。缺少食物作用将确保新的二甲双胍组合物和疗法的一致的性 能。相对于如果向相同的受试者与膳食一起施用如临床实践中常规开处方的现有技 术的延长释放二甲双胍组合物Glucophage XR 1000，当本发明的口服改进释放的二甲双胍
组合物-每日一次的GlycoBien cr iooomg在开始进餐后不久施用时，在进餐后的血糖
水平和葡萄糖漂移更显著地降低和更紧密地被控制。前述的比较研究受试者在早餐、午餐、 晚餐和零食时食用相同的标准化膳食和血糖负荷。在整个24小时时期和在每次进餐时期 由葡萄糖血浆时间曲线下正增加的面积所度量的葡萄糖漂移，与现有技术的组合物相比， 尽管有非常相似的总药物暴露，被本发明的二甲双胍组合物显著地钝化了。另外，在独立的研究中，相对于如果向相同的受试者与膳食一起每日两次施用如 临床实践中常规地开处方的现有技术的立即释放的二甲双胍组合物Glucophage 500mg,当
本发明的口服改进释放的二甲双胍组合物每日一次的GlycoBien cr iooomg在进食开 始后不久施用时，进食后的血糖水平和葡萄糖漂移也被更多地降低和更紧密地控制。再一 次，受试者在早餐、午餐、晚餐和零食时食用相同的标准化膳食和血糖负荷。在整个24小时 时期和在每次进餐时期由葡萄糖血浆时间曲线下正增加的面积所度量的葡萄糖漂移，与现 有技术的组合物相比，尽管有非常相似的总药物暴露，被本发明的二甲双胍组合物显著地 钝化了。通过药物的进食前施用的有效杠杆作用以及在二甲双胍浓度和之后在几个小时 内延长的延长治疗浓度中的快速和显著提高的强化效果的优势，以及与药物在肝组织中的 优先分布，具有模拟了对葡萄糖负荷的生理反应的治疗谱的二甲双胍疗治疗和处理方法， 在葡萄糖漂移的治疗和改善中，可以提供相比常规疗法的优越的葡萄糖控制和几种优点。优越的血糖控制可以被理解为与常规的二甲双胍疗法可实现的任何降低相比对 (升高的)葡萄糖漂移(iAUC)的降低的暴露、降低的HbAlc(糖基化血红蛋白)水平、基本 上没有低血糖的风险和发生、以及与常规的二甲双胍疗法相比降低的治疗应答的变异性。这样的二甲双胍组合物优选地在早餐进食开始前几分钟内每天一次地施用，不同 于通常在晚餐进食后服用的更缓慢地吸收的现有技术的延长释放的二甲双胍组合物，其与 同膳食一起服用的立即释放的药物相比更快速地吸收，并且在近似于延长释放药物的延长 的时间期内维持了药物的治疗有效浓度。当前的二甲双胍治疗的另一个问题是，随着患者的饮食状态改变，改变了药物的 吸收和可实现的最大血浆浓度的不利的食物作用药物动力学。这种食物作用性质可以使得药物的治疗性能在每个患者之间不一致，并且作为用于改善餐后葡萄糖漂移的介入总是无 效的。在交叉比较的食物作用生物利用率研究(附图6)中，在空腹状态和在高与低脂肪膳 食中施用的本发明的改进释放的二甲双胍组合物-每日一次的GlycoBien CR iooomg 的药物动力学、，关键的药物动力学参数cmax、AUC和Tmax没有显著不同。因而，本发明的改 进释放的二甲双胍组合物没有显示常规的现有技术二甲双胍组合物公知的和记载的不利 的食物作用药物动力学。用于制备适合于在进餐前每日施用一次的、可以提供本发明的期望的药物动力 学特征的改进释放的二甲双胍的组合物和方法，在标题为“用于试剂的控制的输送和增强 的吸收的反胶束药物递送系统”的加拿大专利No. 2，468，788和待审美国专利申请公开 No. 2005/0255156 中公开了。GlycoBien CR是指用于试剂的控制的输送和提高的吸收的、基于反胶束药物 递送系统的改进释放的二甲双胍组合物，其适合于在进餐前口服每日施用一次。与临床实践中常规地开处方的与膳食一起服用的常规的立即释放的二甲双胍
(例如，Glucophage )或延长释放的二甲双胍(例如，Glucophage XR)相比，用早 餐之前每日一次口服施用的GlycoBien CR的治疗导致血清二甲双胍水平更快速地提高， 这种二甲双胍的早期提高和高的血浆浓度将有效地敏化外周组织处的基础性和第一阶段 分泌的胰岛素作用，并将更紧密地接近正常个体中膳食相关的葡萄糖升高的胰岛素响应的 动力学。另外，可以相信，本发明的组合物改善了二甲双胍在肝脏和外周组织中的分布。作 为这些有益特质的结果，可以预计，与临床实践中开处方的每日服用两次的常规的立即释 放的二甲双胍、或每日服用一次的延长释放的二甲双胍相比，在GlycoBien CR治疗之 后在餐后时间内餐后血糖漂移将被大大降低。在食用血糖负荷标准化的膳食、施用相同的总日剂量的二甲双胍的健康受试者中 的交叉比较药物动力学-药效学研究中(附图12A和附图12B)，总的每日平均葡萄糖清 除(葡萄糖AUC 0_24)和每日平均胰岛素分泌(胰岛素AUC 0_24)是类似的，无论受试者已经 施用了本发明的二甲双胍组合物(GlycoBien CR)还是现有技术的立即释放的二甲双胍 (Glucophage )，然而使用GlycoBien CR时距离正常血糖水平的每日餐后漂移显著地低 于现有技术的二甲双胍疗法。因此，本发明的二甲双胍的新的治疗形式和递送特征的使用，产生了近似于健康 个体的预期反应的胰岛素作用动力学，其容许患有糖尿病或葡萄糖耐量受损的患者实现对 他们的总体每日血糖和膳食后时间的每日葡萄糖漂移水平的更好的控制。本发明实质上降低膳食后葡萄糖漂移的能力对糖尿病人、葡萄糖耐量受损个体和 倾向于发生葡萄糖耐量受损或糖尿病的其他受试者的一般健康状态具有额外的益处。过度 的膳食后葡萄糖漂移与动脉粥样硬化和糖尿病性血管病相联系，糖尿病性血管病是一种影 响眼睛、肾脏和外周自主神经系统的糖尿病并发症。因而，根据本发明的治疗方法和二甲双 胍组合物提供了对血糖水平和葡萄糖漂移的优越的控制，产生了对糖尿病患者和倾向于发 生糖尿病的健康个体的糖尿病症状和总体健康的即时短期的和更好的长期管理。当膳食和单独使用磺酰脲或格列酮的单一治疗不产生充分的血糖控制时，本发明 的每日一次的二甲双胍组合物和疗法可以与磺酰脲或格列酮伴随地使用。
本发明的剂型的平均％波动指数可以是约250%到约260%，或约252%到约 256%。在本发明的某些实施例中，所述实施例显示了与作为两个相等的分开的剂量施用的 立即释放参考标准组合物的等剂量相比，在血浆中更高的平均波动指数，所述剂型与立即 释放的组合物之间平均波动指数的比例是约12 1、约11 1或约11. 6 1。本发明的改进释放的二甲双胍组合物包括具有与极性可离子化的胰岛素敏 化口服降血糖试剂相反的净电荷的两亲性离子化合物，其类似于在美国专利申请公开 NO. 2005/0255156和加拿大专利NO. 2，468，788中一般性描述的药物组合物。在特定的实施
例中，本发明的药物组合物是GlycoBien CR iooomg；每日一次快速吸收改进释放的二
甲双胍盐酸盐双层片剂。阴离子的、阳离子的或两性离子的表面活性剂可以用作本发明的药物组合物中的 两亲性化合物。可以被本发明采用的离子表面活性剂的例子包括，但不限于，在界面区域中显示 表面活性剂分子的有利的包装几何结构的表面活性剂，例如，但不限于十二烷基硫酸钠 (SDS)和双(2-乙己基)磺基丁二酸钠(AOT)。可以采用的其他离子表面活性剂包括，但不 限于，碱金属硫酸盐，例如十二烷基硫酸钠或钾、十八烷基硫酸钠，碱金属磺酸盐，例如，苯 磺酸、萘磺酸和二烷基磺基琥珀酸的碱金属盐。在进一步的例子中，阴离子表面活性剂是碱 金属磺酸盐，例如，但不限于，苯磺酸、萘磺酸和二烷基磺基琥珀酸的碱金属盐。本发明可以采用的阳离子表面活性剂包括但不限于，双十二烷基二甲基溴化铵 (DDAB)、十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)、溴化十六烷基吡啶鐺(CPB)、双十二烷基二甲基溴 化铵(DDAB)、十二烷基三甲基氯化铵(DOTAC)、全氟壬酸钠(SPFN)和溴化十六烷基三甲铵。 然而，能够形成反胶束的任何阳离子表面活性剂可以在本发明的药物组合物中采用。对本领域技术人员明显的是，一般优选的是，人类摄食的在本发明的药物组合物 中采用的表面活性剂是无害的。因而，具有低毒性的表面活性剂是优选的。例如，但不希望 限于任何方式，具有超过约10g/kg到约15g/kg的LD5tl的表面活性剂是优选的。没有其他 副作用也是期望的。虽然已经被批准用于人类摄食的表面活性剂是优选的，但在本发明的 药物组合物中可以采用其他表面活性剂。在远高于CMC的表面活性剂浓度下，任何少量的单体表面活性剂(以及可能的小 的前胶束表面活性剂聚集物)与胶束聚集物中的大多数表面活性剂平衡地存在。在特定溶 剂中表面活性剂单体的溶解度取决于特定的溶剂-溶质力。不希望受理论的限制，极性的 表面活性剂分子与烷烃溶剂分子之间的主要分子间相互作用被认为是偶极诱导的偶极力 和诱导的偶极诱导的偶极力。离子单体形成反胶束的能力可以通过本领域已知的用于测定临界胶束浓度(CMC) 的标准测试来测定。如本领域技术人员已知的，表面活性剂溶液的一些性质，例如，折射率、 光散射、表面张力、粘度、染料溶解度和荧光物质的吸收，通常随着浓度提高达到CMC而线 性地变化，在CMC处一种或更多种这些性质有中断或改变(Encyclopaedia of Chemical Technology, Kirk-Othmer—3rd. ed. Vol.22, A Wiley Interscience Publication-New York (1983)Page 354)。反胶束的形成反胶束具有极性的核心，溶剂性质取决于[水]/[表面活性剂]比例(W)，其可以
