专利名称：用于治疗脱毛的组合物的制作方法
用于治疗脱毛的组合物本发明涉及包含强心苷的组合物，其用于治疗或预防脱毛病症或疾病。脱毛是一种极其普遍的病症，据估计约有20-25%的人群患有某种类型的脱毛病 (hair loss disorder)。虽然脱毛在成年男性中较为常见，但脱毛病也影响妇女和儿童。虽 然大多数脱毛病本身不会损害个体的健康，但很多患者都表现包括焦虑和抑郁在内的相关 心理问题。虽然脱毛病很普遍，但却鲜有有效的治疗手段。有用于恢复毛发，特别是对于头皮 的外科治疗。然而，这些手段令人痛苦、昂贵，而且会遭受与任何创伤手术相关的固有风险。 而且，毛发恢复手术一般需要病人具有至少一些稠密的毛发生长区域，以用于移植或重新 分配到身体的其他区域。更进一步地，外科治疗很少用于斑秃患者，在斑秃患者中，经常发 生毛发自发性再生长后再次脱落。因而，脱毛组合物对于那些患有脱发症的人来说是一个诱人的主题。已经有人宣 称一些列已有的治疗在斑秃的治疗中取得了部分成功。各种已有的治疗可以分为几类，其 包括非特异性免疫抑制剂例如皮质类固醇或UVA治疗、接触性皮炎诱导剂、特异性免疫抑 制剂例如环孢菌素、非特异性刺激剂和其他治疗手段例如替代治疗和试验治疗。非特异性免疫抑制剂如皮质类固醇通过模拟由肾上腺产生的留体类激素以抑制 炎症而起作用。根据病症的严重程度，可以通过病灶内注射将皮质类固醇局部给药至受感 染区域，或者通过注射或口服药物系统给药。虽然通常用局部皮质类固醇治疗斑秃，但很少 有证据证明它们促进毛发的再生长。Porter和Burton (Br. J. Dermatol. 1971 =85,272-273) 报道的研究已证明皮质类固醇的病灶内给药在斑秃的治疗中比较有效，其显示在11病人 中注射己曲安奈德的34个位点中的33个获得了毛发的再生长，在17个病人中注射曲安奈 德的25个位点中的16个获得了毛发的再生长，这种影响持续了约9个月。但是病灶内的 皮质类固醇给药最适用于治疗有限范围内的斑片状脱毛和表面敏感的位点例如眉毛，并且 注射部位的皮肤萎缩是一贯的副作用。系统的皮质类固醇给药在一些斑秃患者中获得了毛 发的再生长。但是，研究显示，仅有30-47%的病人表现出显著的毛发再生长，并且因而在多 数病人中获得的响应不足以让患者冒与长期治疗相关的风险。UVA射线治疗和甲氧沙林(8-methoxypsoralen)( 一种刺激剂和免疫调节剂)的 组合也已经被用于治疗脱毛症。但是，由于所需的治疗频率、潜在的危险性副作用和低成功 率，这种通常被称为PUVA的治疗方法不受欢迎。而且，治疗后的复发率很高，并且通常需要 可能会导致高累积的UVA剂量的持续治疗。接触性皮炎诱导剂的作用机理是敏化免疫系统。最初施用低水平的药物并调整至 建立反应为止。用于治疗斑秃的接触性皮炎诱导剂包括二硝基氯苯(DNCB)、二苯基环丙烯 酮(DPCP)和方形酸二丁酯(SADBE)。对这些治疗的评价得出结论为响应率的范围很宽，据 报道为 9-87% (Rokhsar 等.J Am Acad Dermatol 1998 :39 :751-761)。常见有包括严重的 皮炎和枕部和/或颈部的淋巴结病在内的副作用。用于治疗脱毛症的特异性免疫抑制剂包括环孢菌素和他克莫司(Π(506)。这些药 物通过抑制T细胞的活化而起作用。虽然环孢菌素的结果表明某种疗效，但副作用是一个重要的考虑，并且结果通常可能不会让患者冒相关的风险。非特异性刺激剂通过干扰皮肤中细胞的分化并通过刺激免疫细胞活性造成损伤 而起作用。已经用于治疗斑秃的刺激剂包括蒽啉、碘、驱虫豆素、巴豆油、辣椒和二羟基蒽 酚。但是，关于蒽啉的研究结果显示了低水平的功效，一项开放的研究证实仅在18%的病人 中有显著的再生长。而且，毛发的染色限制了蒽啉在金发病人中的使用。替代治疗例如精油和针灸，以及试验和理论治疗例如细胞因子、生物制品、脱敏 化、口服耐受和基因治疗，已经各自用于治疗脱毛症，并取得了不同程度的成功。最近的研究显示，一种被称为卵泡细胞移植(follicular cell implantation)的 技术在治疗脱发病中可能是有效的，在该技术中，从病人取出真皮乳头细胞，在实验室增殖 然后注射到受影响的区域，19名病人中的11名显示了毛发再生长。但是，该技术处于开发 的早期阶段，到目前为止的结论是基于非常少的病人，这使得难以评价这种治疗的有效性。目前已知的所有的脱毛治疗都需要长期的规律的使用以确保获得任何有效的结 果。在上面的治疗中，很多需要健康护理专业人员给药并具有潜在危险的副作用。目前， 很少有可以自行给药的脱毛组合物在脱毛的治疗或预防中显示出临床疗效。米诺地尔或 3-羟基-2-亚胺基-6-(1-哌啶基)嘧啶-4-胺是一种血管扩张药物，其被发现在用于治疗 高血压时具有促进毛发生长的副作用。