专利名称：联苯芦诺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的联苯芦诺衍生物，包含所述化合物的药物组合物，以及所述化合 物在制备用于治疗、减轻或预防多巴胺D2和5_!11^受体介导的疾病和病症的药物中的用 途。联苯芦诺(7-[4- ([1，1’ -联苯基]-3-基甲基1) 哌嗪基]_2 (3H)-苯并碌唑 酮的单甲磺酸盐(参见例如 Bioorg. &Med. Chem. Lett. 11 (2001)，2345-2349，化合物 5b ；WO 97/36893，表Al，化合物A2)是一种具有独特药理学特征的非典型的抗精神病药。它是一种 具有适度有效的5-HT1A部分激动剂活性的非常有效的多巴胺D2部分激动剂。
发明内容
现在已发现具有式(I)的联苯芦诺衍生物， 其中Rl 是一个选自 3-0H、4-0H、3_0S03H 和 4_0S03H 的取代基；R2 是 H ；或其N-氧化物或药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物是多巴胺D2受体的有效 配体，显示出强的多巴胺D2部分激动作用，其激动作用的百分数(percentage agonism)显 著高于联苯芦诺的激动作用的百分数。本发明化合物用于治疗、减轻或预防多巴胺D2受体介导的疾病和病症，其中所述 疾病和病症需要多巴胺D2受体激动作用。特别是，本发明的化合物可用于治疗、减轻或预防 需要D2受体激动作用的CNS相关疾病，例如，但不局限于，帕金森病或多动腿综合征(RLS ； 也称为埃克鲍姆综合征)，并且特别是帕金森病。一些化合物展现出特别的非CNS的D2受体激动作用，其可以用于⑴治疗
背景技术：
Exp Hypertens. 1997Jan-Feb ； 19 (1-2) :201-15 ;Luchsinger 等人，Am J Ther. 1998Mar ；5 (2) 81-8 ；0 ‘ Connell & Aherne，Clin Exp Hypertens. 2000Apr ； 22(3) 217-49 ；Doggrell, Expert Opin Investig Drugs. 2002May ； 11 (5) 631-44) ； (2) 治疗由垂体腺瘤导致生长激素分泌过多所引起的肢端肥大症(Diez等人，Expert Opin Pharmacother. 2000Jul ； 1(5) :991_1006 ；Cap 等人，Cas Lek Cesk. 2005 ； 144Suppl 3 33-4,36-7. [In Czech.]) ； (3)治疗任何因素引起的高泌乳素血症；高泌乳素血症产生 性腺功能减退症的临床症状，其自身表现为生育力紊乱(fertility disturbance)(例 如在月经周期中紊乱)、妇女月经过少或闭经、和性欲降低(libido loss)、阳萎、和男性 生育紊乱以及骨密度失调(bone density disturbance)(骨质减少、骨质疏松症)和乳 it (Webster, Baillieres Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 19990ct ； 13 (3) 395-408 ；Kaluzny ^A, Postepy Hig Med Dosw(Online). 2005 ；59 20-7. [In Polish])； 此外，高泌乳素血症可能与乳腺癌有关；(4)减小垂体腺瘤的大小和处理(management) 垂体腺瘤，特别是泌乳素分泌腺瘤，包括但不局限于，小泌乳素瘤、巨泌乳素瘤和非分泌 泌乳素瘤(Webster, Baillieres Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 19990ct ； 13(3) 395-408 ；Di Sarno 等人，Clin Endocrinol (Oxf). 2000Jul ；53(1) 53-60 ；Bolko 等人，Pol Arch Med ffewn. 2003May ； 109 (5) 489-95 ；Kaluzny 等人，Postepy Hig Med Dosw(Online). 