35高度地溶解极性水溶性化合物(例如，亲水物质，例如，蛋白质、酶、离子化的药物、化学催 化剂和引发剂)，以及有时甚至通常不溶的两亲性化合物。在低W值下，胶束中的水是高度 结构化的，是由于它与表面活性剂分子和反荷离子核心上的离子基团的缔合。由于高的反 荷离子浓度，胶束核心中的环境类似于离子溶液的环境。在更大的W值下，溶胀的胶束(或 微乳剂)被认为具有自由水核心，该核心提供了不同的第三溶剂环境，其接近自由水的性 质。某些酶和极性化合物仅被由大量的水溶胀的反胶束溶解(W大于约10)。如以下更详细描述的，以及不希望受到理论的限制，当离子的两亲物质被导入亲 水性液体中时，假定两亲物质的浓度处在或高于它们的内在的CMC值，随着胶束的形成发 生聚集。胶束中的聚集物成分被定向，从而烃链朝向胶束内部形成它们自己的亲脂性环境， 而围绕烃核心的极性区域与亲水性液体连续相中的极性分子缔合。非极性液体环境中胶束 聚集物的取向实际上是反向的。极性区域朝向胶束内部，而围绕胶束的核心的烃链与液体 环境中的非极性分子相互作用。当以低浓度在液体培养基中存在时，两亲物质质单独地存在，并且是成为亚胶体 的这样的大小。随着浓度提高，聚集在狭窄的浓度范围下发生。由几个单体组成的这些聚 集物被称为胶束。形成胶束的单体的浓度被称为临界胶束浓度或CMC。本领域公知的是，离子的两亲物质，例如阴离子或阳离子表面活性剂，通过烃链的 聚集形成亲脂性核心，在亲水性溶剂中产生胶束。围绕胶束的核心的这些化合物的极性头 部与液体环境中的极性分子相互作用和缔合。如在此描述的，出乎意料地观察到，具有极性 核心的反胶束可以在亲水性液体中存在，这样的反胶束和微乳剂具有独特的、有用的性质， 其可以提供极性可离子化化合物跨越生物膜的运输和递送。不希望受理论的限制，当离子的两亲物质导入亲水性液体介质时，所述亲水性液 体介质由电离特征产生与两亲极性头部的电荷相反的分子或离子电荷的极性分子组成，缔 合胶体可以以与通常预计的相反的方向形成。两亲物质的带电极性区域与液体环境的相反 带电的极性分子或离子缔合。在某些浓度的两亲物质下，可以形成缔合胶体。这些胶体包 含具有极性核心的反胶束，其包含液体介质中与两亲物质的极性头部缔合的反向带电的离 子或分子。这样的反胶束由胶体内相中的两亲物质的亲脂性区域围绕，与亲水性液体连续 相分离。在优势生理环境(例如胃肠腔)中高度可离子化的亲水性药物部分由于它们的极 性和电荷被认为是不良地吸收的。虽然这些化合物的组可溶于GIT的水性生理介质，它们 显示了跨GIT的膜的不良的分配系数和低透过性。几种属于这些化合物类别的治疗试剂， 在本领域中有时称为III类(高溶解度，低透过性)生物药物化合物，常常显示了饱和的吸 收动力学和低生物利用率。本发明的反胶束递送系统提高了这些化合物的GIT跨膜转运和 递送。一旦溶于生理性液体环境中，极性试剂主要以带电离子或分子存在。这些条件中 形成的反胶束由胶束的核心中的结合试剂组成，被亲脂性烃类围绕。结合的离子化的试剂 被认为密封在球形胶体反胶束中。这些反胶束胶质跨越GIT的亲脂性粘膜膜进行分配，因 而作为治疗试剂的运输载体起作用。一旦跨越所述亲脂性膜分配了，随着膜内部的浓度低 于CMC或CrMC以及亲脂性环境中的表面张力降低，反胶束解离。当本发明的药物组合物接触环境的外部液体(例如，水或其他生物液体)时，可以
36发生离子两亲物质的爆发的或逐步的释放。随后是其他离子两亲物质和感兴趣的口服降血 糖试剂的同时释放。释放的离子两亲物质溶于水性液体介质中形成离子单体。在感兴趣的 口服降血糖试剂释放时，取决于液体环境的优势PH值和化合物的pKa，形成离子化的分子。 这些离子带有相反于离子两亲物质的极性区域的电荷的永久的净电荷。感兴趣的离子化试 剂和两亲物质的相反带电的极性基团相互吸引。不希望受理论的限制，在某些点上当两亲 物质的足够的离子单体被吸引到水性液体中的带电物质时，发生聚集和反胶束形成。这个 点被认为是临界反胶束浓度(CrMC)。在水性液体环境中，这些反胶束最终形成胶体的微乳 剂。在人类GIT中，这样的反胶束与吸收性粘膜细胞的亲脂性膜直接接触。由于反胶束的 外表面的固有的亲油性，它们可以快速地分配到这些膜中，从而促进吸收。不希望受到理论的限制，一旦反胶束分配到亲脂性膜中，反胶束的两亲性分子成 分的浓度降低到CMC或CrMC之下。反胶束经历解聚集，并且释放它们的核心内的口服降血 糖试剂。这些试剂的转运和跨膜释放的动力学基本上是零阶的，或接近零阶。本发明中使用的口服降血糖试剂可以是屏蔽形式的药物(例如前药)。本发明的药物组合物可以是药物剂型，其包括，但不限于，压制的片剂、微粒、丹 剂、悬浮液、通过直接压缩获得的挤压球状体或致密体、湿润造粒、干燥造粒、热熔造粒、微 型胶囊、喷雾干燥和挤压方法，这些对本领域技术人员是明显的。其他固体剂型，例如，硬胶 囊，也可以来自干燥共混物、造粒、悬浮液、球状体、丹剂、片剂及其组合物，这是本领域公知 的。特别地，本发明的药物组合物可以是以下剂型种类之一i)包含干燥的混合的混合物或颗粒的一个或多个层的固体压紧物、基质型固体压 紧物、基质型挤压球状体，所述干燥的混合的混合物或颗粒含有口服降血糖试剂或微密封 的口服降血糖试剂；ii)填充了干燥的混合的混合物或颗粒的胶囊，所述干燥的混合的混合物或颗粒 含有口服降血糖试剂或微密封的口服降血糖试剂，或iii)含有口服降血糖试剂或微密封的口服降血糖试剂的口服降血糖试剂颗粒的 悬浮液。所述递送系统还可以在向受试者施用之前分散，从而在分散的混合物中形成反胶 束。例如，其在任何方式中不被认为是限制性的，本发明的递送系统可以分散在液体中，按 照需求液体以口服或可注射的形式注射。本发明的递送系统允许在治疗实际时间周期上以控制的方式释放一种或更多种 感兴趣的口服降血糖试剂，具有一阶、零阶或接近零阶的释放动力学。药物剂型还可以包括需要的赋形剂，例如，但不需要一种或更多种增粘剂、肠溶聚 合物、PH特异性屏障聚合物、稀释剂、防粘剂、助流剂、粘合剂、成形剂、增溶剂、通道试剂、稳 定齐IJ、压紧增强剂、润湿剂、填充物、缓冲剂、调味剂、吸附剂、甜味剂、着色剂、润滑剂或其组
I=I O引入固体剂型的制剂可以进一步包括一种或更多种其他辅佐剂，其可以选自本领 域已知的那些，包括调味剂、着色剂、稀释剂、粘合剂、成形剂、填充物、表面活性剂、增溶剂、 稳定剂、压紧增强剂、通道试剂、助流剂、润滑剂、包被聚合物和防粘剂。需要其的受试者可以包括任何哺乳动物受试者，例如，但不限于人类受试者。
以上的描述不意图以任何方式限制要求权利的本发明。此外，所讨论的特征组合 对于发明的解决方案不是绝对必要的。将在以下实施例中进一步说明本发明。然而，要理解的是，这些实施例仅用于说明 性的目的，不应用于以任何方式限制本发明的范围。
实施例快速吸收改进释放的二甲双胍口服剂型的组合物根据配方制备本发明的快速吸收改进释放的二甲双胍组合物快速吸收改进释放的二甲双胍的组合物=GlycoBien cr实施例-ι:GlycoBien cr iooomg 实施例-2.GlycoBien cr 500mg 实施例-3:GlycoBien cr placebo 快速吸收改进释放的二甲双胍片齐U-GlycoBien CR和相应的安慰片剂根据以 下列出的三步骤制造过程来制备步骤1 控制释放二甲双胍或安慰剂微粒的制备二甲双胍盐酸盐或微晶纤维素 进行分配、磨碎(仅二甲双胍微粒)和过筛(二甲双胍和安慰剂颗粒)。磨碎的粉末利用 Glatt TMG 6L混合制粒机在高剪切混合制粒机中与十二烷基硫酸钠混和。均勻的混合物用 十六醇在 40°C在有加热夹套的高剪切混合器制粒机中粒化，并快速冷却到 30°C或更 低。根据需要使用变性的乙醇以达到造粒终点。颗粒体通过网筛US#16、#20或#40筛选。 容许颗粒在室温下或在19°C _23°C的加压气流箱中风干。步骤2 延迟释放的粘膜粘附剂颗粒的制备=Gantrez粉剂在UniGlatt流化床造 粒机中用含有FD & C yelloW#5的羟丙基甲纤维素邻苯二甲酸酯的水-醇溶液粒化。颗粒 体通过网筛#18和#20过筛。过筛的颗粒体部分保存用于进一步的加工。步骤3 双层片剂的制备均勻的改进释放的颗粒被分配，并调整效价以含有标签 声明的100%。使用双层压片机和19mmX9mm锭(caplet)或其他合适大小的工具，压制双 层片剂，将控制释放的二甲双胍颗粒体压缩到一个层(主要的第一层)上，将延迟释放粘膜 粘附剂颗粒体压缩到第二层(次要的第二层)上。GlycoBien CR双层片剂的溶解分布使用USP装置2 (paddle)在50rpm、37°C和pH 6. 8的磷酸盐缓冲液中测试的双层 片剂的溶解分布(附图1)和接受标准如下 临床试验方案在健康的、非糖尿病男性和女性志愿者中进行一系列临床试验来确定和建立与现 有技术的治疗服法和组合物相比，本发明的新的治疗服法和二甲双胍组合物的生物利用 率、比较生物利用率、比较药物动力学_药效学和食物作用药物动力学。主要目的是建立药 物动力学分布图，以及提供与现有技术二甲双胍组合物相对的、本发明的药物组合物的优 越的药效学和餐后葡萄糖漂移降低性质的临床证据。