痛风的治疗或预防的制作方法

专利名称：痛风的治疗或预防的制作方法
技术领域：
本发明涉及使用糖巨肽治疗或预防痛风，使用一种或多种磷脂和一种或多种神经节苷脂治疗或预防痛风，使用糖巨肽、一种或多种磷脂和一种或多种神经节苷脂的组合治疗或预防痛风。
背景技术：
痛风和高尿酸血症痛风，也被称为代谢性关节炎，是影响人类的炎性关节炎的最常见形式。痛风更多发于50-60岁的人，并且还在某些种族中具有较高的倾向性。痛风高发于新西兰毛利人和太平洋岛人(Roddy et al 2007)。嘌呤代谢导致尿酸形成。在健康的个体中，尿酸通常被排泄在尿中。然而在一些人中，尿酸产生和排泄之间的平衡被破坏，这导致血流中尿酸水平升高(高尿酸血症)。一些高尿酸血症患者将发展为痛风(Campion et al 1987)。痛风的病理学痛风独特的特征为关节的关节软骨、腱和周围组织上单尿酸钠(MSU)结晶的沉积 (Martinon and Glimcher 2006)。这些MSU结晶引发炎性反应，所述炎性反应引起MSU结晶沉积的关节的突然且剧烈的疼痛。该炎性反应特征为分为两个阶段并涉及NALP-3炎性体的活化。第一炎性阶段被认为涉及诸如单核细胞的吞噬细胞对MSU结晶的内化作用。一旦被内化，尿酸结晶活化NALP-3炎性体，进而导致IL-I β前体的加工和成熟。然后成熟的 IL-I β从吞噬细胞分泌并起始痛风炎性反应的第二阶段(Martinon and Glimcher 2006)。据报道，痛风炎性反应的第二阶段对应于非骨髓来源细胞中通过IL_lR/MyD88依赖性途径的炎症，其导致包括IL-8和MIP-2的趋化因子和导致嗜中性粒细胞流入受痛风侵袭的关节的炎性介质的产生(Martinon and Glimcher 2006)。痛风的治疗非留类抗炎药(NSAID)常用于痛风的治疗。在包括英国的世界某些地方，吲哚美辛最常用于痛风的治疗(Underwood 2006)。然而，没有比较性研究证实吲哚美辛是最有效的NSAID，并且可获得的一些公布的数据提示在任何NSAID间没有功效和耐受力的差异 (Drug therapeutics bulletin (药物治疗学期刊)2004)。NSAID具有许多与其相关的胃肠风险和心血管风险也被充分证实(Underwood 2006)。秋水仙碱也用于治疗不耐受NSAID的患者的痛风。一项公布的研究表明，48小时内，在用秋水仙碱治疗的关节中疼痛降低达到50%。然而，所有服用秋水仙碱的患者在服用该药的24小时内出现腹泻和/或呕吐(Drug therapeutics bulletin(药物治疗学期刊)2004)。对于受痛风侵袭的患者而言，最好的治疗是预防发生急性痛风发作的生活方式计划。减轻体重和改变饮食可改变血清尿酸水平，但是部分患者发现这很难实现。此外，最近公布的研究报告支持减少饮酒和富含嘌呤的食品摄取的传统建议(Drug therapeuticsbulletin (药物治疗学期刊)2004)。伴随着生活方式的改变，有时也开立预防性药物的处方用于预防痛风发作。别嘌呤醇是通过阻断尿酸合成来降低血清尿酸浓度的黄嘌呤氧化酶抑制剂。磺吡酮是通过增加肾脏排泄来降低血清尿酸浓度的促尿酸排除剂。然而，似乎没有任何公布的数据显示这两种药物能减少痛风复发(Drug therapeutics bulletin (药物治疗学期刊)2004)。因此，现需要治疗或预防痛风的备选疗法。因此期望能提供治疗或预防痛风的备选疗法或至少为公众提供有用的选择。发明概述因此，一方面，本发明涉及一种或多种试剂在制备用于治疗或预防痛风的组合物中的用途，其中所述一种或多种试剂选自(a)糖巨肽，(b)由SEQ ID NO. 1或2或其功能性片段组成的或本质上由SEQ ID NO. 1或2或其功能性片段组成的分离的肽，(c) (b)的功能性变体，所述变体与SEQ ID NO. 1或2或其功能性片段具有至少 80%序列同一性，(d)长度为约64-约100个氨基酸的肽，其中所述肽包含SEQ ID NO. 1或2，(e) (d)的功能性变体，其中所述肽包含与SEQ ID NO. 1或2具有至少80%序列同
一性的氨基酸序列，(f)包含一种或多种由SEQ ID NO. 1或2组成的肽的酪蛋白水解产物，其中所述水解产物包含以重量计约51-约100%的所述一种或多种肽，(g)甜乳清，以及(h) (a)-(g)中任意两项或更多项的任意组合。第二方面，本发明涉及一种或多种试剂在制备用于治疗或预防痛风的组合物中的用途，其中所述一种或多种试剂选自(a)以重量计约0. 1-约99. 9%的磷脂和以重量计约0. 1_约99. 9%的神经节苷脂，(b)包含以重量计约0. 1-约99. 9%的磷脂和以重量计约0. 1_约99. 9%的神经节苷脂的乳脂提取物，(c)包含约1-约90%脂质的乳脂提取物，其中所述脂质包含以重量计约0. 1-约 99. 9%的磷脂和以重量计约0. 1-约99. 9%的神经节苷脂，以及(d) (a)-(c)中任意两项或更多项的任意组合。第三方面，本发明涉及(i)如第一方面所述的一种或多种试剂，和(ii)如第二方面所述的一种或多种试剂在制备用于治疗或预防痛风的组合物中的用途。第四方面，本发明涉及用于治疗或预防痛风的一种或多种试剂，其中所述一种或多种试剂选自(a)糖巨肽，(b)由SEQ ID NO. 1或2或其功能性片段组成的或本质上由SEQ ID NO. 1或2或其功能性片段组成的分离的肽，(c) (b)的功能性变体，所述变体与SEQ ID NO. 1或2或其功能性片段具有至少80%序列同一性，(d)长度为约64-约100个氨基酸的肽，其中所述肽包含SEQ ID NO. 1或2，(e) (d)的功能性变体，其中所述肽包含与SEQ ID NO. 1或2具有至少80%序列同
一性的氨基酸序列，(f)包含一种或多种由SEQ ID NO. 1或2组成的肽的酪蛋白水解产物，其中所述水解产物包含以重量计约51-约100%的所述一种或多种肽，(g)甜乳清，以及(h) (a)-(g)中任意两项或更多项的任意组合。第五方面，本发明涉及用于治疗或预防痛风的一种或多种试剂，其中所述一种或多种试剂选自(a)以重量计约0. 1-约99. 9%的磷脂和以重量计约0. 1_约99. 9%的神经节苷脂，(b)包含以重量计约0. 1-约99. 9%的磷脂和以重量计约0. 1_约99. 9%的神经节苷脂的乳脂提取物，(c)包含约1-约90%脂质的乳脂提取物，其中所述脂质包含以重量计约0. 1-约 99. 9%的磷脂和以重量计约0. 1-约99. 9%的神经节苷脂，以及(d) (a)-(c)中任意两项或更多项的任意组合。第六方面，本发明涉及用于治疗或预防痛风的一种或多种试剂，其中所述一种或多种试剂选自(i)第四方面所述的一种或多种试剂，和(ii)第五方面所述的一种或多种试剂。第七方面，本发明涉及治疗或预防痛风的方法，所述方法包括将有效量的一种或多种试剂给予有需要的个体，其中所述一种或多种试剂选自(a)糖巨肽，(b)由SEQ ID NO. 1或2或其功能性片段组成的或本质上由SEQ ID NO. 1或2或其功能性片段组成的分离的肽，(c) (b)的功能性变体，所述变体与SEQ ID NO. 1或2或其功能性片段具有至少 80%序列同一性，(d)长度为约64-约100个氨基酸的肽，其中所述肽包含SEQ ID NO. 1或2，(e) (d)的功能性变体，其中所述肽包含与SEQ ID NO. 1或2具有至少80%序列同