2005 ；59 20-7. [In Polish]) ； (5)治疗由服用典型的神经安定药、非典型 的抗精神病药及其它多巴胺D2受体拮抗剂引起的高泌乳素血症(Cohen & Biederman，J Child Adolesc Psychopharmaco 1. 2001ffinter ； 11 (4) 435-40) ； (6)治疗卵巢过度刺激综 合征(OHSS)，所述卵巢过度刺激综合症是由卵巢的血管内皮生长因子(VEGF)和它的2型 受体(VEGFR2)过度表达引起的，特别是，预防和治疗患有卵巢过度刺激的妇女中的血液浓 稠(haemoconcentration)和腹水，所述妇女在生育治疗中经历过辅助生殖(Alvarez等人， Hum Reprod. 20070ct 4 ； [Epub ahead of print]and J Clin Endocrinol Metab. 2007Aug ； 92 (8) 2931-7) ； (7)预防小细胞肺癌中的细胞增殖(肿瘤生长)(Senogles等人， Anticancer Drugs. 2007Aug ； 18 (7) :801_7) ； (8)预防和治疗癌症化学疗法中的多药耐药 性(Shiraki 等人，Jpn J Cancer Res. 2002Feb ；93 (2) 209-15) ； (9)在皮肤病学方面，特别 地加速屏障(barrier)修复和抑制由屏障破坏引起的表皮增生(Fuziwara等人，J Invest Dermatol. 20050ct ； 125(4) :783_9)。 在本发明优选的方案中，化合物具有式(I)，其中Rl是3-0H或4-0H，并且R2是H。在本发明另一个方案中，化合物具有式(I)，其中Rl是3-0503!1或4-0503!1，并且R2 是H。这些化合物对非CNS适应症特别有用。本发明化合物可以通过本领域可用的方法进行合适地制备，如
图1方案和说明书 实验部分所述。
5 图1羟基和硫酸酯衍生物的一般合成式(I)化合物的N-氧化物可以按照联苯芦诺的N-氧化物的制备所描述的方法 (W02007/023141)进行制备。本发明化合物可能以多晶型存在，这也意欲包括在本发明中。此外，化合物可能与 水形成溶剂合物(即，水合物)或与常见有机溶剂形成溶剂合物，并且此类溶剂合物也意欲 涵盖在本发明的范围内。经同位素标记的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，包括可通过PET或SPECT 检测的经同位素标记的式(I)的化合物，其也在本发明的范围内。这同样适用于用[13c]-、 [14C]-, [3H]-或适用于受体结合或代谢研究的其它同位素富集的原子标记的式(I)的化合 物。术语“药学上可接受的盐”指下述的那些盐，即，在合理医学判断的范围内，其适合 用于与人类和低等动物的组织接触，并且没有不适当的毒性、刺激性、过敏反应等，并且其 与合理的益处/风险比匹配。药学上可接受的盐是本领域公知的。它们可在最后分离和纯 化本发明的化合物时在原位被制备，或者可通过将它们与药学上可接受的无毒碱或酸反应 单独制备，所述无毒碱或酸包括无机或有机碱以及无机或有机酸。本发明化合物可以肠内或肠胃外给药。这些化合物及其组合物的精确剂量和给 药方案将取决于化合物本身的生物活性，患者的年龄、体重和性别，给药的个体受试者的需 求，病况或需求的程度以及医师的判断。通常，肠胃外给药的剂量要比更多取决于吸收作用 的其它给药方案更低。然而，对人的给药剂量，优选为每千克体重O.OOl-lOmg，更优选为每 千克体重0.01-lmg。通常，肠内和肠胃外剂量在每日0. I-IOOOmg的总活性成分的范围内。用本发明化合物配制的药物，在治疗中也可以作为佐剂。在这种情况下，药物或者 与其它可以用于治疗这些疾病状态的化合物联合治疗给药。在这方面考虑药物联合制剂， 其包含至少一种本发明化合物和至少一种其它的药理活性物质。如标准参考文献"Remington, The Science and Practice of Pharmacy " (21stedition, Lippincott Williams & Wilkins，2005，特别参考第 5 部分:Pharmaceutical Manufacturing)中所述的，与药学上合适的助剂混合的化合物可以被压 缩成固体剂量单元，例如丸剂或片剂，或被加工成胶囊或栓剂。