研究的进行早先确定了二甲双胍在2型糖尿病的管理和治疗中是用于降低血糖和HbAlc的有 效药物。虽然观察到二甲双胍降低了 2-hr餐后葡萄糖漂移，但还没有建立它作为在一定 时期内降低膳食相关餐后葡萄糖漂移的治疗的有效性。因而，它在改善与高血糖和葡萄糖 漂移相关的医学风险中的用途，在现有的二甲双胍制剂和现有技术的治疗服法中不是明显 的。本发明的凸出的方面是二甲双胍的新的治疗服法和新的组合物，用于在包含每天多次 进餐的时期内有效地控制和降低餐后葡萄糖漂移。响应于膳食的餐后葡萄糖漂移在所有人类中是普遍的。然而，这些漂移被充分地 控制以确保不经历高血糖漂移的发生。在糖尿病患者中，这些漂移总是变成高血糖的漂移。 由于引起糖尿病患者中高血糖的几种可能的基础性因素，以及降低来自内源性葡萄糖代谢 性血糖代谢障碍的混淆的基本需求；具有正常胰岛素功能的健康受试者对于研究是理想 的。因而，健康受试者在这些临床试验中被选择作为合适的模型，以降低由于疾病状 况的变异性，所述疾病状况可能混淆相对于现有技术制剂的、本发明的新的治疗服法和二 甲双胍组合物的比较评估。由于二甲双胍最为单一治疗已经通过降低HbAlc和空腹血糖证明了在2型糖尿病 的长期管理中是有效的这一事实，在当前的临床试验中，这些指数是较低相关的，当前的临 床试验集中于降低餐后葡萄糖漂移的有效性。由于葡萄糖漂移在糖尿病和非糖尿病个体 中不考虑他们的HbAlc和空腹血糖水平是普遍的，这科学地证明了和更为谨慎地评估了二 甲双胍制剂在健康受试者中的药物动力学和葡萄糖漂移降低的药效学。虽然健康受试者的 固有的葡萄糖漂移降低性质在临床研究中是预期的，但在显著性的分析中使用安慰剂对照 基线作为共同变量，与整个研究中交叉性研究设计和强制的血糖负荷标准化的膳食一起使 用，将产生所需的比较性的治疗差异。受试者使用年龄18到55岁、具有正常的体重指数(BMI 18. 5-26. Okg/m2)和体重不超过 按照磅数和英寸记录的男性和女性期望体重表所确定的受试者升高和身架的理想体重的 士 15%的健康的男性和女性志愿者进行研究。根据关于协议的国际惯例(ICH)和良好临床实践(GCP)的规定设计了研究方案和 受试者告知同意书，在研究的开始之前由伦理委员会批准。包括(inclusion)指标是良好的健康状况，其是根据身体检查、生命体征(100-140/60-90mm Hg之间的血压和55-99次/分钟之间的心率)以及12-主要ECG来判 断的。此外，确定所有受试者是非糖尿病的，具有肝功能、肾脏功能、酮酸中毒和糖化血红蛋 白的血液和尿液生物化学的正常范围。接受研究药物治疗或完成研究的全部受试者接受了 研究后的医学检查和肝功能的临床生物化学谱跟踪。临床试验的概述研究ι =GlycoBien cr iooomg和Glucophage iooomg (立即释放的二甲双
胍)的空腹状态比较性生物利用率在标题为“组2 涉及Glucophage IOOOmg片剂(每天一次2X500mg施用的)和 每天一次给与的二甲双胍IOOOmg延长释放(新制剂)片剂的比较生物利用率(空腹和进 食)研究”的研究中，比较GlycoBien CR IOOOmg的空腹状态生物利用率与作为参考药物的 市场上的立即释放的二甲双胍Glucophage (2X 500mg)。在这项研究中，二十六(26)位男性 和女性受试者报名参加了研究，一名受试者因个人理由退出，二十五(25)名男性和女性受 试者参加并完成了单剂量交叉空腹状态生物利用率的研究设计。剂量在大约十(10)个小 时的过夜禁食后施用剂量，在给药后受试者继续空腹另外四(4)小时。每个治疗部分由七 (7)天的清洗期来分隔。用于二甲双胍分析的静脉血样品在0. 0(给药前)和给药后1. 0小时、1. 5小时、 2. 0小时、2. 5小时、3. 0小时、4. 0小时、5. 0小时、6. 0小时、7. 0小时、8. 0小时、9. 0小时、 10. 0小时、12. 0小时、14. 0小时、16. 0小时、20. 0小时、24. 0小时和30. 0小时从受试者获
得。二甲双胍的血浆浓度利用确立的hplc-uv方法来测定。这种方法的最低定量极限是 25ng/ml。测试药物和参考药物的比较的平均血浆浓度对比时间分布在附图4中示出，从研 究获得的二甲双胍的药物动力学参数的平均值在表1中示出。结果如附图4和表1中所示，在空腹条件下，本发明的改进释放的二甲双胍 -GlycoBien cr iooomg的单次口服剂量的生物利用率与立即释放的二甲双胍 Glucophage IOOOmg(2X500mg)的单次口服剂量的生物利用率是可比较的。吸收的药 物的程度(AUCchoo)和最大血浆浓度(cmax)的几何平均数比值分别是0.99和0.96。与立即 释放参考物相比，到达改进释放测试药物的最大浓度Tmax的时间被延长至少30分钟。这个 结果显示了，虽然从快速吸收改进释放的二甲双胍组合物的体外药物释放与立即释放药物 相比被延长了(附图2)，但修改释放组合物的体内吸收分布确保了药物吸收的可比较的程 度。表 1 * 比例=B/A** 比例=C/B研究2 在健康受试者中 GlycoBien CR IOOOmg, GlucophagelOOOmg(立即释放的 二甲双胍)和GlycoBien CR 2000mg的空腹状态比较的单剂量生物利用率在这些三个治疗期研究中，GlycoBien CR iooomg的空腹状态生物利用率 与作为参考药物的市场上的立即释放的二甲双胍Glucophage (2X500mg)进行比较， 并且通过比较IOOOmg与2000mg剂量的药物动力学，还研究了GlycoBien CR lOOOmg 的剂量比例性。在标题为“在健康男性和女性志愿者中涉及GlycoBien CRiooomg、 Glucophage iooomg和GlycoBien cr 2000mg的单剂量、随机化、开放标签、交叉、 比较的生物利用率和剂量比例性研究”的研究中，涉及了总共二十八(28)名健康男性和 女性受试者，在交叉比较的生物利用率的研究设计中在空腹条件下随机接受单一口服剂 量的 GlycoBien cr iooomg、Glucophage iooomg (2 χ 500mg)或GlycoBien cr 2000mg(2X1000mg)。剂量在大约十(10)个小时的过夜禁食后施用剂量，在给药后受试者继续空腹另 外四(4)小时。每个治疗部分由七(7)天的清洗期来分隔。在这项研究中，总共两(2)名受 试者退出研究；一名受试者因个人原因、另一名由于立即释放Glucophage (2X500mg)
的副作用。因而，二十六名受试者(14名男性和12名女性)完成了研究。用于二甲双胍分析的静脉血样品在0. 0(给药前)和给药后0. 5小时、1. 0小时、 1. 5小时、2. 0小时、2. 5小时、3. 0小时、3. 5小时、4. 0小时、4. 5小时、5. 0小时、6. 0小时、 7. 0小时、8. 0小时、9. 0小时、10. 0小时、12. 0小时、14. 0小时、16. 0小时、18. 0小时、20. 0 小时、24. 0小时、30. 0小时和36. 0小时从受试者获得。二甲双胍的血浆浓度利用确立的 LC-MS-MS方法来测定。这种方法的最低定量极限是4ng/ml。平均血浆浓度比时间分布在
42附图5中示出，从研究获得的二甲双胍的药物动力学参数的平均值在表2中列出。结果如附图5和表2所示，在空腹条件下，本发明的改进释放的二甲双胍 GlycoBien cr iooomg的单次口服剂量的生物利用率，与立即释放的二甲双胍例如
Glucophage IOOOmg(2X500mg)的单次口服剂量的生物利用率是可比较的。吸收的二 甲双胍的平均程度(AUCchoo)和峰值血浆浓度Cmax是类似的，证据是分别为0. 88和0. 92的 几何平均数比例。随着GlyCoBien CR的剂量从lOOOmg提高到2000mg，在Cmax上有1. 54
倍提高，在AUCCH㈤上1. 62倍提高。表2 * 比例=GlycoBien CR/GLUC0PHAGE** 比例=GlycoBien CR 2000mg/GlycoBien CR IOOOmg研究3 :GlycoBien cr iooomg的食物作用生物利用率这项研究研究了与空腹状态服用的GlycoBien cr iooomg相比，在进食状 态中服用的GlycoBien cr iooomg的食物作用生物利用率。在标题为“组2:涉及 Glucophage 1000mg片剂(每天一次2X500mg施用的)和每天一次给与的二甲双 胍IOOOmg延长释放(新制剂)片剂的比较的生物利用率(空腹和进食)研究”的研究中， 二十六(26)名健康的男性和女性受试者参与了单剂量交叉食物作用生物利用率的研究设 计。对于空腹部分的研究，单剂量的GlyC0Bien cr IOOOmg在大约十(10)小时的过夜禁食 后施用，在给药后受试者继续空腹另外四(4)小时。进食的部分在高卡路里(55%高脂肪) 早餐的消费后给药。这种交叉进食生物利用率研究被设计以确定与在延长的空腹状态中它 的生物利用率相比，高脂肪膳食对本发明的改进释放的二甲双胍组合物GlycoBien cr IOOOmg的作用。在这项研究中，一名受试者由于个人原因退出，因而二十五(25)名受试者完成了研究。用于二甲双胍分析的静脉血样品在0. 0(给药前)和给药后1. 0小时、1. 5小时、 2. 0小时、2. 5小时、3. 0小时、4. 0小时、5. 0小时、6. 0小时、7. 0小时、8. 0小时、9. 0小时、 10. 0小时、12. 0小时、14. 0小时、16. 0小时、20. 0小时、24. 0小时和30. 0小时从受试者获