一性的氨基酸序列，(f)包含一种或多种由SEQ ID NO. 1或2组成的肽的酪蛋白水解产物，其中所述水解产物包含以重量计约51-约100%的所述一种或多种肽，(g)甜乳清，以及(h) (a)-(g)中任意两项或更多项的任意组合。第八方面，本发明涉及治疗或预防痛风的方法，所述方法包括将有效量的一种或多种试剂给予有需要的个体，其中所述一种或多种试剂选自(a)以重量计约0. 1-约99. 9%的磷脂和以重量计约0. 1_约99. 9%的神经节苷脂，
(b)包含以重量计约0. 1-约99. 9%的磷脂和以重量计约0. 1_约99. 9%的神经节苷脂的乳脂提取物，(c)包含约1-约90%脂质的乳脂提取物，其中所述脂质包含以重量计约0. 1-约 99. 9%的磷脂和以重量计约0. 1-约99. 9%的神经节苷脂，以及(d) (a)-(c)中任意两项或更多项的任意组合。第九方面，本发明涉及治疗或预防痛风的方法，所述方法包括将有效量的如第七方面所述的一种或多种试剂和如第八方面所述的一种或多种试剂给予有需要的个体。第十方面，本发明涉及包含如第一方面所述的一种或多种试剂和如第二方面所述的一种或多种试剂的组合物。下述实施方案可涉及任何上述方面。在一个实施方案中，本文中有用的组合物或产品包含至少约51%的如第一或第四方面所述的试剂。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予包含至少约51%的如第七方面所述的试剂的组合物。在一个实施方案中，将本文中有用的组合物或产品配制用于所述一种或多种试剂的分别给药、同时给药或相继给药。例如，可以将所述组合物配制用于神经节苷脂和磷脂的分别给药、同时给药或相继给药。在其他的实施方案中，可以将所述组合物配制用于糖巨肽、神经节苷脂和磷脂的分别给药、同时给药或相继给药。在本发明的方法中，还可以分别地、同时地或相继地给予所述试剂。在一个实施方案中，本文中有用的组合物、产品或方法包含或包括给予以重量计至少约 0、0· 1、0· 2、0· 3、0· 4、0· 5、0· 6、0· 7、0· 8、0· 9、1· 0、1· 5、2、2· 5、3、3· 5、4、4· 5、5、5· 5、 6,6.5、7、7·5、8、8·5、9、9·5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、 95,99,99. 5或99. 9%的总脂质，并且可用的范围可在任何这些数值之间进行选择(例如， 以重量计约0. 1-约95%、约5-约95%、约10-约95%、约15-约95%、约20-约95%、约 25-约 95 %、约 30-约 95 %、约 35-约 95 %、约 40-约 95 %、约 45-约 95 %、约 50-约 95 %、约 5-约 99 %、约 10-约 99 %、约 15-约 99 %、约 20-约 99 %、约 25-约 99 %、约 30-约 99 %、约 35-约 99 %、约 40-约 99 %、约 45-约 99 %、约 50-约 99 %、约 5-约 70 %、约 10-约 70 %、约 15-约 70%、约 20-约 70%、约 25-约 70%、约 30-约 70%、约 35-约 70%、约 40-约 70%、 约45-约70%、约50-约70%、约0-约1 %、约0-约2%、约0-约3%、约0-约4、约0-约 5、0-约 6%、0-约 7%、0-约 8%、0-约 9%、约 0-约 10%、约 0. 1-约 1%、约 0. 1-约 2%、 约 0. 1-约 3%、约 0. 1-约 4、约 0. 1-约 5、0. 1-约 6%、0. 1-约 7%、0. 1-约 8%、0. 1-约 9%和约0. 1-约10%的总脂质)。在一个实施方案中，本文中有用的组合物、产品或方法包含或包括给予以重量计至少约 0. 1、0· 2、0· 3、0· 4、0· 5、0· 6、0· 7、0· 8、0· 9、1· 0、1· 5、2、2· 5、3、3· 5、4、4· 5、5、5· 5、6、 6.5、7、7·5、8、8·5、9、9· 5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、 99、99. 5或99. 9%的磷脂，并且可用的范围可在任何这些数值之间进行选择(例如，以重量计约5-约95 %、约10-约95 %、约15-约95 %、约20-约95 %、约25-约95 %、约30-约 95 %、约 35-约 95 %、约 40-约 95 %、约 45-约 95 %、约 50-约 95 %、约 5-约 99 %、约 10-约 99 %、约 15-约 99 %、约 20-约 99 %、约 25-约 99 %、约 30-约 99 %、约 35-约 99 %、约 40-约 99 %、约 45-约 99 %、约 50-约 99 %、约 5-约 70 %、约 10-约 70 %、约 15-约 70 %、约 20-约 70 %、约 25-约 70 %、约 30-约 70 %、约 35-约 70 %、约 40-约 70 %、约 45-约 70%和约50-约70%的磷脂)。所述磷脂可以包含一种或多种选自以下的磷脂磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂、磷脂酰丝氨酸和磷酸酰肌醇或以上任意两种或更多种的任意组合。在一些实施方案中，所述磷脂可以包含磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂、磷脂酰丝氨酸和磷酸酰肌醇中的两种或更多种、三种或更多种、四种或更多种或全部。在一个实施方案中，本文中有用的组合物、产品或方法包含或包括给予以重量计至少约 0. 1,0. 2,0. 3,0. 4,0. 5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、 21、22、23、24、25、26、27、28、29或30%的磷脂酰胆碱，并且可用的范围可在任何这些数值之间进行选择(例如，以重量计约0. 1-约30 %、约0. 5-约30 %、约1-约30 %、约2-约 30%、约 3-约 30%、约 4-约 30%、约 5-约 30%、约 10-约 30%、约 15-约 30%、约 20-约 30 %、约 0. 1-约 5 %、约 0. 5-约 5 %、约 1-约 5 %、约 2-约 5 %、约 3-约 5 %、约 0. 1-约 10%、约 0. 5-约 10%、约 1-约 10%、约 2-约 10%、约 3-约 10%、约 4-约 10%、约 5-约 10%、约 6-约 10%、约 0. 1-约 20%、约 0. 5-约 20%、约 1-约 20%、约 2-约 20%、约 3-约 20 %、约4-约20 %、约5-约20 %、约10-约20 %、约15-约20 %的磷脂酰胆碱)。在可选的实施方案中，所述组合物还可以包含选自磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂、磷脂酰丝氨酸和磷酸酰肌醇的一种或多种、两种或更多种、或三种或更多种其他的磷脂。这些其他磷脂的合适范围也可以在任何上文限定的数值之间进行选择。在一个实施方案中，本文中有用的组合物、产品或方法包含或包括给予以重量计至少约 0. 1,0. 2,0. 3,0. 4,0. 5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、 21、22、23、24、25、26、27、28、29或30%的磷脂酰乙醇胺，并且可用的范围可在任何这些数值之间进行选择(例如，以重量计约0. 