利用合适的药用液体，化合 物可以溶液、悬浮液或乳剂形式应用。对于制造剂量单元，例如片剂，可以考虑使用常规的添加剂，比如填充剂、着色剂、 聚合粘合剂等等。通常，可以使用任何不妨碍活性化合物作用的药学上合适的添加剂。可与本发明的化合物一起给药的合适载体，包括例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物等 等，或它们的混合物，其按合适量使用。用于静脉内给药的组合物可以是例如本发明化合物 在无菌等渗含水缓冲液中的溶液。必要时，静脉内给药的组合物，可以包含例如增溶剂、稳 定剂和/或局部麻醉剂以减轻注射处的疼痛。本发明的药物组合物，可以配制成适用于任何给药途径，其包含至少一种本发明 的化合物或其药学上可接受的盐，以及任何药学上合适的成分、赋形剂、载体、佐剂或媒介 物(vehicle)。对于“药学上合适的”意味着载体、稀释剂或赋形剂必须与剂型中其它成分相容， 并且不会对其接受者有害。在本发明的一个实施方案中，提供一种药包或试剂盒，其包含一个或多个装满一 种或多种本发明的药物组合物的容器。与所述容器有关的可以是各种书面材料，例如使用 说明书，管理药物生产、使用或销售的政府机构所规定的形式的注意事项(notice)，所述注 意事项反映人用药或兽药的制造、使用或销售被机构批准。除非有另外的定义，本发明涉及到的所有技术术语和科学术语具有与本领域技术 人员一般理解相同的含义。尽管与本文所描述的那些类似或等同的方法或物质可在实践中 使用或测试本发明，但是本文描述了合适的方法或物质。以下实施例只用于进一步地详细解释本发明。
实施例§ 1.缩写Ac 乙酰基DCM 二氯甲烷DEM 二乙氧基甲烷DMSO 二甲基亚砜EtOH 乙醇EtOAc 乙酸乙酯g克h小时min 分钟THF 四氢呋喃1H NMR数据缩写s =单峰，d =双重峰，t =三重峰，b =宽峰，J =偶合常数，δ 以ppm计。§ 2.合成制备的化合物
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R = OH,联苯芦诺的4' -OH衍生物！ = 0礼联苯芦诺的3' -OH衍生物R = OSO3H,联苯芦诺的4' _硫酸酯衍生物R = OSO3H,联苯芦诺的3'-硫酸酯 衍生物联苯芦i若的4' -OH和4'-硫酸酯衍牛物的合成步骤1 -羟基联苯基-3-甲酵的合成 将29. Og 4-溴苯酚和25. Og 3_甲酰基苯基硼酸室温下溶于200ml 96%乙醇。搅 拌下，加入35. 3g碳酸钠和IOOml水。加入6. Og量的Pd/C，用50ml 96%乙醇漂洗。混合物 加热至80°C回流，保持在79-81°C 1个小时。随后，加入150ml水，使得温度降为60°C。混 合物热过滤通过高速流动的2cm的珠(bead)，用200ml乙酸乙酯漂洗(亮黄色滤液)。滤 液蒸发至干，加入200ml乙酸乙酯和IOOml水。分层，水层用乙酸乙酯萃取(两次，分别用 IOOml和50ml萃取)(强脱色作用)。合并的有机层，用150ml水和IOOml盐水洗涤。从米 色有机层中蒸发溶剂，得到33.61g(101.5%c/c)米色固体。固体通过加热溶于100ml DEM, 随后在大约60min内冷却至室温。(在70-75°C开始结晶，没有壳(crust)形成)。然后， 混合物在0°C下搅拌1小时，过滤并用25ml冷DEM洗涤两次(<一 5。C )。沉淀在40°C真 空干燥，得到21. 66g米色固体。进一步后处理蒸发滤液得到12. 83g米色/黄色油状物/ 固体。上述物质在30ml DEM中0°C下搅拌1小时。过滤后，固体用5ml冷DEM洗涤两次，在 40°C真空干燥，得到1. 72g米色固体。总产量21. 66+1. 72 = 23. 38g。步骤2:4' _羟基联苯芦诺的合成(7-[4-(4’-羟基[1，1’_联基基]-3-基甲基)-1_哌嗪基]-2(3H)_苯并嚙唑酮)