得。二甲双胍的血浆浓度利用确立的HPLC-UV方法来测定。这种方法的最低定量极限是 25ng/ml。测试药物和参考药物的比较的平均血浆浓度对比时间分布在附图6中示出，从研 究获得的二甲双胍的药物动力学参数的平均值在表1中示出。结果如在表ι中提出的，单次口服剂量的GlycoBien CR iooomg的生物利用率与
它在延长的空腹状态中的生物利用率相比，在高脂肪进食中没有显著不同。总药物暴露 AUCch㈤和峰值血浆浓度Cmax的几何平均数比例分别是0. 96和0. 80。吸收的药物的程度与 获得的峰值浓度是更为可比较的。高脂肪进食状况稍微降低了峰值血浆浓度。研究4 在低脂肪和高脂肪膳食后GlycoBien cr iooomg的食物作用的生物利
用率这些研究研究了在低脂肪和高脂肪进食状态下服用的GlycoBien cr iooomg
的食物作用的生物利用率。在标题为“健康男性和女性志愿者中GlycoBien CR iooomg(二甲双胍盐酸盐)的单剂量、三-治疗、随机的、开放标签、交叉的和食物作用生物 利用率”的研究中，总共二十八名(28)健康的男性和女性受试者在空腹状态和在根据美国 心脏协会(AHA)的低脂肪标准的高脂肪(55%脂肪)和低脂肪(25%脂肪)膳食之后随机
接受单次口服剂量的GlycoBien cr iooomg。这种比较的交叉进食生物利用率研究被 设计以确定高和低脂肪对本发明的改进释放的二甲双胍组合物GlycoBien cr iooomg 的生物利用率的影响。参与研究的受试者禁食过夜大约十(10)小时，在高脂肪或低脂肪早餐后施用剂 量。药物在分别为高脂肪或低脂肪早餐膳食的完全消费后5分钟内施用。每个治疗期由七 (7)天的清洗期来分隔。在这项研究中，六(6))名受试者由于个人原因从研究中退出。因 而，二十二(22)名受试者(13名男性和9名女性)完成了研究。用于二甲双胍分析的静脉血样品在0. 0(给药前)和给药后0. 5小时、1. 0小时、 1. 5小时、2. 0小时、2. 5小时、3. 0小时、3. 5小时、4. 0小时、4. 5小时、5. 0小时、6. 0小时、 7. 0小时、8. 0小时、9. 0小时、10. 0小时、12. 0小时、14. 0小时、16. 0小时、18. 0小时、20. 0 小时、24. 0小时、30. 0小时和36. 0小时从受试者获得。二甲双胍的血浆浓度利用确立的 LC-MS-MS方法来测定。这种方法的最低定量极限是4ng/ml。平均血浆浓度分布在附图7 中示出，从研究获得的二甲双胍的药物动力学参数的平均值在表3中列出。结果与高脂肪(55%脂肪)进食状态相比，GlycoBien cr iooomg的单次口服剂量
的生物利用率在低脂肪(25% )进食中没有显著不同。如附图7和表3中所示，吸收的药物 的程度(AUC。—)、峰值血浆浓度(Cmax)和到达峰值血浆浓度的时间(Tmax)是类似的。总药 物暴露AUQ—和峰值血浆浓度Cmax的平均值的几何比例分别是1. 02和0. 99。因而，本发明的改进释放的二甲双胍的单次口服剂量的生物利用率不受膳食的脂肪或热量含量的显著 影响。这种发现显著地得出了事实，已知现有技术的二甲双胍制剂显示出食物作用的药物 动力学，其最可能地损害生物利用率，因而可能影响治疗效果的一致性。表3
健康受试者中GlyeoBien CR的食物作用生物利用率交叉研究中二 曱双胍的药物动力学参数的平均值(土SD,N = 26) * 比例=B/A** 比例=C/B研究5a :GlycoBien cr、Glucophage xr 和Glucophage 的单剂量和多
剂量稳态比较药物动力学和药效学。这项研究确定了在多次给药后GlyeoBien CR的稳态药物动力学，研究了与临
床实践中使用的Glucophage XR相比，GlycoBien CR和当前的新给药服法降低餐后 血糖漂移的倾向。在标题为“在健康男性和女性志愿者中涉及GlyeoBien cr iooomg和 Glucophage xr iooomg的开放标签、多剂量、随机的、交叉、比较的药物动力学和药效 学研究”的研究中，总共十六(16)名健康的男性和女性受试者参与了一天的安慰剂引导 期，其中每个受试者在早餐和晚餐之前接受每天两次的一片安慰剂片剂。受试者还接受早 餐、午餐、晚餐和零食的三次血糖负荷标准化的膳食。在安慰剂引导期之后，在双时期交
45叉研究中，随机的受试者在血糖负荷标准化的早餐之前大约30分钟施用单次口服剂量的 GlycoBien cr looomg，或在血糖负荷标准化的晚餐之后大约5分钟施用单次口服剂量 的GluCOphage XR lOOOmg(服用2X500mg)。在安慰剂引导和每个治疗期期间，对于早
餐、午餐、晚餐和零食，受试者进行相同的血糖负荷标准化的膳食。每个治疗期的给药服法 维持总共七(7)天，由七(7)天的清洗分隔。七(7)天治疗期包含两天的限制日(第1天 和第7天)和五(5)天的可变日。在可变日期间，受试者根据它们各自的给药服法在早餐 给药之后和晚餐给药之前进食标准化的膳食。在这项研究中，两(2)名受试者由于个人原 因从研究中退出。因而，十四(14)名受试者(6名男性和8名女性)完成了研究。在一天的安慰剂引导和第1天单剂量治疗期期间，用于二甲双胍血浆和血清葡萄 糖分析的静脉血液样品在0. 0(给药前)和给药后0. 5小时、1. 5小时、2. 5小时、3. 5小时、 4. 5小时、5. 5小时、6. 5小时、7. 5小时、8. 5小时、9. 5小时、10. 5小时、11. 5小时、12. 5小 时、13. 5小时、15. 0小时、16. 0小时、18. 0小时、20. 0小时、24. 0小时从受试者获得。在五 天的可变期期间，二甲双胍血浆分析的血液样品进一步在每次早餐给药之前或与晚餐给药 相关的晚餐膳食之前采集。在稳态下，在第七天的限制期间，用于二甲双胍血浆和血清葡萄 糖分析的静脉血液样品在0. 0(给药前)和给药后0. 5小时、1. 5小时、2. 5小时、3. 5小时、 4. 5小时、5. 5小时、6. 5小时、7. 5小时、8. 5小时、9. 5小时、10. 5小时、11. 5小时、12. 5小 时、13. 5小时、15. 0小时、16. 0小时、18. 0小时、20. 0小时、24. 0小时和36. 0小时从受试者 获得。二甲双胍的血浆浓度利用确立的lc-ms-ms方法来测定。这种方法的最低定量极 限是4. 0ng/mL·单和多剂量稳态药物动力学的平均血浆浓度分布在附图8A和附图8G中示 出，从研究获得的二甲双胍的药物动力学参数的平均值在表6和表7中呈现。利用确立的葡萄糖氧化酶方法使用< 5%的％ CV测定血清葡萄糖浓度。在早 餐、午餐晚餐的进食期间对每个治疗期测定血糖-浓度对比时间曲线下的正增加的面积 (iAUC)，并与安慰剂基线相比较。对每种治疗还确定了总体的每日(24-hr) iAUCc并与安 慰剂基线比较。作为单剂量和多剂量(稳态的)治疗的葡萄糖漂移指数的平均iAUC在附 图9A、附图9B、附图9C、附图9D和表4_5中示出。结果附图8a和8b以及表8和9中说明的药物动力学分析和药效鉴定的结果显示了，与 Glucophage xr相比，GlycoBien cr具有血液二甲双胍浓度方面更快的升高，从而 以延长的达到峰值浓度的时间实现了更高的峰值血浆浓度。虽然通过血浆二甲双胍aucch24 测定的吸收的药物的总量是可比较的，但与Glucophage xr相比，在24小时的时间内对
餐后葡萄糖漂移的作用GlycoBien CR是更显著的。结果概述如下药物动力学附图8A和8B分别描绘了比较的单剂量和稳态的药物动力学分布。 明显的是，在早餐前每日服用一次的GlyeoBien cr iooomg的分布明显不同于晚餐后 每日服用一次的Glucophage xr iooomg所获得的分布。来自GlycoBien cr的二 甲双胍的吸收速率比Glucophage xr更快，证据是GlycoBien cr iooomg的更高的平均峰值血浆浓度(Cmax)是 1. 19 μ g/L，而Glucophage XR lOOOmg 是 0· 88 μ 1/L (ρ 值
< ο. 004)。在稳态下，GlycoBien cr iooomg 和Glucophage xr iooomg 的 cmax 是 1. 33 μ g/L和0. 97 μ g/L (ρ值< 0. 001)。在多次给药的七天之后，在稳态下，吸收的药物的 总量(aucss)和达到峰值血浆浓度的时间(tmax)没有显著不同。药效学附图9a-9d 描绘了在安慰齐U、GlycoBien cr 和 Glucophage
XR治疗的早餐、午餐和晚餐期间以及在全部24小时期间的比较的餐后葡萄糖漂移降 低。GlycoBien CR的餐后血糖漂移降低效果远远高于用Glucophage XR观察到 的。与安慰剂基线相比，GlycoBien CR产生了 24小时血浆葡萄糖漂移(iAUCQ_24)的 28. 5% 降低，而Glucophage XR 产生了 9. 42% 的提高。因而与 Glucophage XR 相比， GlycoBien cr 产生了-34.67%的净治疗差异(ρ 值< ο. 035)。表 4