1-约30%、约0. 5-约30%、约1-约30%、约2-约 30%、约 3-约 30%、约 4-约 30%、约 5-约 30%、约 10-约 30%、约 15-约 30%、约 20-约 30 %、约 0. 1-约 5 %、约 0. 5-约 5 %、约 1-约 5 %、约 2-约 5 %、约 3-约 5 %、约 0. 1-约 10%、约 0. 5-约 10%、约 1-约 10%、约 2-约 10%、约 3-约 10%、约 4-约 10%、约 5-约 10%、约 6-约 10%、约 0. 1-约 20%、约 0. 5-约 20%、约 1-约 20%、约 2-约 20%、约 3-约 20%、约4-约20%、约5-约20%、约10-约20%、约15-约20%的磷脂酰乙醇胺)。在可选的实施方案中，所述组合物还可以包含选自磷脂酰胆碱、鞘磷脂、磷脂酰丝氨酸和磷酸酰肌醇一种或多种、两种或更多种、或三种或更多种其他的磷脂。这些其他磷脂的合适范围也可以在任何上文限定的数值之间进行选择。在一个实施方案中，本文中有用的组合物、产品或方法包含或包括给予以重量计至少约 0. 1,0. 2,0. 3,0. 4,0. 5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、 21、22、23、24、25、26、27、28、29或30%的鞘磷脂，并且可用的范围可在任何这些数值之间进行选择(例如，以重量计约0. 1-约30%、约0. 5-约30%、约1-约30%、约2-约30%、 约 3-约 30%、约 4-约 30%、约 5-约 30%、约 10-约 30%、约 15-约 30%、约 20-约 30%、 约0. 1-约5%、约0. 5-约5%、约1-约5%、约2-约5%、约3-约5%、约0. 1-约10%、约 0. 5-约 10%、约 1-约 10%、约 2-约 10%、约 3-约 10%、约 4-约 10%、约 5-约 10%、约 6-约 10 %、约 0. 1-约 20 %、约 0. 5-约 20 %、约 1-约 20 %、约 2-约 20 %、约 3-约 20 %、 约4-约20%、约5-约20%、约10-约20%、约15-约20%的鞘磷脂)。在可选的实施方案中，所述组合物还可以包含选自磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸和磷酸酰肌醇的一种或多种、两种或更多种、或三种或更多种其他的磷脂。这些其他磷脂的合适范围也可以在任何上文限定的数值之间进行选择。在一个实施方案中，本文中有用的组合物、产品或方法包含或包括给予以重量计至少约 0. 1,0. 2,0. 3,0. 4,0. 5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、 21、22、23、24、25、26、27、28、29或30%的磷脂酰丝氨酸，并且可用的范围可在任何这些数值之间进行选择(例如，以重量计约0. 1-约30%、约0. 5-约30%、约1-约30%、约2-约 30%、约 3-约 30%、约 4-约 30%、约 5-约 30%、约 10-约 30%、约 15-约 30%、约 20-约 30 %、约 0. 1-约 5 %、约 0. 5-约 5 %、约 1-约 5 %、约 2-约 5 %、约 3-约 5 %、约 0. 1-约 10%、约 0. 5-约 10%、约 1-约 10%、约 2-约 10%、约 3-约 10%、约 4-约 10%、约 5-约 10%、约 6-约 10%、约 0. 1-约 20%、约 0. 5-约 20%、约 1-约 20%、约 2-约 20%、约 3-约 20 %、约4-约20 %、约5-约20 %、约10-约20 %、约15-约20 %的磷脂酰丝氨酸)。在可选的实施方案中，所述组合物还可以包含选自磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂和磷酸酰肌醇的一种或多种、两种或更多种、或三种或更多种其他的磷脂。这些其他磷脂的合适范围也可以在任何上文限定的数值之间进行选择。在一个实施方案中，本文中有用的组合物、产品或方法包含或包括给予以重量计至少约至少约 0. 1,0. 2,0. 3,0. 4,0. 5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、 18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30%的磷酸酰肌醇，并且可用的范围可在任何这些数值之间进行选择(例如，以重量计约0. 1-约30 %、约0. 5-约30 %、约1-约30 %、 约 2-约 30%、约 3-约 30%、约 4-约 30%、约 5-约 30%、约 10-约 30%、约 15-约 30%、 约20-约30%、约0. 1-约5%、约0. 5-约5%、约1-约5%、约2-约5%、约3-约5%、约 0. 1-约 10%、约 0. 5-约 10%、约 1-约 10%、约 2-约 10%、约 3-约 10%、约 4-约 10%、约 5-约 10 %、约 6-约 10 %、约 0. 1-约 20 %、约 0. 5-约 20 %、约 1-约 20 %、约 2-约 20 %， 约3-约20 %，约4-约20 %，约5-约20 %，约10-约20 %，约15-约20 %的磷酸酰肌醇)。 在可选的实施方案中，所述组合物还可以包含选自磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂和磷脂酰丝氨酸的一种或多种、两种或更多种、或三种或更多种其他的磷脂。这些其他磷脂的合适范围也可以在任何上文限定的数值之间进行选择。在一个实施方案中，本文中有用的组合物、产品或方法包含或包括给予以重量计约15% -约99%的总脂质、以重量计约_约80%的总磷脂。在一个实施方案中，本文中有用的组合物、产品或方法包含或包括给予以重量计约约25%的磷脂酰胆碱、以重量计约0. -约15%的磷酸酰肌醇、以重量计约0. -约15%的磷脂酰丝氨酸、以重量计约_约30%的磷脂酰乙醇胺和以重量计约0. 5% -约25%的鞘磷脂。在一个实施方案中，本文中有用的组合物、产品或方法包含或包括给予以重量计约-约60%的乳糖、以重量计约-约15%的乳糖或以重量计约50% -约65%的乳糖。在可选的实施方案中，本文中有用的组合物、产品或方法包含或包括给予以重量计约20% -约40%的总脂质、以重量计约5% -约25%的总磷脂和上述量的一种或多种磷脂。在其他可选的实施方案中，本文中有用的组合物、产品或方法包含或包括给予以重量计约70% -约99%的总脂质、以重量计约25% -约80%的总磷脂和上述量的一种或多种磷脂。在其它可选的实施方案中，本文中有用的组合物、产品或方法包含或包括给予以重量计约0. -约5%、约0. -约2. 5%或约3% -约5%的一种或多种神经节苷脂，所述神经节苷脂优选独立地选自⑶3和GM3。在一个实施方案中，本文中有用的组合物、产品或方法包含或包括给予至少约 15-40%的总脂质、约-约6%的磷脂酰胆碱、约-约6%的磷脂酰肌醇、约-约 6%的磷脂酰丝氨酸、约_约6%的磷脂酰乙醇胺和约-约3%的鞘磷脂。