专利名称：(2s,3r,4r,5s,6r)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲基硫)四氢-2h-吡喃-3,4,5 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及(25，3札41 ，55，610-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲基 硫)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇的固体形式及其使用方法。
背景技术：
同一种化合物的不同固体形式可能具有显著不同的性质。例如，药物的无定形形 式与其晶体形式相比，可能表现出不同的溶出特性和不同的生物利用度特性，这些性质能 够影响获得最佳效果所必需的药物给药方式。药物的无定形和晶体形式也可能具有不同的 操纵性质(例如可流动性、可压缩性)、溶出速率、溶解度和稳定性，它们都能够影响剂型的 制造。因此，出于各种原因，需要能够获得药物的多种形式。此外，管理当局(例如美国食 品与药品处置局(U. S. Food and Drug Administration))可能需要在包含新的药物物质的 产品出现之前鉴定所述新药物物质的所有固体(例如多晶型物)形式。A.Goho，Science News 166(8) :122-123(2004) 化合物可以以一种或多种晶体形式存在，但是那些形式的存在和特征不能确定地 被预测。此外，不存在用于制备化合物的所有可能的多晶型物形式的标准步骤。甚至在一 种多晶型物已被鉴定后，其他形式的存在和特征仍然只能通过额外实验来确定。出处同上。发明简述本发明部分地涉及无水03，3札4札55，610-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯 基)-6-(甲基硫)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇的无定形和晶体固体形式，其是钠-葡萄糖 协同转运蛋白2的抑制剂。本发明的一个实施方案涵盖包含本文所述固体形式的药物组合物。另一个实施方案涵盖了抑制SGLT2活性的方法，以及使用本文所述的固体形式治 疗、预防和处置许多疾病和病症的方法。
图1是无水(2S, 3R，4R，5S，6R) _2_ (4_氯_3_ (4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲基硫) 四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇晶体1形的X射线粉末衍射(XRPD)图。使用具有VANTEC-I 检测器的Bruker D8 Advance System(Cu Κα辐射)获得该衍射图。图2是无水(25，3札4札55，610-2-(4-氯-344-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲基 硫)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇晶体1形的FT-拉曼谱图。使用具有1064nm激发波长的 Bruker RFS100获得该谱图。
图3是无水(2S, 3R，4R，5S，6R) -2- (4-氯-3- (4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲基硫) 四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇晶体2形的X射线粉末(XRPD)图。使用具有VANTEC-1检测 器的Bruker D8 Advance System(Cu Κα辐射)获得该衍射图。图4是无水(25，3札41 ，55，610-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲基 硫)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇晶体2形的FT-拉曼谱图。使用具有1064nm激发波长的 Bruker RFS100获得该谱图。发明详述本发明部分地涉及无水(25，3札41 ，55，610-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯 基)-6-(甲基硫)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇的固体(例如晶体)形式
权利要求
1.无定形的无水(25，3札41 ，55，610-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲基 硫)四氢_2!1-吡喃-3，4，5-三醇。
2.晶体化合物，其是无水03，3札41 ，55，610-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯 基)-6-(甲基硫)四氢-2!1-吡喃-3，4，5-三醇。
3.权利要求2的晶体化合物，其具有在约处的DSC吸热峰。
4.权利要求2的晶体化合物，其X射线粉末衍射图具有在约4.0、8. 1、9.8、14.0和/或 19. 3的2 θ度的一处或多处的峰。
5.权利要求4的晶体化合物，其X射线粉末衍射图具有在约14.02θ度处的峰。
6.权利要求2的晶体化合物，其X射线粉末衍射图与图1所示实质上相同。
7.权利要求2的晶体化合物，其拉曼谱图具有在约3068、2929、观88、2881、1615、1603、 1244,1037,692和/或372cm"1的一处或多处的峰。
8.权利要求2的晶体化合物，其拉曼谱图与图2所示实质上相同。
9.权利要求2的晶体化合物，其具有在约134°C处的DSC吸热峰。
10.权利要求2的晶体化合物，其X射线粉末衍射图具有在约4.4,4. 8,14. 5,14. 7、 15. 5,21. 2,22. 1和/或23. 8的2 θ度的一处或多处的峰。
11.权利要求10的晶体化合物，其X射线粉末衍射图具有在约4.4的2 θ度处的峰。
12.权利要求2的晶体化合物，其X射线粉末衍射图与图3所示实质上相同。
13.权利要求2的晶体化合物，其拉曼谱图具有在约3061、四27、2877、观64、1605、 1038,842和/或719cm"1的一处或多处的峰。
14.权利要求2的晶体化合物，其拉曼谱图与图4所示实质上相同。
15.药物剂型，其包含活性药物成分和药物可接受的赋形剂或稀释剂，其中所述活性药 物成分是无水(25，3札41 ，55，610-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲基硫)四 氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇晶体。
16.权利要求15的药物剂型，其中所述活性药物成分的X射线粉末衍射图具有在约 4. 0,8. 1,9. 8、14. 0和/或19. 3的2 θ度的一处或多处的峰。
17.权利要求15的药物剂型，其中所述活性药物成分的X射线粉末衍射图具有在约 4. 4、4. 8、14. 5、14. 7、15. 5、21. 2、22. 1 和 / 或 23. 8 的 2 θ 度的一处或多处的峰。
18.减少患者的血糖的方法，该方法包括对患者施用有效量的无水(2S，3R，4R，5S， 6幻-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲基硫)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇晶体。
19.增加葡萄糖在患者尿中排泄的方法，该方法包括对患者施用有效量的无水OS， 3札41 ，55，610-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲基硫)四氢_2H_吡喃-3，4， 5-三醇晶体。
20.在患者中恢复胰岛素灵敏度的方法，该方法包括对有需要的患者施用有效量的无 水(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲基硫)四氢-2H-吡 喃-3，4，5-三醇晶体化合物。
21.在患者中治疗、处置或预防疾病或病症的方法，该方法包括对有需要的患者施用治 疗或预防有效量的无水OS，3R，4R，5S，6R) -2- (4-氯-3- (4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲基 硫)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇晶体，其中所述疾病或病症是动脉粥样硬化、心血管疾病、 糖尿病(1型糖尿病或2型糖尿病)、高血糖症、高血压、脂类代谢紊乱、肥胖症或X综合征。
22.权利要求21的方法，其中所述疾病或病症是2型糖尿病。
全文摘要
本发明公开了无水(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲基硫)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇的固体形式，以及它们在治疗多种疾病和病症中的使用方法。
文档编号A61K31/70GK102112483SQ200980127924
公开日2011年6月29日 申请日期2009年7月15日 优先权日2008年7月17日
发明者保罗 苏珊·玛格丽特·德, 赵芒柱, 阿内特·佩尔贝格 申请人:莱西肯医药有限公司