用 q.d.)*ANC0VA ρ值用安慰剂作为共变量** ^Glucophage XR 的差异表 5 *ANC0VA ρ值用安慰剂作为共变量
** 与Glucophage XR 的差异表6 这项研究确定了在多次给药后GlycoBien CR的稳态药物动力学，研究了 GlycoBien CR和早餐前每日一次给药服法与临床实践中使用的每天服用两次的 Glucophage (立即释放二甲双胍)相比降低餐后血糖漂移的倾向。在标题为“在健康男性和女性志愿者中涉GlycoBien CR iooomg每天和 Glucophage 500mgb. i. d.，开放标签、多剂量、随机的、交叉、比较的药物动力学和药 效学研究”的研究中，总共十四(14)名健康的男性和女性受试者参与了一天的安慰剂引 导期，其中每个受试者在早餐和晚餐之前接受每天两次的一片安慰剂片剂。受试者还接受早餐、午餐、晚餐和零食的三次血糖负荷标准化的膳食。在安慰剂引导期之后，在双时期交 叉研究中，随机的受试者在血糖负荷标准化的早餐之前大约30分钟施用单次口服剂量的
GlycoBien cr looomg，或在血糖负荷标准化的早餐和晚餐之后大约5分钟施用每日 两次口服剂量的Glucophage 500mg。在安慰剂引导和每个治疗期期间，对于早餐、午
餐、晚餐和零食，受试者进行相同的血糖负荷标准化的膳食。每个治疗期的给药服法维持总 共七(7)天，由七(7)天的清洗分隔。七(7)天治疗期包含两天的限制日(第1天和第7 天)和五(5)天的可变日。在可变日期间，受试者根据它们相应的给药服法在早餐给药之 后和晚餐给药之前进食标准化的膳食。在这项研究中，四(4)名受试者由于个人原因从研 究中退出。因而，十(10)名受试者(4名男性和6名女性)完成了研究。在一天的安慰剂引导和第1天单剂量治疗期期间，用于二甲双胍血浆和血清葡萄 糖分析的静脉血液样品在0. O (给药前)和给药后0. 5小时、1. 5小时、2. 5小时、3. 5小时、 4. 5小时、5. 5小时、6. 5小时、7. 5小时、8. 5小时、9. 5小时、10. 5小时、11. 5小时、12. 5小 时、13. 5小时、15. 0小时、16. 0小时、18. 0小时、20. 0小时、24. 0小时从受试者获得。在五 天的可变期期间，根据给药和治疗服法，用于二甲双胍血浆分析的血液样品进一步在每次 早餐给药或进餐之前或晚餐进餐之前采集。在稳态下，在第七天的限制期间，用于二甲双胍 血浆和血清葡萄糖分析的静脉血液样品在0. 0(给药前)和给药后0. 5小时、1. 5小时、2. 5 小时、3. 5小时、4. 5小时、5. 5小时、6. 5小时、7. 5小时、8. 5小时、9. 5小时、10. 5小时、11. 5 小时、12. 5小时、13. 5小时、15. 0小时、16. 0小时、18. 0小时、20. 0小时、24. 0小时和36. 0 小时从受试者获得。二甲双胍的血浆浓度利用确立的LC-MS-MS方法来测定。这种方法的最低定量极 限是4. Ong/mL·单和多剂量稳态药物动力学的平均血浆浓度分布在附图IOA和附图IOB中 示出，从研究获得的二甲双胍的药物动力学参数的平均值在表10和11中呈现。利用确立的葡萄糖氧化酶方法使用< 5%的％ CV测定葡萄糖的血清浓度。在早 餐、午餐和晚餐的进食期间对每种治疗测定血糖-浓度对比时间曲线下的正增加的面积 (iAUC)，并与安慰剂基线相比较。对每种治疗还测定了总体的每日(24-hr) iAU(V24，并与安 慰剂基线比较。平均iAUC作为单剂量和多剂量(稳态的)治疗的葡萄糖漂移的指标在附 图IlA到IlD禾口表6禾口 7中示出。血浆胰岛素浓度通过确立的血浆胰岛素分析方法使用< 5%的％ CV测定。在早 餐、午餐和晚餐的进食期间对每个治疗期测定血液胰岛素-浓度对比时间曲线下的总面积 (AUC)，并与安慰剂基线相比较。对每种治疗还测定了总体的每日(24-hr)胰岛素AUCch24, 并与安慰剂基线比较。单剂量和多剂量(稳态的)治疗的平均胰岛素AUC和相应的血清葡 萄糖AUC呈现在表12中。结果附图10A-10B和表10_11所说明的药物动力学和药效分析显示了，与餐后服用的 立即释放二甲双胍(GiuCOphage )b. i.d.相比，GlycoBien CR具有在血液二甲双胍浓
度方面更快的增加，从而实现了更高的峰血浆浓度。此外，GlycoBien CR产生了到峰值
浓度的延迟的时间，并在延长的时间周期上维持了二甲双胍的治疗相关的浓度。虽然通过由来自b. i.d.剂量的Glucophage的二甲双胍AUC确定的药物暴露的
50总量，与每日一次的GlycoBien CR相比稍微更高，但差异不是统计学上显著的，同样地 它们在吸收程度上也是可比较的。在24小时的时间内对餐后葡萄糖漂移的治疗效果，与 Glucophage b.i.d相比，使用GlycoBien CR是统计学上和临床上更显著的。结
果概述如下药物动力学附图ioa和iob显示了早餐前每日服用一次的GlycoBien crlooomg的分布 是不同的，表现为持续释放制剂的特征，因为与与膳食一起的立即释放Glucophage b.i.d.相比，到达峰值浓度的时间延长了。然而，用GlycoBien CR实现的吸收速率 和最大浓度是新的，并且不是现有技术的延长释放的二甲双胍的特征，因为它与用立即释 放二甲双胍(例如，Glucophage )获得的吸收速率和最大浓度相比的是显著更高的。 在稳态下，在多次给药后，对两种治疗获得的最大二甲双胍血浆浓度(cmax)是显著不同的， 对于每日一次的GlycoBien cr iooomg和ι天2次的Glucophage soomg分别是 ι. 48μ g/L和 ι. 05μ 8/1( 值< ο. 03)。Tmax 也预计地延长了，相对于Glucophage 的 4. 3
小时，GlycoBien cr的为5.3小时，而在稳态下相等剂量的总体药物暴露(Aucss)没有
显著不同。药效学(a)餐后葡萄糖漂移餐后葡萄糖漂移是高于空腹基线的血糖的增加性提高的 度量，通过葡萄糖比时间曲线下的增加的正面积(iAUC)在一定时期内确定。如表IlA到 ild中所示，在早餐、午餐和晚餐的时间上在标准化的膳食攻击下餐后葡萄糖漂移降低作用 对于多种治疗服法是显著地不同的。在整个24小时时间上和血糖负荷标准化的膳食中， GlycoBien CR的餐后血糖漂移降低作用远远高于用每日两次的Glucophage 观察 到的。在7天的治疗中，在稳态下，在早餐前服用的每日一次的GlycoBien cr iooomg 与同早餐和晚餐一起ι天2次服用的Glucophage 500mg所实现的9%降低相比较，产
生了距离基线安慰剂的葡萄糖漂移GAUCch24)的大约42%的降低。治疗显示了对于葡萄糖 漂移降低作用，在< 0. 056的ρ值下，大约36%的治疗的统计学上显著的差异。(b)总血清葡萄糖&血浆胰岛素如在表12中所见的，在24小时的时间内在早 餐、午餐、晚餐和零食的血糖负荷标准化膳食的消费之后，血浆葡萄糖浓度下的总面积(葡 萄糖AUCch24)在治疗服法之间没有显著的不同。此外，血浆胰岛素浓度下的总面积也没有 显著不同。这是预期的，确认了受试者在24小时时间内暴露于相似的葡萄糖攻击，保持了 他们的天然葡萄糖应答能力，并具备与来自膳食的葡萄糖攻击相当的分泌的总胰岛素。附 图12a和12b显示了在不同的治疗服法下对总血浆葡萄糖(葡萄糖aucch24k总葡萄糖漂 移(正增加的葡萄糖IAUCch24)和总胰岛素水平(胰岛素AUCch24)的治疗之间，单剂量和多 剂量的比较。这个结果进一步支持和重申了事实，活性药物二甲双胍在健康个体中对胰 岛素的分泌不具有任何作用，相似的药物暴露将引起相似的总体葡萄糖清除，快速吸收改 进释放的二甲双胍组合物(GlyC0Bien CR)强化了胰岛素作用，与现有技术二甲双胍制剂(Glucophage )相比产生了优越的餐后葡萄糖漂移降低。表8 *ANC0VA ρ-值与安慰剂作为共变量；** 与Glucophage 的差异表9健康的受试者中在7天的治疗之后每日葡萄糖漂移的血清葡萄糖正 iAUC0-24药效参数的平均值士SE,N=10，治疗iAUCo-24 (mmol min/ L)距安 慰剂 的改 变％安慰剂调整的 AiAUC0.24 (mmol-min/L )**差异 %*Ρ-值安慰剂(与膳食 一起服用)749.14士 58.47N/AΝ/ΑGlycoBien CR 1000 mg (早餐前月良 用 q.d.)429.65 士 90.02-42.65-319.45+82.76-36.84<0.056Glucophage 1000 mg (与膳食一起服 用 500 mg b.i.d.)680.27±76.78-9.19-68.83士 90.27Ν/Α*ANC0VA ρ-值与安慰剂作为共变量；** 与 Glucophage 的差异表 10