在优选的实施方案中，本文中有用的组合物、产品或方法包含或包括给予至少约3% -约6%的肉豆蔻酸(14:0)、至少约12% -约20%的棕榈酸(16:0)、至少约0.5% -约3%的棕榈油酸(16:1)、至少约0. -约1.5%的十七酸(17:0)、至少约13% -约20%的硬脂酸 (18:0)、至少约28% -约35%的油酸(18:1)、至少约3% -约5%的亚油酸(18:2)和至少约0.5% -约2. 5%的亚麻酸(18:3)。在一个实施方案中，本文中有用的组合物、产品或方法包含或包括给予约1 % -约2. 5%的神经节苷脂⑶3、约0. 1 % -约1 %的神经节苷脂GM3 或两者。在一个实施方案中，本文中有用的组合物、产品或方法包含或包括给予一种或多种磷脂酰乙醇胺、一种或多种磷酸酰肌醇、一种或多种磷脂酰丝氨酸、一种或多种磷脂酰胆碱、一种或多种鞘脂(包括一种或多种鞘磷脂、一种或多种二氢鞘磷脂、一种或多种神经酰胺、一种或多种脑苷脂或一种或多种神经节苷脂或以上任意两种或更多种的任意组合)、一种或多种溶血磷脂(失去一个脂肪酸的磷脂)或以上任意两种或更多种的任意组合。在一个实施方案中，本文中有用的组合物、产品或方法包含或包括给予以重量计至少约 0. 1、0· 2、0· 3、0· 4、0· 5、0· 6、0· 7、0· 8、0· 9、1· 0、1· 5、2、2· 5、3、3· 5、4、4· 5、5、5· 5、6、 6.5、7、7·5、8、8·5、9、9·5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、 99. 5或99. 9%的神经节苷脂，并且可用的范围可在任何这些数值之间进行选择(例如，以重量计约0. 1-约1.0、约0. 1-约5. 0、约0. 1-约10、约0. 1-约20、约0. 1-约30、约0. 1-约 40、约 0. 1-约 50、约 0. 1-约 60、约 0. 1-约 70、约 0. 1-约 80、约 0. 1-约 90、约 0. 1-约 99、约 5-约 95 %、约 10-约 95 %、约 15-约 95 %、约 20-约 95 %、约 25-约 95 %、约 30-约 95 %、约 35-约 95%、约 40-约 95%、约 45-约 95%、约 50-约 95%、约 10-约 70%、约 15-约 70%、 约 20-约 70 %、约 25-约 70 %、约 30-约 70 %、约 35-约 70 %、约 40-约 70 %、约 45-约 70%和约50-约70%的神经节苷脂)。在一个实施方案中，本文中有用的组合物、产品或方法包含或包括给予⑶3或GM3或其组合。在一个实施方案中，本文中有用的组合物、产品或方法包含或包括给予以重量计约0. 约30%的一种或多种神经节苷脂。更优选地，本文中有用的组合物、产品或方法包含或包括给予以重量计约0. -约5%的一种或多种神经节苷脂。在一个实施方案中，本文中有用的组合物、产品或方法包含或包括给予以重量计至少约 0. 1,0. 2,0. 3,0. 4,0. 5,0. 6,0. 7,0. 8,0. 9,1. 0,1. 1、1· 2,1. 3,1. 4,1. 5,1. 6,1. 7、 1. 8,1. 9,2. 0、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、 27、28、29或30%的神经节苷脂⑶3，并且可用的范围可在任何这些数值之间进行选择(例如，以重量计约0. 1-约30%、约0. 5-约30%、约1-约30%、约2-约30%、约3-约30%、 约 4-约 30%、约 5-约 30%、约 10-约 30%、约 15-约 30%、约 20-约 30%、约 0. 1-约 5%、 约 0. 5-约 5%、约 1-约 5%、约 2-约 5%、约 3-约 5%、约 0. 1-约 10%、约 0. 5-约 10%、 约1-约10%、约2-约10%、约3-约10%、约4-约10%、约5-约10%、约6-约10%、约 0. 1-约 20%、约 0. 5-约 20%、约 1-约 20%、约 2-约 20%、约 3-约 20%、约 4-约 20%、约5-约20%、约10-约20%、约15-约20%的⑶3)。在可选的实施方案中，所述组合物还可以包含一种或多种其他神经节苷脂，例如GM3。在一个实施方案中，本文中有用的组合物、产品或方法包含或包括给予以重量计至少约 0. 1,0. 2,0. 3,0. 4,0. 5,0. 6,0. 7,0. 8,0. 9,1. 0,1. 1、1· 2,1. 3,1. 4,1. 5,1. 6,1. 7、 1. 8,1. 9,2. 0、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、 27、28、29或30%的神经节苷脂GM3，并且可用的范围可在任何这些数值之间进行选择(例如，以重量计约0. 1-约30%、约0. 5-约30%、约1-约30%、约2-约30%、约3-约30%、 约 4-约 30 %、约 5-约 30 %、约 10-约 30 %、约 15-约 30 %、约 20-约 30 %、约 0. 1-约 5 %、 约 0. 5-约 5%、约 1-约 5%、约 2-约 5%、约 3-约 5%、约 0. 1-约 10%、约 0. 5-约 10%、 约1-约10%、约2-约10%、约3-约10%、约4-约10%、约5-约10%、约6-约10%、约 0. 1-约 20%、约 0. 5-约 20%、约 1-约 20%、约 2-约 20%、约 3-约 20%、约 4-约 20%、约 5-约20%、约10-约20%、约15-约20%的GM3)。在可选的实施方案中，所述组合物还可以包含一种或多种神经节苷脂，例如⑶3。在一个实施方案中，本文中有用的方法包括给予组合物或产品中的如本文所述的一种或多种试剂。在一个实施方案中，本文中有用的组合物或产品是食品、甜品、乳、乳制品、乳粉、 复原乳、发酵乳、酸乳、饮用酸乳、凝固型酸乳、饮料、含乳饮料、饮用乳、食品添加剂、饮料添加剂、饮食补充剂、营养品、医用食品、保健食品或药物。在一个实施方案中，所述组合物或产品包含以重量计少于约4%、3%、2%或的脂肪。例如，在一个实施方案中，本文中有用的组合物或产品包含以重量计少于4%的脂质，优选地包含以重量计少于约3. 5、3、2. 5、 2,1. 5、1或0. 5%的脂质。例如，本文中有用的组合物或产品包含以重量计约0% -约4%、 约 0% -约 3. 5%、约 0% -约 3%、约 0% -约 2. 5%、约 0% -约 2%、约 0% -约 1. 5%、约 0% -约1%、约0% _约0. 5%的脂质。这些组合物或产品可以包括能携带蛋白或脂质或两者的任何可食用的消费品。合适的可食用的消费品的实例包括水性产品，烤焙品，包括巧克力、胶、冰淇淋、复原水果制品、零食条、食品条、穆兹利条、涂味品、酱、调味酱的甜品，包括酸乳和奶酪的乳制品，包括含乳饮料和不含乳饮料的饮料，乳，乳粉，包括含乳运动补充剂和不含乳运动补充剂的运动补充剂，果汁，诸如蛋白撒粉的食品添加剂和包括日常补充片的饮食补充品。可以以相似的形式提供本文中有用的合适的保健食品组合物。在一个实施方案中，本文中有用的组合物或产品是乳制品。在一个实施方案中，本文中有用的乳制品是乳、乳制品、乳粉、复原乳、发酵乳、酸乳、饮用酸乳、凝固型酸乳、含乳饮料或饮用乳。在一个实施方案中，本文中有用的乳制品包含以重量计少于约4%、3%、2% 或的脂肪。在一个实施方案中，所述组合物包括脱脂乳或脱脂乳粉。优选地，所述脱脂乳包含以重量计少于约1.5%的脂肪。