THFfAcOH在氮气氛下，在反应器中装入200ml THF。加入45. 08g化合物B、21. 38g醛A，随 后加入600ml THF (悬浮液)。室温搅拌下，加入4. 2g Na (OAc) 3BH(部分1)和1. Oml乙酸。 45分钟后，加入4. 2g Na(OAc)3BH,在90、150、225、270和360分钟后重复同样操作。在最 后一次加入后，继续搅拌至少2小时。然后，加入另外的10.67g醛A。45分钟后，加入4. 2g Na(OAc)3BH,在90、150、225分钟后重复同样操作。继续搅拌至少8小时。悬浮液通过P3过 滤器(010cm)过滤，滤饼用100ml THF和IOOml 100%乙醇洗涤。滤液蒸发至浓稠油状 物/固体。搅拌下，加入350ml乙酸乙酯，200ml水和50ml 10%碳酸钠，继续搅拌5分钟。分 层，水层用IOOml乙酸乙酯萃取。合并的有机层分别用IOOml水和100ml2. 5%碳酸钠洗涤。 有机层蒸发至干，获得米色固体。室温下，固体在200ml 100%乙醇中搅拌30分钟。过滤出 固体，滤饼用50ml冷的100%乙醇洗涤。产物在40°C下真空干燥，获得48. Ig米色产物，熔 点:211-213°Co1H WR(400MHz，DMS0-d6/CDCl3 4/1)δ = 11. 30 (s, IH ；NH), 9. 50 (bs, IH ；OH), 7. 51 (s, IH ；ArH), 7. 49-7. 41 (m, 3H ； ArH) ,7. 36 (t, 1J (H, H) = 8. OHz, IH ；ArH), 7. 24 (d,1J (H, H) = 8. OHz, IH ；ArH) ,6. 99 (t, 1J (H, H) = 8. OHz, IH ；ArH), 6. 85 (d, 1J (H, H) = 8. OHz, 2H ；ArH), 6. 61 (d, 1J (H, H) = 8. OHz, IH ；ArH) ,6. 57 (d, 1J (H, H) = 8. OHz，IH ；ArH), 3. 59(s，2H ；NCH2Ar), 3. 22(bs，4H ；NCH2)， 2. 59(bs，4H ；NCH2)。母液蒸发获得16g油状物/固体。步骤3:4'-硫酸酯联苯芦诺的合成(7-[4-(4，-磺酰氧基(sulfooxy) [1，1，-联苯基]-3-基甲基)_1_ 哌嗪 基]-2 (3H)-苯并碟唑酮) 在反应器中装入15. 9g吡啶*S03和30ml吡啶。所得白色悬浮液在油浴上加热至 300C (士4°C)。将4. Olg酚类化合物溶于25ml吡啶中(清澈黄色溶液)制备溶液。搅拌 下，在士4小时，将上述溶液滴加到悬浮液中。反应混合物搅拌1小时(反应器底部显示半 液体/固体)。然后，加入50ml DCM和IOml水。混合物冰浴冷却，9. 24g碳酸氢钠分批加 入(气体放出，T<15°C)。所得混合物搅拌半小时。然后，反应混合物蒸发至干。残余物 在IOOml 100%乙醇中在室温搅拌1小时。抽滤混合物，滤饼用25ml乙醇洗涤。残余固体 在50ml 5%碳酸氢钠中搅拌1小时。将反应混合物过滤(非常慢)，固体用5ml水洗涤。固 体在40°C下真空干燥，获得4. 58g几乎呈白色的固体。1H WR(400MHz，DMS0_d6/CDCl3 4/1)δ = 11. 55 (s, IH ；NH) ,9. 70 (bs, IH ；OSO3H) ,7. 82 (s, IH ；ArH), 7. 72 ((!,1J(HjH)= 8. 0Hz, IH ；ArH), 7.61 (d, 1J (H, H) = 8. OHz, 2H ； ArH), 7. 54 (t, 1J (H, H) = 8. OHz, IH ；ArH),
7.48 (d，1J (H，H) = 8. OHz, IH ；ArH), 7. 34 (d, 1J (H, H) = 8. OHz, 2H ；ArH), 7. 04 (t,1J (H, H)=
8.OHz，IH ；ArH)，6. 70 (d, 1J (H, H) = 8. OHz，IH ；ArH)，6. 68 (d, 1J (H, H) = 8. OHz，IH ；ArH)， 4. 48 (s，2H ；NCH2Ar)，3. 80-3. 00 (bm, 8H ； 2xNCH2)。合成联as芦i若的3'-Μ基禾π3' -mmmm^M以与4-取代衍生物类似的方式制备联苯芦诺的3'-羟基和3' _硫酸酯衍生物 (分别为7-[4-(3’ -羟基[1，1’ -联苯基]-3-基甲基)-1_哌嗪基]-2(3H)_苯并喊唑酮 和7- [4- (3，-磺酰氧基[1，1’ -联苯基]-3-基甲基)-1-哌嗪基]-2 (3H)-苯并碟'唑酮)。匪R数据3'-羟基-联苯芦诺1H WR(400MHz，DMS0_d6/CDCl3 4/1)δ = 11. 30 (s, IH ；NH) ,9. 45 (bs, IH ；0H) ,7. 54 (s, IH ；ArH), 7. 47 (d, IH ；ArH),