GlycoBien CR对比立即释放的二曱双胍(Glucophage )单剂量药 表 11 表 12 在此已经描述了本发明的优选实施方式，包括发明人已知的用于进行本发明的最 佳方式。可以预计的是，对那些优选的实施方式的变化在普通技术人员阅读上述描述时将 会或可以变得明显。发明人设想熟练的技术人员视情况使用这样的变化，发明人希望本发 明可以除了在此具体描述的之外地实践。因此，本发明包括由适用法律所许可的、附随在此 的权利要求中叙述的主题的所有修改体和等同物。此外，上文描述的元素在所有其可能的 变体中的任何组合被本发明涵盖，除非在此另有陈述或明显与上下文矛盾。此外，要理解的是，在此公开的本发明的实施方式仅是示例性地表明本发明的主 旨。可以采用包含在本发明范围之内的其他变化。因而，举例来说，而不是限制性的，根据 本文的教导可以利用本发明的替代配置。因此，本发明不局限于确切地显示和描述的那些。在本申请中引用的所有专利、专利申请和公开物为了所有目的通过引用方式完全 地结合在本文中，达到如同每个单独的专利、专利申请和公开物被单独地指明的同样程度。
权利要求
一种用于在正常的受试者中或在患有胰岛素相关失调或血糖代谢障碍的受试者中降低餐后葡萄糖漂移的快速吸收改进释放的药物组合物，所述药物组合物包含一个或多个含活性试剂的层，所述一个或多个含活性试剂的层的各层包含干燥的混合的混合物，所述干燥的混合的混合物包含i)治疗有效量的极性可离子化的胰岛素敏化口服降血糖试剂或其药学上可接受的盐，和ii)单体形式的两亲性化合物，其由具有与所述极性可离子化的胰岛素敏化口服降血糖试剂的净电荷相反的净电荷的、单体形式的两亲性离子化合物组成，其中各干燥的混合的混合物包含足量的两亲性离子化合物，从而在与水性液体接触时，所述两亲性离子化合物形成包含所述极性可离子化的胰岛素敏化口服降血糖试剂的反胶束。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述一个或多个含活性试剂的层的一个或 多个层还包含有效量的一种或多种控释剂，所述控释剂用于控制所述胰岛素敏化口服降血 糖试剂从所述药物组合物的释放。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述一个或多个含活性试剂的层的一个或 多个层被包含有效量的一种或多种控释剂和药学上可接受的稀释剂或载体的组合物包被 或层叠，所述控释剂用于控制所述胰岛素敏化口服降血糖试剂从所述药物组合物的释放。
4.根据权利要求2或3所述的药物组合物，其中所述控释剂包含在水介质中不溶胀的 化合物。
5.根据权利要求4的药物组合物，其中所述不溶胀的化合物选自十六醇、乙基纤维素、 聚乙烯醇、卡波姆及其混合物。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的药物组合物，其中所述一个或多个含活性试剂的 层的一个或多个层包含一种或多种PH依赖性屏障聚合物或肠溶聚合物。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的药物组合物，其中所述一个或多个含活性试剂的 层的一个或多个层被一种或多种PH依赖性屏障聚合物或肠溶聚合物包被或层叠。
8.根据权利要求6或7所述的药物组合物，其中所述一种或多种pH依赖性屏障聚合 物选自羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、甲基丙烯 酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1 1)和甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1 2)。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的药物组合物，其中所述一个或多个含活性试剂的 层的一个或多个层还包含、或被层叠或包被有一种或多种粘附剂组合物，所述粘附剂组合 物包含有效量的一种或多种粘膜粘附剂，用于延长所述药物组合物在受试者的中部或下部 胃肠道中的停留时间。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述一种或多种粘膜粘附剂包含一种或 多种用于结合胃肠粘膜的粘膜粘附剂聚合物。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述一种或多种粘膜粘附剂聚合物选自 亲水性聚合物、阴离子聚合物和阳离子聚合物。
12.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述一种或多种粘膜粘附剂聚合物选自聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚甲基丙烯酸甲酯(Eudragit NE30D)、聚(氧化乙烯)聚合物、2甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚羧乙烯、聚丙烯酸酯、聚 (甲乙烯醚/顺丁烯二酸酐)的混合的钠盐和钙盐、聚(甲乙烯醚/顺丁烯二酸酐共聚物) 的混合的钠盐和钙盐、壳聚糖、壳聚糖的衍生物及其混合物。
13.根据权利要求9-12中任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种粘附剂组合 物的一种或多种包含一种或多种PH依赖性屏障聚合物或肠溶聚合物。
14.根据权利要求9-12中任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种粘附剂组合 物的一种或多种被一种或多种PH依赖性屏障聚合物或肠溶聚合物包被或层叠。
15.根据权利要求13或14所述的药物组合物，其中所述一种或多种pH依赖性屏障聚 合物选自羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、甲基丙 烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1 1)和甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1 2)。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的药物组合物，其中由所述单体形式的两亲性离 子化合物组成的所述单体形式的两亲性化合物是由仅一种单体形式的两亲性离子化合物 组成的仅一种单体形式的两亲性化合物。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的药物组合物，其中在所述一个或多个含活性试 剂的层的一个或多个层中的所述极性可离子化的胰岛素敏化降血糖试剂在PH 7. 4下具有 小于约10的辛醇-水分配系数(辛醇和水之间的离解常数)。
18.根据权利要求1-16中任一项所述的药物组合物，其中在所述一个或多个含活性试 剂的层的一个或多个层中的所述极性可离子化的胰岛素敏化降血糖试剂在PH 7. 4下具有 大于约10的辛醇-水分配系数(辛醇和水之间的离解常数)。
19.根据权利要求1-6中任一项所述的药物组合物，其中所述一个或多个含活性试剂 的层是两个或更多个含活性试剂的层，其中在所述两个或更多个含活性试剂的层的一个或 多个层中的所述极性可离子化的胰岛素敏化降血糖试剂在PH 7. 4下具有小于约10的辛 醇-水分配系数(辛醇和水之间的离解常数)，以及其中在两个或更多个含活性试剂的层的 一个或多个其他层中的所述极性可离子化的胰岛素敏化降血糖试剂在PH 7. 4下具有大于 约10的辛醇-水分配系数(辛醇和水之间的离解常数)。
20.根据权利要求1-16中任一项所述的药物组合物，其中在所述一个或多个含活性试 剂的层的一个或多个层中的所述极性可离子化的胰岛素敏化降血糖试剂属于生物药剂学 分类系统的I类。
21.根据权利要求1-16中任一项所述的药物组合物，其中在所述一个或多个含活性试 剂的层的一个或多个层中的所述极性可离子化的胰岛素敏化降血糖试剂属于生物药剂学 分类系统的II类。
22.根据权利要求1-16中任一项所述的药物组合物，其中在所述一个或多个含活性试 剂的层的一个或多个层中的所述极性可离子化的胰岛素敏化降血糖试剂属于生物药剂学 分类系统的III类。
23.根据权利要求1-16中任一项所述的药物组合物，其中在所述一个或多个含活性试 剂的层的一个或多个层中的所述极性可离子化的胰岛素敏化降血糖试剂属于生物药剂学 分类系统的IV类。
24.根据权利要求1-16中任一项所述的药物组合物，其中所述一个或多个含活性试剂 的层是两个或更多个含活性试剂的层，其中在所述两个或更多个含活性试剂的层的一个或多个层中的所述极性可离子化的胰岛素敏化降血糖试剂属于生物药剂学分类系统的I类， 和其中在所述两个或更多个含活性试剂的层的一个或多个其他层中的所述极性可离子化 的胰岛素敏化降血糖试剂属于生物药剂学分类系统的II、III或IV类。
25.根据权利要求1-16中任一项所述的药物组合物，其中所述一个或多个含活性试 剂的层是两个或更多个含活性试剂的层，其中在所述两个或更多个含活性试剂的层的一个 或多个层中的所述极性可离子化的胰岛素敏化降血糖试剂属于生物药剂学分类系统的II 类，和其中在所述两个或更多个含活性试剂的层的一个或多个其他层中的所述极性可离子 化的胰岛素敏化降血糖试剂属于生物药剂学分类系统的I、III或IV类。