优选地，所述脱脂乳包含晚季(late season)脱脂乳、由晚季脱脂乳组成或本质上由晚季脱脂乳组成。优选地，当存在脱脂乳时，所述组合物降低或保持血清尿酸水平或增加尿酸排泄。在一个实施方案中，本文中有用的组合物、产品或方法包含或包括给予每kg体重约Img-约1 OOOmg、每kg体重约1-约500mg、每kg体重约1-约IOOmg或每kg体重约1-约 30mg的如第一方面所述的一种或多种试剂。优选地，本文中有用的组合物、产品或方法每天以这些范围提供这些试剂。在一个实施方案中，本文中有用的组合物、产品或方法包含或包括给予每kg体重约Img-约lOOOmg、每kg体重约1-约500mg、每kg体重约150-约410mg、每kg体重约1-约 IOOmg或每kg体重约1-约20mg的如第二方面所述的一种或多种试剂。优选地，本文中有用的组合物、产品或方法每天以这些范围提供这些试剂。在一个实施方案中，本文中有用的组合物、产品或方法包含或包括给予以重量计约1、5、10、15、20、25、30、35、40、45或50%，优选以重量计约-约50%的一种或多种试剂，所述一种或多种试剂包含以重量计约0.1%-约99. 9%的如第一方面(a)-(h)所述的一种或多种试剂、或以重量计约0. -约99.9%的如第二方面(a)-(d)所述的一种或多种试剂、或以上的任意组合。在另一个实施方案中，所述组合物包含乳制品，所述乳制品含有以重量计约-约50%的一种或多种试剂，所述一种或多种试剂包含以重量计约 0. 1%-约99. 9%的如第一方面(a)-(h)所述的一种或多种试剂、或以重量计约0. 1%-约 99. 9%的如第二方面(a)-(d)所述的一种或多种试剂、或以上的任意组合。在一个实施方案中，本文中有用的组合物或产品还包含药学上可接受的载体。在一个实施方案中，所述组合物或产品的形式为片剂、囊片、丸剂、硬胶囊或软胶囊或锭剂。在一个实施方案中，所述组合物或产品的形式为扁囊剂、可分散粉剂、颗粒剂、悬液、酏剂、液体或能添加到食品或饮料中的任何其他形式，所述饮料包括例如水、乳或果汁。在一个实施方案中，所述组合物或产品还包含在贮存期间或给药后能防止或减少所述组合物或产品的降解的一种或多种组分(诸如抗氧化剂)。在一个实施方案中，本文中有用的方法包括给予上文所述形式之一的本文所述的一种或多种试剂。在一个实施方案中，本文中有用的组合物、产品或方法包含或包括给予以重量计至少约 0. 1,0. 2,0. 5、1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、 99,99. 5、99. 8、99. 9或100 %的如上述的一种或多种试剂，并且可用的范围可在任何这些上述数值之间进行选择(例如，约0. 1-约50%、约0. 2-约50%、约0. 5-约50%、约1-约 50 %、约 5-约 50 %、约 10-约 50 %、约 15-约 50 %、约 20-约 50 %、约 25-约 50 %、约 30-约 50 %、约 35-约 50 %、约 40-约 50 %、约 45-约 50 %、约 0. 1-约 60 %、约 0. 2-约 60 %、约 0. 5-约 60%、约 1-约 60%、约 5-约 60%、约 10-约 60%、约 15-约 60%、约 20-约 60%、约 25-约 60%、约 30-约 60%、约 35-约 60%、约 40-约 60%、约 45-约 60%、约 51-约 60%、 约 0. 1-约 70%、约 0. 2-约 70%、约 0. 5-约 70%、约 1-约 70%、约 5-约 70%、约 10-约 70 %、约 15-约 70 %、约 20-约 70 %、约 25-约 70 %、约 30-约 70 %、约 35-约 70 %、约 40-约 70%、约 45-约 70%、约 51-约 70%、约 0. 1-约 80%、约 0. 2-约 80%、约 0. 5-约 80%、约 1-约 80%、约 5-约 80%、约 10-约 80%、约 15-约 80%、约 20-约 80%、约 25-约 80%、约 30-约 80 %、约 35-约 80 %、约 40-约 80 %、约 45-约 80 %、约 51-约 80 %、约 0. 1-约 90 %、 约 0. 2-约 90 %、约 0. 5-约 90 %、约 1-约 90 %、约 5-约 90 %、约 10-约 90 %、约 15-约 90 %、约 20-约 90 %、约 25-约 90 %、约 30-约 90 %、约 35-约 90 %、约 40-约 90 %、约 45-约 90%、约 51-约 90%、约 0. 1-约 99%、约 0. 2-约 99%、约 0. 5-约 99%、约 1-约 99%、约 5-约 99 %、约 10-约 99 %、约 15-约 99 %、约 20-约 99 %、约 25-约 99 %、约 30-约 99 %、 约35-约99 %、约40-约99 %、约45-约99 %、约51-约99和约51-约100 % )。可以使用所述试剂的水解后形式，其中使用已知方法将水解作用进行到所需的水解作用程度。
在一个实施方案中，本文中有用的组合物、产品或方法包含或包括给予至少约 0.001,0.01,0.05,0.1,0.15,0. 2,0. 3,0. 4,0. 5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18或19克的如上述的一种或多种试剂，并且可用的范围可在任何这些上述数值之间进行选择(例如，约0. 01-约0. 5克、约0. 01-约1克、约0. 01-约2克、约0. 01-约3克、 约0. 01-约4克、约0. 01-约5克、约0. 01-约10克、约0. 01-约19克、约0. 1-约1克、约 0. 1-约10克、约0. 1-约19克、从约1-约5克、约1-约10克、约1-约19克、约5-约10 克、和约5-约19克)。在一个实施方案中，本文中有用的组合物或产品包含约0. 01-约0. 5 克、约0. 01-约1克、约0. 01-约2克、约0. 01-约3克、约0. 01-约4克、约0. 01-约5克、 或约0. 01-约10克的第一方面的一种或多种试剂。在另一个实施方案中，本文中有用的组合物或产品包含约0. 01-约0. 5克、约0. 01-约1克、约0. 01-约2克、约0. 01-约3克、约 0. 01-约4克、约0. 01-约5克或约0. 01-约10克的第二方面的一种或多种试剂。在一个实施方案中，本文中有用的组合物或产品还包含以重量计约0. 1,0. 5、1、5、 10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90 或 95 % 的鲜全乳或乳衍生物， 或本质上由以重量计约 0. 1,0. 5、1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、 85、90或95%的鲜全乳或乳衍生物组成，或由以重量计约0. 1,0. 5、1、5、10、15、20、25、30、 35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95%的鲜全乳或乳衍生物组成，并且可用的范围可在任何这些上述数值之间进行选择(例如，约0. 1-约50%、约0. 2-约50%、约0. 