米诺地尔促进毛发生长的机制还不是很清楚，尽管 已经假定其可能是由于增加了对于毛囊的供血量。尽管米诺地尔在促进毛发生长中显示了 某种功效，但认为其对少于60 %的病人有效，并且目前还没有迹象表明哪些病人最有可能 响应。非那雄胺在治疗脱毛中也显示了某种功效。非那雄胺是5 α-还原酶抑制剂，它通 过阻断睾酮转化为活性的5α_ 二氢睾酮(DHT)型起作用，5α_ 二氢睾酮水平的提高与脱发 相关联。研究显示了在约50%的病人中的有效性，其副作用包括报道的勃起机能障碍和男 性乳房发育症(gynecomastica)。而且，没有显示非那雄胺用于妊娠年龄的妇女，这是因为 它能导致未出生胎儿的生育缺陷。报道称草酸盐在治疗脱毛病中显示了功效。国际专利申请W094/15574公开了 I A 族或II A族金属的草酸盐可以用于预防脱毛并能刺激生长；加拿大专利号888689公开了一 种组合物用于治疗头皮抗脱发的用途，该用途需要使用含有香柠檬油、水和亚铁盐包括草 酸亚铁(即VDI金属盐)的乳剂。但是，现有技术中记载的草酸盐例如草酸钙表现为晶体，它 能刺穿和强烈地刺激皮肤，这使得草酸盐不适用于某些病人。因此，尽管该领域活跃的研究和大量推荐的活性成分，但仍需要在广泛的人群中 显示功效并具有最低限度的副作用的脱毛组合物。而且，对于上面描述的每种组合物，均需 要长期的治疗，一般约4个月的连续治疗后显示结果。此后，依靠所述组合物的连续使用以 维持任何获得的有益的效果，一旦治疗停止，已经获得的毛发生长经常会脱落。因此，这些 脱毛组合物需要持续使用，表明其是昂贵的治疗手段。此外，目前使用的所有的用药模式都 对表现轻症型病症的病人较为有效，但对于已经患有大范围脱毛的病人则效果欠佳。总之， 已知的脱毛组合物昂贵、疗效有限并具有潜在的损伤性副作用。由此，还有待研究更有效的 用于治疗和预防脱毛疾病的组合物。本申请人发现，在用于治疗和预防脱毛的组合物中，强心苷是高效的活性成分。因此，本发明的第一个方面是提供一种包含强心苷作为有效成分的组合物，其用于治疗或预防导致脱毛病症(condition)或疾病(disorder)。该组合物优选包括用于治疗或预防脱毛症的有效量的强心苷。所述强心苷可以从 天然来源中分离，并优选在引入所述的组合物之前进行纯化，以使得所述组合物包含基本 上纯的形式的强心苷。能导致脱毛的疾病或病症包括遗传和先天性脱毛症、稀毛症、拔毛发癖、头癣、静 止期脱发、再生期脱发、念珠形发、结节性脆发病、涉及毛发或头皮的感染例如真菌感染、涉 及毛发或头皮的侵染(infestation)、内分泌病症例如甲状腺机能亢进、甲状腺机能减退和 糖尿病、狼疮、激素分泌失调例如作为多囊性卵巢综合症的结果、以及皮脂腺囊肿。优选地，所述的组合物用于治疗或预防脱毛或稀毛症，更优选用于治疗斑秃。本文所使用的术语“脱毛症”用于指毛发脱落的疾病，其包括但不限于斑秃、 男性或女性模型斑秃、雄性基因秃(alopecia androgenetic)、全部脱发、全身脱毛、部 分脱发(alopecia partialis)、须疫脱发(alopecia barbae)、瘢痕性脱毛(alopecia cicatricial) ^^^ ! (alopecia areata ophiasis)(alopecia areata diffusa)、网 # SE 胃(reticular alopecia areata)> Jx. ( 3 ^ (sisaipho alopecia areata)、先天性脱毛、药物诱导的脱毛、粘蛋白性脱毛、边缘性脱毛、雄激素性脱毛 (androgenetic alopecia)、牵引性脱毛和梅毒性脱毛。斑秃是一种无瘢痕炎性脱毛疾病，其自身表现为许多种形式，一般导致斑片状的 脱毛区域和毛发的变稀。斑秃一般导致平滑、圆形或椭圆形的光秃区域。随着疾病的发展， 最初的一个或两个斑片的大小可能扩大和/或随后形成其它脱发的斑片。斑秃多数发生于 头皮，但身体上任何含有毛发的区域也可能受到影响。虽然普遍接受的假设为斑秃是T细 胞介导的自身免疫病症，其可能发生于有遗传因素的个体，但斑秃的病理生理学仍是未知 的。未知的环境触发例如情绪紧张、身体创伤或者病原体被认为与遗传因素一起造成了这 种病症。斑秃可能自行退化，变成慢性或发散性扩展。对于慢性的危险因素包括广泛的介 入因素、青春期前开始、先天性过敏症和外周头皮的介入因素(匐行性脱发)。目前，对于斑 秃没有永久的治疗手段，并且没有临床上证实的用于诱导缓解的治疗。迄今为止的研究不 能解释多数病人中疾病的恶化和触发的机制。即使脱发多年后，每个患有斑秃的人都可能 重新长出毛发，并且自发性的再生长也可能发生。