26.根据权利要求1-16中任一项所述的药物组合物，其中所述一个或多个含活性试 剂的层是两个或更多个含活性试剂的层，其中在所述两个或更多个含活性试剂的层的一个 或多个层中的所述极性可离子化的胰岛素敏化降血糖试剂属于生物药剂学分类系统的III 类，和其中在所述两个或更多个含活性试剂的层的一个或多个其他层中的所述极性可离子 化的胰岛素敏化降血糖试剂属于生物药剂学分类系统的I、II或IV类。
27.根据权利要求1-16中任一项所述的药物组合物，其中所述一个或多个含活性试 剂的层是两个或更多个含活性试剂的层，其中在所述两个或更多个含活性试剂的层的一个 或多个层中的所述极性可离子化的胰岛素敏化降血糖试剂属于生物药剂学分类系统的IV 类，和其中在所述两个或更多个含活性试剂的层的一个或多个其他层中的所述极性可离子 化的胰岛素敏化降血糖试剂属于生物药剂学分类系统的I、II或III类。
28.根据权利要求1-16中任一项所述的药物组合物，其中所述一个或多个含活性试剂 的层是两个或更多个含活性试剂的层，其中在所述两个或更多个含活性试剂的层的一个或 多个层中的所述极性可离子化的胰岛素敏化降血糖试剂，与所述两个或更多个含活性试剂 的层的一个或多个其他层中的所述极性可离子化的胰岛素敏化降血糖试剂是相同的或不 同的。
29.根据权利要求1-28中任一项所述的药物组合物，其中所述两亲性离子化合物以约 0. 5重量％到约500重量％的量存在于所述一个或多个含活性试剂的层的一个或多个层中。
30.根据权利要求1-29中任一项所述的药物组合物，其中在所述一个或多个含活性试 剂的层的一个或多个层中的所述两亲性离子化合物是阴离子表面活性剂，和所述一个或多 个含活性试剂的层的一个或多个层中的所述极性可离子化的胰岛素敏化降血糖试剂是带 正电的。
31.根据权利要求1-29中任一项所述的药物组合物，其中在所述一个或多个含活性试 剂的层的各层中的所述两亲性离子化合物是阴离子表面活性剂，和所述一个或多个含活性 试剂的层的各层中的所述极性可离子化的胰岛素敏化降血糖试剂是带正电的。
32.根据权利要求1-29中任一项所述的药物组合物，其中在所述一个或多个含活性试 剂的层的一个或多个层中的所述两亲性离子化合物是阳离子表面活性剂，和所述一个或多 个含活性试剂的层的一个或多个层中的所述极性可离子化的胰岛素敏化降血糖试剂是带 负电的。
33.根据权利要求1-29中任一项所述的药物组合物，其中在所述一个或多个含活性试 剂的层的各层中的所述两亲性离子化合物是阳离子表面活性剂，和所述一个或多个含活性试剂的层的各层中的所述极性可离子化的胰岛素敏化降血糖试剂是带负电的。
34.根据权利要求1-29中任一项所述的药物组合物，其中所述一个或多个含活性试剂 的层是两个或更多个含活性试剂的层，其中在所述两个或更多个含活性试剂的层的一个或 多个层中的所述两亲性离子化合物是阴离子表面活性剂，和在所述两个或更多个含活性试 剂的层的一个或多个层中的所述极性可离子化的胰岛素敏化降血糖试剂是带正电的，以及 其中在所述两个或更多个含活性试剂的层的一个或多个其他层中的所述两亲性离子化合 物是阳离子表面活性剂，和在所述两个或更多个含活性试剂的层的一个或多个其他层中的 所述极性可离子化的胰岛素敏化降血糖试剂是带负电的。
35.权利要求30、31或34所述的药物组合物，其中所述阴离子表面活性剂选自十二烷 基硫酸钠或钾、十八烷基硫酸钠、双(2-乙己基)磺基丁二酸钠(AOT)和其组合。
36.权利要求32、33或34所述的药物组合物，其中所述阳离子表面活性剂选自双十二 烷基二甲基溴化铵(DDAB)、十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)、溴化十六烷基吡啶鐺(CPB)、 十二烷基三甲基氯化铵(DOTAC)、全氟壬酸钠(SPFN)、十六烷基三甲基溴化铵(HDTMA)和其 组合。
37.根据权利要求1到36中任一项所述的药物组合物，其中所述一个或多个含活性试 剂的层的一个或多个层的干燥的混合的混合物还包含药学上可接受的赋形剂，所述药学上 可接受的赋形剂选自增粘剂、稀释剂、防粘剂、助流剂、粘合剂、增溶剂、通道试剂、缓冲剂、 调味剂、吸附剂、甜味剂、着色剂、润滑剂及其组合。
38.权利要求1到37中任一项所述的组合物，其中所述组合物为通过压缩或制粒方法 制得的基质固体压紧物的形式，或为通过湿或干挤压法制得的基质挤压球体的形式。
39.根据权利要求1-38中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物用于在早晨 进餐之前施用。
40.根据权利要求1-38中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物用于在早晨 进餐之前在每日一次的基础上施用。
41.根据权利要求1-38中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物用于在开始 早晨进餐之前大约60分钟到开始早晨进餐之后大约60分钟之间施用。
42.根据权利要求1-38中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物用于在开始 早晨进餐之前30分钟内施用。
43.根据权利要求1-42中任一项所述的药物组合物，其中所述胰岛素相关失调是糖尿病。
44.根据权利要求1-42中任一项所述的药物组合物，其中所述胰岛素相关失调是2型 糖尿病。
45.根据权利要求1-42中任一项所述的药物组合物，其中所述胰岛素相关失调是早期 阶段1型糖尿病。
46.根据权利要求1-42中任一项所述的药物组合物，其中所述胰岛素相关失调是前驱 糖尿病。
47.根据权利要求1-42中任一项所述的药物组合物，其中所述胰岛素相关失调是葡萄 糖耐量受损或空腹葡萄糖受损。
48.根据权利要求1-47中任一项所述的药物组合物，其中在所述一个或多个含活性试剂的层的一个或多个层中的所述胰岛素敏化口服降血糖试剂是双胍或其药学上可接受的Τττ . ο
49.根据权利要求1-47中任一项所述的药物组合物，其中在所述一个或多个含活性试 剂的层的一个或多个层中的所述胰岛素敏化口服降血糖试剂是二甲双胍或其药学上可接 受的盐。
50.根据权利要求49所述的药物组合物，其中所述二甲双胍用于以每天一次一克的量 施用。
51.根据权利要求49所述的药物组合物，其中所述二甲双胍用于以每天0.25到3.0克的量施用。
52.根据权利要求49、50或51所述的药物组合物，其中当在IOOOml的模拟肠液(37°C WpH 6. 8磷酸盐缓冲液)中在50rpm在USP 2型装置中测试时，所述药物组合物展现了以 下的溶解分布0-20%的二甲双胍或其药学上可接受的盐在0. 5小时后释放； 20-30%的二甲双胍或其药学上可接受的盐在1小时后释放； 30-40%的二甲双胍或其药学上可接受的盐在2小时后释放； 35-45%的二甲双胍或其药学上可接受的盐在3小时后释放； 45-55%的二甲双胍或其药学上可接受的盐在5小时后释放； 55-65%的二甲双胍或其药学上可接受的盐在7小时后释放； 65-75%的二甲双胍或其药学上可接受的盐在11小时后释放； 75-85%的二甲双胍或其药学上可接受的盐在16小时后释放； 不少于80%的二甲双胍或其药学上可接受的盐在19小时后释放；和 不少于85%的二甲双胍或其药学上可接受的盐在24小时后释放。
53.根据权利要求49-52中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物提供了达 到二甲双胍的最大血浆浓度的平均时间(Tmax)为进餐前施用之后2. 5到6. 5小时。
54.根据权利要求49-52中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物提供了二 甲双胍的平均血浆浓度/时间曲线的50%高度的宽度为约1. 0到约10小时，或二甲双胍的 平均血浆浓度/时间曲线的25%高度的宽度为约0. 25小时到约14小时。
55.根据权利要求49-52中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物提供了二 甲双胍的平均最大血浆浓度(Cmax)，其是在施用后大约24小时所述二甲双胍的平均血浆水 平的超过约10倍。
56.根据权利要求49-52中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物提供了二 甲双胍的平均最大血浆浓度(Cmax)，其是在施用后大约24小时所述二甲双胍的血浆水平的 约10倍到约20倍。
57.根据权利要求49-52中任一项所述的药物组合物，其中根据早晨进餐或早餐前 二甲双胍的IOOOmg每日一次剂量的施用，所述药物组合物提供了约1. 18 μ g/ml到约 1. 60 μ g/ml的二甲双胍的平均最大血浆浓度(Cmax)。
58.根据权利要求49-52中任一项所述的药物组合物，其中根据早晨进餐或早餐前二 甲双胍的IOOOmg每日一次剂量的施用，所述药物组合物提供了约10. 0μ g · hr/ml到约 13. Oyg · hr/ml 的平均 AUC謹r。