7.39 (t, 1J (H, H) = 8. OHz, IH ；ArH) ,7.31 (d, 1J (H, H) = 8. OHz, IH ；ArH), 7. 23 (t,1J (H, H)=
8.OHz，IH ；ArH)，7. 08-7. 00 (m, 2H ；ArH)，6. 98 (d, 1J (H, H) = 8. OHz，IH ；ArH)，6. 76 (d, 1J (H, H) = 8. 0Hz, IH ；ArH), 6.61 (d, 1J (H, H) = 8. OHz, IH ； ArH), 6. 57 (d, 1J (H, H) = 8. OHz, IH ； ArH)，3. 61 (s，2H ；NCH2Ar)，3. 23 (bs,4H ；NCH2)，2. 62 (bs,4H ；NCH2)。3'-硫酸酯-联苯芦诺1H WR(400MHz，DMS0_d6/CDCl3 4/1)δ = 11. 58 (s，IH ；NH)，9· 80 (bs, IH ；OSO3H) ,7. 85 (bs, IH ；ArH), 7. 72^(1/1 (H, H) =8. OHz，IH ；ArH)，7. 60-7. 48 (bm, 3H ；ArH)，7. 42-7. 36 (bm, 2H ；ArH)，7. 24 (bs，IH ；ArH)，7.04 (t，1J (H，H) = 8. OHz, IH ；ArH), 6. 69 (d, 1J (H, H) = 8. OHz, IH ；ArH), 6. 65 (d, 1J (H, H)=
8.OHz，IH ；ArH), 4. 47(s，2H ；NCH2Ar), 3. 85-3. 00(bm，8H ；2xNCH2)。§ 3.药理学实验采用受体结合试验研究3'-羟基-联苯芦诺、4'-羟基-联苯芦诺、3'-硫酸 酯_联苯芦诺、4'-硫酸酯-联苯芦诺以及作为对比的联苯芦诺作为人类多巴胺受体 配体的潜能，并且采用cAMP试验研究它们的功能活性的测定。所有化合物都溶于二甲亚砜。方法-受体结合本发明化合物对人类Da受体结合，是使用置换结合在膜上的放射标记[3H]-螺哌 隆来进行，所述膜由表达重组人类受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞来制备。人类多巴胺D2l受体在CHO-Kl细胞中克隆并从Dr. D.Grandy，Vollum Institute, Poprtland, Oregon, USA 获得。所述结合试验使用[3H]-螺哌隆作为配体来进行(参见Eur. J. Pharmacol. 46 377-381，1977)。所标记的化合物，在测试化合物存在或不存在的情况下，与来自携带人类 多巴胺Da受体的克隆CHO细胞的制备物一起孵育。通过玻璃纤维过滤器过滤来进行结合 的和游离的配体的分离。在洗涤两次后，结合一部份仍保留在过滤器上。过滤器捕获的放 射性，以闪烁计数来测量。结果可以表示为PKi,(计算抑制常数Ki的负对数成为IC5tl)。见 表1。方法-腺苷酸环化酶活性的测量在37°C，93%空气/7% CO2下，细胞在补充有10 %热-失活胎牛血清，2mM谷氨 酰胺，ImM丙酮酸盐，200 μ M G418的α-DMEM培养基中生长。为了孵育测试化合物(浓度 I(T6-ICTkiM),使用在24孔板中生长的融合培养物。各种条件或物质通常一式四份进行试 验。在0.5ml培养基/孔中，细胞装载有IyCi [3H]-腺嘌呤。2小时后，培养基用0. 5ml包 含InM IBMX和弗司扣林的PBS洗涤，所述培养基含有或不含有测试化合物。吸出后，用Iml 5%的三氯乙酸(w/v)停止反应。细胞提取液中形成的[3H]ATP和[3H]cAMP，按照Salomom 等人(Anal. Biochemistry 58 :541_548，1974)和 Weiss 等人(J. Neurochem. 45 :869_874， 1985)所描述的进行试验。提取液通过Dowex (50W-4 200-400目)和氧化铝柱，用水和0. IM 咪唑(PH值=7.5)洗脱。