但是，这种再生长不是永久的。具体地，所述的组合物可用于治疗或预防与伴X染色体显性疾病(X-Iinked dominant disorder)、常染色体显性或常染色体隐性疾病相关的斑秃。强心苷是一组苷类，其对于心肌具有正性肌力作用，其特征是由具有连接于C-17 位的α，β-不饱和内酯环的留核组成的糖苷配基。已经鉴定出超过200种天然的强心 苷。虽然强心苷通常由植物源例如洋地黄(Digitalis purpurea)或铃兰(Convallaria majalis)获得，但它们还大量存在于蔗蟾(Bufo marinus)的毒腺中。以C-17位的内酯环为特征，将强心苷分为两种主要的类型。蟾蜍二烯羟酸内酯是 含有双不饱和的六元内酯环喃酮)的CM化合物，而卡烯内酯是包含不饱和的丁内 酯环的C23化合物。
图1表示典型的蟾蜍二烯羟酸内酯和卡烯内酯。
权利要求
1.一种组合物，其包含强心苷作为有效成分，用于治疗或预防导致脱发的病症或疾病。
2.根据权利要求1所述的组合物，其用于治疗或预防脱毛症或稀毛症。
3.根据权利要求2所述的组合物，其用于治疗或预防斑秃。
4.根据权利要求3所述的组合物，其用于治疗或预防与伴X染色体的显性疾病、常染色 体显性或常染色体隐性病因相关的斑秃。
5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述强心苷是合成的。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的组合物，其中，所述强心苷是由天然源分离的。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中，所述强心苷提取自洋地黄属。
8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述强心苷在引入所述组合物之 前为基本上纯的形式。
9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述强心苷以每克总组合物 0. OOlmg 25mg的量包含在所述组合物中。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中，所述强心苷以每克总组合物0.04mg aiig的 量包含在所述组合物中。
11.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述强心苷是所述组合物中唯一 的活性成分。
12.根据权利要求1-10中任一项所述的组合物，其中，所述强心苷与至少一种其他活 性成分同时给药。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中，所述的组合物还包括至少一种选自由下列 所组成的组中的组分类固醇、吲哚系化合物、抗真菌药、抗炎药和冷却或止痒药。
14.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述强心苷以隔离的形式包含在 所述组合物中。
15.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述组合物还包括环糊精。
16.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述组合物适合于局部给药至病人。
17.根据权利要求16所述的组合物，其中，所述组合物为软膏剂、洗剂、糊膏剂、冻胶 剂、凝胶剂、奶油冻、喷雾剂、泡沫剂、气溶胶剂或粉末剂的形式。
18.根据权利要求1-15中任一项所述的组合物，其中，所述组合物适合于口服给药至 病人。
19.根据权利要求18所述的组合物，其中，所述组合物为片剂、包衣片剂、小胶囊、口含 片、锭剂、分散剂、混悬剂或胶囊剂的形式。
20.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述组合物每天两次给药至病人。
21.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述组合物还包括至少一种选自 由下列所组成的组中的组分矿物补充剂、维生素补充剂、精油、香料、色素、防腐剂和皮肤 吸收增强剂。
全文摘要
一种用于治疗或预防导致脱发的疾病的组合物，其包含强心苷作为有效成分。
文档编号A61K31/704GK102046183SQ200980120401
公开日2011年5月4日 申请日期2009年6月17日 优先权日2008年6月17日
发明者伊莱亚斯·布拉斯 申请人:伊莱亚斯·布拉斯