59.根据权利要求49-52中任一项所述的药物组合物，其中根据二甲双胍的2000mg每 日一次剂量的施用，所述药物组合物提供了约18. 0 μ g · hr/ml到约22. 0 μ g · hr/ml的平 均药物暴露和AUCCH241^
60.根据权利要求49-52中任一项所述的组合物，其中所述药物组合物提供 了，在单剂量下，对于早晨进餐或早餐前二甲双胍的IOOOmg每日一次剂量的施用，10.10 士 1. 9μ g · hr/ml的平均药物暴露和平均AUCchoo，和1. 19 士 0. 25 μ g/ml的平均峰值 血浆浓度和Cmax。
61.根据权利要求49-52中任一项所述的组合物，其中所述药物组合物提供 了，对于早晨进餐前二甲双胍的IOOOmg每日一次剂量的施用，在施用的第1天，11.75士3. 90 μ g -hr/ml 的平均 AUC0_24hr 和 1. 51 士0. 43 μ g/ml 的平均 Cmax，以及在施用的第 7 天，12. 95 士 3. 6 μ g · hr/ml 的平均 AUC。_24hr 和 1. 48 士0. 45 μ g/ml 的平均 Cmax。
62.根据权利要求49-52中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物提供了4. 0 到6. 0的平均t1/2。
63.根据权利要求49-52中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物提供了达 到二甲双胍的最大血浆浓度的平均时间(Tmax)为施用之后2. 5到6. 5小时。
64.一种用于在正常的受试者中或在患有胰岛素相关失调或血糖代谢障碍的受试者中 降低餐后葡萄糖漂移的快速吸收改进释放的药物组合物，所述药物组合物包含一个或多个 含活性试剂的层，所述一个或多个含活性试剂的层的各层包含干燥的混合的混合物，所述 干燥的混合的混合物包含i)治疗有效量的极性可离子化的胰岛素敏化口服降血糖试剂或其药学上可接受的盐，和 )单体形式的两亲性化合物，其由具有与所述极性可离子化的胰岛素敏化口服降血 糖试剂的净电荷相反的净电荷的、单体形式的两亲性离子化合物组成，其中，所述一个或多个含活性试剂的层的一个或多个层还包含，或被层叠或包被有一 种或多种粘附剂组合物，所述粘附剂组合物包含有效量的一种或多种用于延长所述药物组 合物在受试者的中部到下部胃肠道中的停留时间的粘膜粘附剂，其中，所述一个或多个含活性试剂的层的一个或多个层还包含有效量的一种或多种用 于控制所述胰岛素敏化口服降血糖试剂从所述药物组合物的释放的控释剂，或其中所述一个或多个含活性试剂的层的一个或多个层被包含有效量的一种或多种控 释剂以及药学上可接受的稀释剂或载体的组合物包被或层叠，所述控释剂用于控制所述胰 岛素敏化口服降血糖试剂从所述药物组合物的释放，和其中各干燥的混合的混合物包含足量的两亲性离子化合物，从而在与水性液体接触 时，所述两亲性离子化合物形成包含所述极性可离子化的胰岛素敏化口服降血糖试剂的反 胶束。
65.根据权利要求64所述的药物组合物，其中所述控释剂包含在水介质中不溶胀的化 合物。
66.根据权利要求65所述的药物组合物，其中所述不溶胀的化合物选自十六醇、乙基 纤维素、聚乙烯醇、卡波姆及其混合物。
67.根据权利要求64-66中任一项所述的药物组合物，其中所述一个或多个含活性试剂的层的一个或多个层包含一种或多种PH依赖性屏障聚合物或肠溶聚合物。
68.根据权利要求64-66中任一项所述的药物组合物，其中所述一个或多个含活性试 剂的层的一个或多个层被一种或多种PH依赖性屏障聚合物或肠溶聚合物包被或层叠。
69.根据权利要求67或68所述的药物组合物，其中所述一种或多种pH依赖性屏障聚 合物选自羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、甲基丙 烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1 1)和甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:2)。
70.根据权利要求64-69中任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种粘膜粘附 剂包含能够结合胃肠粘膜的一种或多种粘膜粘附剂聚合物。
71.根据权利要求70所述的药物组合物，其中所述一种或多种粘膜粘附剂聚合物选自 亲水性聚合物、阴离子聚合物和阳离子聚合物。
72.根据权利要求71的药物组合物，其中所述一种或多种粘膜粘附剂聚合物选自聚乙 烯基吡咯烷酮(PVP)、聚甲基丙烯酸甲酯(Eudragit NE30D)、聚(氧化乙烯)聚合物、甲基 纤维素(MC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚羧乙烯、聚丙烯酸酯、聚(甲 乙烯醚/顺丁烯二酸酐)的混合的钠盐和钙盐、聚(甲乙烯醚/顺丁烯二酸酐共聚物)的 混合的钠盐和钙盐、壳聚糖、壳聚糖的衍生物及其混合物。
73.根据权利要求64-72中任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种粘附组合 物的一种或多种包含一种或多种PH依赖性屏障聚合物或肠溶聚合物。
74.根据权利要求64-72中任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种粘附剂组 合物的一种或多种被一种或多种PH依赖性屏障聚合物或肠溶聚合物包被或层叠。
75.根据权利要求73或74的药物组合物，所述一种或多种pH依赖性屏障聚合物选自 羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、甲基丙烯酸-甲 基丙烯酸甲酯共聚物(1 1)和甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:2)。
76.根据权利要求64-75中任一项所述的药物组合物，其中由单体形式的两亲性离子 化合物组成的所述单体形式的两亲性化合物是由仅一种单体形式的两亲性离子化合物组 成的仅一种单体形式的两亲性化合物。
77.根据权利要求64-76的任一项所述的药物组合物，用于在正常的受试者中降低葡 萄糖漂移。
78.权利要求1-76中任一项定义的药物组合物的用途，用于降低发生糖尿病或与葡萄 糖漂移相关的疾病的风险。
79.权利要求1-38中任一项定义的快速吸收改进释放的药物组合物的用途，其中所述 药物组合物用于在患者已消费早晨膳食或早餐之前单剂量向患者施用，和其中在所述药物 组合物的施用之后，所述胰岛素敏化口服降血糖试剂的血浆浓度随时间在所述患者中为 从施用所述剂量约0. 5小时开始，所述胰岛素敏化口服降血糖试剂的50%最大血浆浓度 (Cmax)在患者中维持约1到约12小时。
80.根据权利要求79所述的用途，其中所述药物组合物在施用之后用于递送所述胰岛 素敏化口服降血糖试剂通过所述受试者的上部、中部和下部胃肠道。
81.一种用于在正常的受试者中或在患有胰岛素相关失调或血糖代谢障碍的受试者中 降低餐后葡萄糖漂移的反胶束，所述反胶束包含极性可离子化的胰岛素敏化口服降血糖试 剂或其药学上可接受的盐，以及单体形式的两亲性化合物，所述两亲性化合物由具有与所述极性可离子化的胰岛素敏化口服降血糖试剂的净电荷相反的净电荷的单体形式的两亲 性离子化合物组成。
82.根据权利要求81所述的反胶束，其中所述反胶束是从权利要求1-76中任一项定义 的药物组合物产生的。
83.一种用于在正常的受试者中或在患有胰岛素相关失调或血糖代谢障碍的受试者中 降低葡萄糖漂移的方法，包括i)向所述受试者口服施用权利要求1-76中任一项定义的药物组合物，和 )容许包含来自各干燥的混合的混合物的所述极性可离子化的胰岛素敏化口服降血 糖试剂的反胶束在所述受试者的胃肠道之内形成和跨越胃肠道吸收，从而向所述受试者递 送来自各干燥的混合的混合物的所述极性可离子化的胰岛素敏化口服降血糖试剂。
全文摘要
本申请涉及用于在正常的受试者中或患有胰岛素相关失调或血糖代谢障碍的受试者中降低葡萄糖漂移的药物组合物。所述药物组合物含有一个或多个含活性试剂的层，各层含有干燥的混合的混合物，所述干燥的混合的混合物包含治疗有效量的极性可离子化的胰岛素敏化口服降血糖试剂或其药学上可接受的盐，以及由单体形式的两亲性离子化合物组成的单体形式的两亲性化合物。每种干燥的混合的混合物含有足量的两亲性离子化合物，从而在与水性液体接触时，所述两亲性离子化合物形成含所述极性可离子化的胰岛素敏化口服降血糖试剂的反胶束。本发明还涉及包含治疗有效量的胰岛素敏化口服降血糖试剂的改进释放的药物组合物的用途，用于在正常的患者或患有胰岛素相关失调的患者中敏化餐前(基础)胰岛素水平和/或降低餐后葡萄糖漂移。
文档编号A61K9/24GK101909604SQ200980102157
公开日2010年12月8日 申请日期2009年8月24日 优先权日2008年8月29日
发明者亚历山大·麦格雷戈 申请人:亚历山大·麦格雷戈