5-约 50%、约 1-约 50%、约 5-约 50%、约 10-约 50%、约 15-约 50%、约 20-约 50%、约 25-约 50 %、约30-约50 %、约35-约50 %、约40-约50 %和约45-约50 % )。所述乳衍生物优先选自调制脱脂乳、脱脂乳粉或鲜脱脂乳、调制的全乳粉或脱脂乳粉、或复原的全乳粉或脱脂乳粉、脱脂乳浓缩物、脱脂乳保留物(retentate)、浓缩乳、超滤乳保留物、乳蛋白浓缩物(MPC)、乳蛋白分离物(MPI)、脱钙乳蛋白浓缩物(MPC)、酪蛋白、酪蛋白酸盐、乳脂、稀奶油、奶油、酥油、无水乳脂(AMF)、酪乳、奶油乳清、β-乳清、硬乳脂提取物、软乳脂提取物、 鞘脂提取物、乳脂球膜提取物、乳脂球膜脂质提取物、磷脂提取物、复合脂质提取物、初乳、 初乳提取物、初乳蛋白浓缩物(CPC)、初乳乳清、来自初乳的免疫球蛋白提取物、乳清(包括甜乳清、乳酸乳清、矿物酸乳清、或复原乳清粉)、乳清蛋白分离物(WPI)、乳清蛋白浓缩物 (WPC)、来自任何乳或初乳加工流的组合物、来自通过对任何乳或初乳加工流进行超滤或微孔过滤而获得的保留物或透过物的组合物、来自通过对任何乳或初乳加工流进行色谱(包括但不限于离子渗透色谱法和凝胶渗透色谱法)分离而获得的穿透或吸附提取物的组合物、包括通过多级式分级、差别结晶、溶剂分级、超临界分级、近临界分级、蒸馏、离心分级或使用改性剂的分级(例如，肥皂或乳化剂)所制备的提取物在内的任何这些乳衍生物的提取物、任何这些衍生物的水解产物、所述水解产物的提取物和这些衍生物的任何两种或更多种任意组合，包括水解的提取物和/或非水解的提取物的组合。应当理解，这些衍生物的来源可以是乳或初乳或其组合。在一个实施方案中，本文中有用的组合物或产品包含如本文所述的一种或多种试剂，本质上由如本文所述的一种或多种试剂组成或由如本文所述的一种或多种试剂组成。当涉及到本文公开的数字范围(例如，1-10)时，还意图包括该范围内的所有有理数(例如，1、1. 1、2、3、3·9、4、5、6、6· 5、7、8、9和10)，以及该范围内的任何有理数的范围 (例如，2-8、1. 5-5. 5和3. 1-4. 7)，并且因此，本文所明确公开的所有范围的所有子范围也在此明确公开。这些仅是具体指定的实例，并且本申请中所列举的最小值与最大值之间的所有可能的数值组合都应视为以相似的方式明确表明。在本说明书中，当引用专利说明书、其它外部文件或其他信息来源时，这通常是为了提供讨论本发明特征的背景的目的。除非具体指明，对于这些外部文件的引用不应解释为承认这些文件或这些信息来源在任何权限内是现有技术或构成本领域公知常识的一部分。附图简要说明

图1是在实施例1中所描述的THP-I ELISA测定中当增加GMP剂量(μ g/mL)时 IL-I β的剂量反应图。GMP由新西兰恒天然有限合作集团(Fonterra Co-operative Group Limited, New Zealand)提供。图2是在实施例1中所描述的THP-1ELISA测定中当增加G600 乳脂提取物剂量 (μ g/mL)时IL-8的剂量反应图。G600 乳脂提取物由新西兰恒天然有限合作集团提供。图3是实施例2中所描述的体内腹膜炎模型的GMP(mg/kg)剂量反应图。总细胞流入 *p < 0. 05, **p < 0. 01, Dunnett 事后检验。图4是实施例2中所描述的体内腹膜炎模型的G600 乳脂提取物(总脂肪的百分比)剂量反应图。总细胞流入*P < 0. 05Dunnett事后检验。图5是如实施例3中所讨论的在使用RT-PCR的THP-I测定中，当GMP ( μ g/mL)剂量增加时，IL-I β表达水平的剂量反应图。图6是如实施例3中所讨论的在使用RT-PCR的THP-I测定中，当G600TM乳脂提取物(μ g/mL)剂量增加时，IL-8表达水平的剂量反应图。图7的两张图显示了如实施例4中所讨论的进食不同乳制品或大豆制品的患者的血清尿酸盐水平在(A)浓度改变和(B)从基线的百分比改变这两方面的改变。图(A)的图例也适于图(B)0图8是如实施例4中所讨论的进食不同乳制品或大豆制品的患者的尿酸盐排泄分数的图(Tukey事后检验，晚季脱脂乳粉与大豆相比时p = 0. 126，晚季脱脂乳粉与早季脱脂乳粉相比时P = 0. 052，晚季脱脂乳粉与MPC 85 脱脂乳粉相比时ρ = 0. 02)。发明的详细描述本发明涉及以下发现糖巨肽(或其功能性变体或片段)或神经节苷脂与磷脂或糖巨肽、神经节苷脂与磷脂的组合可以用来治疗或预防痛风，包括痛风发作。可以在乳制品中有效地给予糖巨肽、神经节苷脂和磷脂或其组合，所述乳制品包括含有以重量计少于约 4%脂质的乳制品。本发明组合物或方法的功效优选包括通过以下治疗或预防痛风保持或减少由尿酸结晶引起的炎症或保持或降低血清尿酸盐水平或两者，任选地联合保持或增加尿液中尿酸盐的排泄。此外，本发明组合物或方法可以通过保持或降低血清尿酸水平来治疗或预防高尿酸血症。1.定义如下文所述，术语“ β -乳清”表示从含有高于60%脂肪的乳流中分离的水性乳组分，所述乳流通过相转变从水包油乳剂成为油包水乳剂。稀奶油是用于产生乳清的优选起始材料。例如，如WO 2006/041316的图2所示，β-乳清是在产生奶油制酌油(也被称为无水乳脂或AMF)期间从稀奶油产生的，通过引用将该专利文献并入本文。优选地，乳清是干燥的；优选地，干燥的乳清是粉末。本说明书中所用的术语“包含(comprising)”表示“至少部分由…组成”。当解释本说明书中包含该术语的表述时，在每个表述和权利要求中该术语后跟随的特征都需要存在，但是也可以存在其他特征。以同样的方式解释诸如“包含(comprise)”和“包含 (comprised) ”的相关术语。“有效量”是产生治疗效果所需要的量。用于动物和人的剂量相互关系(基于每平方米体表面积的毫克数)由Freireich，et al. (1966)描述。可以由个体的身高和体重大致确定体表面积。参见例如，Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardley, New York, 1970，537。如本领域技术人员所公认的，根据给药途径、所用载体等，有效剂量还可变化。术语“提取物”表示从源材料分离的组合物，并且所述提取物与其所分离自的源材料在组成上是不同的。例如，哺乳动物乳提取物与天然存在的全乳在组成上是不同的，所述哺乳动物乳提取物例如绵羊、山羊、猪、小鼠、水牛、骆驼、牦牛、马、驴、美洲驼羊或牛乳提取物；优选牛乳提取物。在可选的实施方案中，提取物中的浓度高于以下中的浓度全乳、或全初乳、或来自乳的乳清、或来自初乳的乳清、或来自乳的稀奶油、或来自初乳的稀奶油、或来自乳的AMF、或来自初乳的AMF。本文中有用的优选源材料包括全乳或全初乳、脱脂乳或脱脂初乳、或乳清、稀奶油、无水乳脂、酪乳、奶油乳清、乳清、或来自哺乳动物乳或初乳的乳清稀奶油，优选为来自商业产乳哺乳动物的乳，优选牛乳。如本文所述，优选的提取物是脂质提取物。术语“功能性片段”意图表示按照下文实施例测定时具有活性的SEQ ID NO. 1或 2多肽的片段。例如而非限制，SEQ ID NO. 1或2的功能性片段可以包括将SEQ ID NO. 1或 2从N端或C端截去1-15个氨基酸后或从N端和C端都截去1-15个氨基酸后的多肽。可选择地，SEQ ID NO. 1或2的功能性片段可以包括在N端或C端所截去的1_30个氨基酸的片段。术语“功能性变体”意图表示按照下文实施例测定时具有活性的SEQ ID NO. 1或 2多肽的变体。