洗脱液与7ml Insta-凝胶混合，用闪烁计数器计算放射性。转 化(conversion)的cAMP部分与cAMP和ATP部分的联合放射性相比较，并且减去基础活性 (basal activity)以对自发活性(spontaneous activity)校正。多巴胺参考化合物喹吡罗；孵育时间20min。数据分析随后，采用四个观测值的平均值用来评价在特定信使积累(accumulation)上药 物诱导的、受体介导的作用，以对照值的百分数表示(弗司扣林_刺激cAMP积累)。通过使用非线性的曲线拟合程序XL-FIT，对平均值相对药物浓度(以mol计)绘 图，并构建S形曲线(四种参数逻辑曲线)。采用最大弗司扣林-诱导刺激的转化作为最大 值，最大的抑制作为最小值，这些数值在拟合过程中是固定的。抑制弗司扣林-诱导cAMP 积累所获得的最大值的50%的化合物的浓度(EC5tl),在若干试验上求平均值，并在表2中作 为平均值PEC5tl士 s. e. m存在。使用多巴胺Da完全激动剂喹吡罗。
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表1联苯芦诺和它的4个衍生物的受体结合数据 结论与联苯芦诺相比，4个衍生物对多巴胺受体显示出更高的亲合力。表2多巴胺D2L激动作用 (a)10yM:100%η=实验次数PS 在1 μ M下平均值％刺激(激动作用)结论与联苯芦诺相比，4个衍生物在1 μ M下显示出显著更高水平的多巴胺Da激 动活性(分别为49-55%和31% )0
权利要求
式(I)的联苯芦诺衍生物其中R1是一个选自3 OH、4 OH、3 OSO3H和4 OSO3H的取代基；R2是H；或其N 氧化物或药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。FPA00001213955200011.tif
2.权利要求1的化合物，其中Rl是3-0H或4-0H且R2是H。
3.权利要求1的化合物，其中Rl是3-0S03H或4-0S03H且R2是H。
4.用于治疗用途的权利要求1-3中任一项的化合物。
5.制备具有下式的权利要求1的化合物的方法 包括其中使下式化合物与7-哌嗪-1-基-3H-苯并嚜唑-2-酮的盐酸盐进行反应的步骤。
6.制备具有下式的权利要求1的化合物的方法 包括其中使下式化合物 与过量的吡啶· SO3反应的步骤。
7.药物组合物，包含权利要求1-3中任一项的化合物和药学上可接受的助剂。
8.权利要求1-3中任一项的化合物在制备用于治疗、减轻或预防D2受体介导的其中需 要D2受体激动作用的疾病和病症的药物中的用途。
9.权利要求8的用途，其中所述D2受体介导的其中需要D2受体激动作用的疾病和病 症为CNS相关疾病和病症。
10.权利要求9的用途，其中所述CNS相关疾病和病症选自帕金森病和多动腿综合征。
11.权利要求8的用途，其中所述込受体介导的需要込受体激动作用的疾病和病症为 非CNS疾病和病症。
12.权利要求11的用途，其中所述非CNS疾病和病症选自高血压、由垂体腺瘤导致生长 激素分泌过多所引起的肢端肥大症、任何因素引起的高泌乳素血症、减小垂体腺瘤的大小 和处理垂体腺瘤、由服用典型的精神安定药，非典型的抗精神病药及其它多巴胺D2受体拮 抗剂引起的高泌乳素血症、卵巢过度刺激综合征、小细胞肺癌的细胞增殖(肿瘤生长)、在 癌症化学疗法和皮肤病学中的多药耐药性。
全文摘要
本发明涉及式(I)的联苯芦诺衍生物，其中R1是一个选自3-OH、4-OH、3-OSO3H和4-OSO3H的取代基；R2是H；或其N-氧化物、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，所述衍生物是多巴胺D2受体的有效配体，显示出强的多巴胺D2受体部分激动作用，其激动作用的百分数显著高于联苯芦诺的激动作用的百分数。本发明化合物可用于治疗、减轻或预防多巴胺D2受体介导的需要多巴胺D2激动剂作用的疾病和病症。
文档编号A61P25/00GK101918382SQ200980102179
公开日2010年12月15日 申请日期2009年1月14日 优先权日2008年1月15日
发明者G·A·巴弗, H·H·范斯图温比尔格 申请人:雅培卫生保健产品有限责任公司