术语“晚季乳”表示在产乳季的最后一季收集的乳，优选来自游牧饲养的奶牛。如果从用含干物质的饲料饲养的哺乳动物能获得与晚季乳具有相似组成谱的乳，则从这些哺乳动物获得的乳可以用作替代品。此外，使用能获得与晚季乳具有相似组成谱的乳的产乳方法所产生的乳也可以用作替代品。晚季乳的相关组成谱在下面的实施例中提供，表示为摄取的测试物的每个剂量的尿酸、乳清酸、嘌呤或总嘌呤。Inyk and Woollard，2004报道了乳中乳清酸和尿酸的季变化。术语“乳脂提取物”表示非人哺乳动物乳脂的分离提取物，其中所述提取物中磷脂和神经节苷脂的浓度高于天然存在的非人哺乳动物乳脂中磷脂和神经节苷脂的浓度。优选地，本文中有用的提取物中至少一种磷脂和至少一种神经节苷脂的浓度高于天然存在的非人哺乳动物乳脂中的浓度至少约 0. 5、1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、 75、80、85、90、95或100%，并且可用的范围可在这些值之间进行选择。在可选的实施方案中，提取物中的浓度高于以下中的浓度全乳、或全初乳、或来自乳的稀奶油、或来自初乳的稀奶油、或来自乳的无水乳脂(AMF)、或来自初乳的AMF。术语“ 口服给药”包括口服给药、颊给药、肠内给药和胃内给药。术语“药学上可接受的载体”意指这样的载体，所述载体包括但不限于赋形剂、稀释剂、辅剂或其组合，所述载体能作为本发明组合物的组分给予个体而不会降低该组合物的活性，并且当以足以递送有效量的活性组分的剂量给予时，所述载体是无毒的。所述制剂能进行口服给药、鼻腔给药和局部给药。“个体^t图表示动物，优选为哺乳动物，更优选为伴生哺乳动物或人。优选的伴生动物包括猫、狗和马。术语“甜乳清”表示含有乳清蛋白的水性溶液，所述乳清蛋白包括糖巨肽或其干燥形式(包括粉末)，其中通过使乳与乳凝固酶接触来产生所述甜乳清，所述乳凝固酶能在κ-酪蛋白的位置105处切割苯丙氨酸和蛋氨酸之间的键。合适的酶可以包括诸如奶牛、绵羊、山羊、猪、鸡的哺乳动物酶、人酶、细菌酶和植物酶。这类酶包括但不限于，粗制凝乳酶、凝乳酶、胃蛋白酶、或来自例如米赫根毛菌(Miizomucor meibei)、微小根毛菌 (Rhizomucor pusillus)或栗疫病菌(Cryphonectria parasitica)的酸个生蛋白Bi、来自例如栗疫菌(Endothia parasitica)、多粘芽孢杆菌(Bacillus polymyxa)、地衣芽孢杆菌(Bacillus licheniformis)或球形芽孢杆菌(Bacillus sphericus)的乳凝固酶。还可以使用来自某些植物物种的乳凝固酶，例如来自凝固醉茄(Withania coagulans)、无花果(Ficus carica)、南瓜、辣木(Moringa oleifera)的种子、白花牛角瓜(Calotropis procera)的叶、蓖麻(Ricinis communis)的种子、干木瓜乳、菠萝、黄瓜、冬瓜(Benincasa cerifere)、蓬子菜(Galium verum)、捕虫堇(Pinquicule vulgaris)、圆叶茅膏菜(Drosera rotindifolia)、长叶毛茛(Ranunculus ligua)、叶状枝仙人掌(Opuntia phylloclades) (蓬)、三稜箭(Cereus triangularis)(蓬)、声菩(Aloe L. sp.)(蓬)、Euphorbia caducifolia(茎)、白花牛角瓜(叶)、白花牛角瓜(花)、番木瓜(叶)、孟加拉榕树(Ficus bengalensis)(叶)、橡皮树(Ficus elastica)(叶)、飞扬草(Euphorbia hista)(整株植物)(参见Dahot et al，1990)。可以通过本领域内任何已知的技术干燥甜乳清，包括喷雾干燥、冷冻干燥或蒸发。术语“治疗”和它的派生词应当被解释为它们最宽泛可能的情况。该术语不应认为是指治疗个体直至完全康复。因此，“治疗”广泛地包括改善和/或预防诸如痛风或高尿酸血症的具体疾病状态的症状发生或严重程度。因此“治疗”包括减少痛风特异性炎症、降低血清尿酸水平(包括治疗或预防高尿酸血症)和增加尿液的尿酸排泄。具体而言但是不希望受到理论的约束，在一个实施方案中，使用本文描述的诸如GMP的试剂可以实现减少痛风特异性炎症，所述GMP调节NALP-3炎性体的活化，进而抑制加工的IL-I β。术语“变体”是指通过一个或多个氨基酸的添加、缺失或取代从SEQ ID NO. 1或2 的氨基酸序列变化而来的天然存在的(例如等位基因变体)多肽或非天然存在的(例如， 人工产生的突变体)多肽。下面描述了 κ-酪蛋白和GMP的天然存在的变体。通常，当按照下文实施例测定时，变体多肽具有性质上共有的生物活性。而且，这类变体可以与SEQ ID NO. 1或2的氨基酸序列共享至少约80%、85%、90%、95%、96%、 97^^98%或99%的序列同一性。术语“变体”的含义中还包括SEQ ID NO. 1或2氨基酸序列的同源物。同源物通常是来自不同物种但与本文公开的相应多肽共享基本上相同的生物学功能或活性的多肽。优选地，优选的变体多肽与SEQ ID NO. 1或2的氨基酸序列具有至少约80、85、90、 95或99%的同一性，优选至少约90、95或99%的同一性。变体片段优选地与本文描述的片段具有至少约80、85、90、95或99%的同一性、优选至少约90、95或99%的同一性。可以通过使用从NCBI (ftp://ftp. ncbi. nih. gov/blast/)公开获得的BLAST程序套装(版本 2. 2. 12，2005年8月观日)，将候选氨基酸序列与诸如SEQ ID NO. 1或2的氨基酸序列的本文描述的序列进行比较而确定同一性。不会显著改变生物活性的SEQ ID NO. 1或2的氨基酸序列的一个或数个氨基酸的保守型取代也是可用的。本领域技术人员已知进行表型上沉默的氨基酸取代的方法(参见例如 Bowie et al, (1990))。2.糖巨肽(GMP)、变体和衍生物糖巨肽(GMP)，也被称为酪蛋白巨肽(CMP)或酪蛋白糖巨肽(CGMP)，是乳蛋白 K-酪蛋白的片段。已经报道了牛！^-酪蛋白的^种基因变体仏^丄力工工1、？2、^^、 H、I和J) (Farrell et al，2004，表2，通过引用并入本文)。κ -酪蛋白在Swiss-prot的登录中所列举的变体(参考号P02668)包括P(^668变体F中位置31处的R-H、变体G中位置118处的R-C、变体G和变体H中位置156处的T-I、变体B和变体B2中位置157处的T-I、变体B和变体B2中位置169处的D-A、变体B2中位置174处的I-T和变体E中位置176处的S-G (如下文所述，位置编号参照包含信号肽的κ-酪蛋白肽)。如下文所述， κ-酪蛋白也存在于其他哺乳动物物种的乳中，包括人乳、绵羊乳、山羊乳、猪乳、小鼠乳、水牛乳、骆驼乳、牦牛乳、马乳、驴乳和美洲驼羊乳，并且本发明还考虑到使用来源于这些物种的κ-酪蛋白多肽的GMP。牛κ-酪蛋白(SEQ ID N0. 3，残基1-169)可被水解为包含SEQ ID N0. 3的残基 1-105 的畐Ij κ -酪蛋白(SEQ ID N0. 4)和包含 SEQ ID N0. 3 的残基 106-169 的 GMP (SEQ ID NO. 1和2)。已知牛GMP以至少两种形式存在，在SEQ ID N0. 3的位置136处含有Thr并且在位置148处含有Asp的变体A (SEQ ID NO. 1)和在SEQ ID N0. 3的位置136处含有Ile并且在位置 148 处含有 Ala 的变体B (SEQ ID NO. 2) (Brody, 2000, Thoma"Worringer, 2006) 其他变体包括在位置148处含有Val、在位置155处含有Gly或在位置155处含有Arg的那些变体(Farrell et al，2004)。本发明考虑到这些GMP形式以及其他报道的序列变体 (Farrell et al，2004)。因此，在一个实施方案中，变体GMP包含SEQ ID N0. 3的氨基酸取代 T136I、D148A、D148V、S155G 和 S155R 中的一个或多个。在制作奶酪时，副κ -酪蛋白作为凝乳被保留，而GMP伴随也被称为“甜乳清”的乳清被去除。GMP占甜乳清蛋白组分的15-20%，并且其大小约8000Da(Brody 2000)。可以利用能切割牛κ-酪蛋白的位置105处的苯丙氨酸和蛋氨酸之间的键的任何酶进行κ-酪蛋白的水解从而产生GMP ；所述酶例如蛋白酶或蛋白水解酶，尤其是切割牛κ -酪蛋白的位置105处的Wie Met键的酸性蛋白酶或蛋白水解酶。在其它物种的所述多肽的等同位置进行切割的酶是已知的，并且当使用非牛κ-酪蛋白时，可以替换使用。可以使用诸如粗制凝乳酶、凝乳酶、胃蛋白酶的乳凝固酶或来自例如米赫根毛菌、微小根毛菌或栗疫病菌的酸性蛋白酶来实现κ-酪蛋白的水解。用于产生GMP的其他合适的酶在上面关于生产甜乳清中进行了讨论。κ-酪蛋白的氨基酸序列报道的登录号为P02668和NP_776719。P02668/NP_776719的190个残基的氨基酸序列包含κ -酪蛋白的残基22-190 (SEQ ID NO. 3)和21个残基的信号肽(P02668/NP_776719的残基 1-21)。本说明书所讨论的κ-酪蛋白是指缺少信号肽的κ-酪蛋白。牛κ-酪蛋白 mRNA的核酸序列报道的登录号为NM_174294。来自其他物种的κ-酪蛋白多肽的氨基酸和核酸序列也有如下报道人κ-酪蛋白多肽(CAA47048，)(66417)、绵羊κ-酪蛋白多肽 (AAS17943，AW44505)、山羊 κ-酪蛋白多肽(ΑΑΜ12027，ΑΥ090467)、猪 κ-酪蛋白多肽 (ΝΡ_001004026,ΝΜ_001004026)、小鼠 κ -酪蛋白多月太(ΝΡ_031812,ΝΜ_007786)、水牛 κ -酪蛋白多肽(AAU95771，ΑΥ750857)、骆驼κ-酪蛋白多肽(CAA71171，Υ10082)、牦牛κ -酪蛋白多肽(ΑΑΜ25909，ΑΑΜ25910, AAF63191, ΑΑΒ86616, ΑΑΒ8661, ΑΑΒ866177)、马 κ -酪蛋白多肽(ΝΡ_001075353, ΝΜ_001081884)和驴 κ -酪蛋白多月太(ACA42445, EU448385)。GMP 可被磷酸化和糖基化(Biody，2000,Thoma -fforringer, 2006)。本发明中考虑到使用磷酸化和非磷酸化形式的GMP。此外，本发明中考虑到使用糖基化和非糖基化形式的 GMP。糖巨肽优选从哺乳动物乳中分离，优选从牛乳中分离。还可以从上述的κ-酪蛋白多肽或核酸序列或基于上述的κ -酪蛋白多肽或核酸序列，或从其他物种的多肽或核酸序列以重组方式或合成方式产生GMP。例如，可以从绵羊乳、山羊乳、骆驼乳、牦牛乳、美洲驼羊乳、猪乳、马乳、水牛乳或人乳、或从任何其他物种的含有κ-酪蛋白的乳中分离GMP。同样，可从任何这些物种或表达κ-酪蛋白的任何其他哺乳动物物种的牛κ-酪蛋白多肽或核酸序列以重组方式或合成方式产生GMP。有多种分离GMP的方法，例如在Brody (2000)和 Thoma "fforringer (2006)中讨论和报道的方法，通过引用将两者并入本文。也可以用多肽重组产生的已知技术以重组方式产生GMP(参见例如Sambrook et al 1989，通过引用将其整体并入本文)。牛(Bos Taurus) κ -酪蛋白mRNA序列所报道的登录号为NM_174294。可以以重组方式产生的优选的GMP多肽序列包括(a)由SEQ ID NO. 1或2或其功能性片段组成的或本质上由SEQ ID NO. 1或2或其功能性片段组成的分离的肽，(b) (a)的功能性变体，所述变体与SEQ ID NO. 1或2或其功能性片段具有至少 80%序列同一性，(c)长度为约64-约100个氨基酸的肽，其中所述肽包含SEQ ID NO. 1或2，以及(d) (c)的功能性变体，其中所述肽包含与SEQ ID NO. 1或2具有至少80%序列同
一性的氨基酸序列。本发明还考虑到使用来自任何上述物种的糖巨肽的重组形式，包括重组的人糖巨肽。3.乳脂和乳脂提取物Fox and McSweeney (2006)全面性地讨论了乳脂，通过引用将该文献并入本文。除脂质外，乳脂包含维生素、固醇和次要组分。参见Composition and Structure of Bovine Milk Lipids(牛乳脂质的组成和结构)的第1章中关于天然存在的牛乳脂的描述，Fox and McSweeney。 Dairy Processing Handbook(乳品力口工手册)，1995，Illingworth，2002 禾口 Rombaut et al, 2006(b)中讨论了乳脂的分级，通过引用将以上所有文献并入本文。Fox and McSweeney (2006)中讨论了乳脂的季变化。
本发明可用的乳脂提取物的实例包括稀奶油(通常以重量计约20-约40%的脂肪，优选以重量计约40%的脂肪)、奶油、酥油、无水乳脂(AMF)(通常通过稀奶油的相转变或奶油的脱水产生)、酪乳、奶油乳清、β -乳清、硬乳脂提取物、软乳脂提取物、鞘脂提取物、乳脂球膜提取物、乳脂球膜脂质提取物、磷脂提取物和复合脂质(每分子产生3种或更多种水解产物的脂质)提取物，以及以上的组合和水解产物。例如，Bylund, 1995、Rombaut et al, 2005、Rombaut et al, 2006 (a)、Rombaut et al, 2006(b)和公开的国际申请WO 2006/041316讨论了酪乳、奶油乳清和β-乳清，通过引用将以上所有文献并入本文。酪乳是用来描述从使用奶油制作工艺的传统奶油生产所获得的水性液相的术语，所述奶油制作工艺可以是批次(搅拌器)工艺或连续(Fritz)工艺。 酪乳还是用来描述通过从稀奶油产生制备AMF的传统方法的稀奶油浓缩步骤而产生的水性副产物的术语。该传统方法涉及稀奶油的浓缩、然后相转变，从而产生油，所述油被进一步浓缩和精制产生AMF。最后，酪乳还是用来描述AMF制备的双乳清(two-serum)过程的次级脱脂乳和乳清副产品组合的术语一参见例如，详细地描述了该过程的Bylimd(Ed， 1995)和公开的国际申请WO 2006/041316(参见图2)。在该双乳清过程中，来自稀奶油浓缩步骤的副产品被进一步分离，从而产生次级脱脂乳，并且来自油浓缩步骤的副产品被进一步分离，从而产生乳清。在前两种情况下，在任何相转变发生之前产生酪乳。在第三种情况下，酪乳是相转变之前产生的次级脱脂乳和相转变之后产生的乳清的组合。通常通过离心完成这些过程中的浓缩和精制。通常通过均化作用实现相转变。应当理解，这些乳脂质提取物的来源可以是乳或初乳或其组合。用于分级的有用的起始材料包括来自乳或初乳或其组合的稀奶油、AMF、酪乳、奶油乳清、或乳清。可以通过差异结晶化实现乳脂的多级式分级。将乳脂提取物加热至设定温度，结晶的或固态的组分(“硬脂酸甘油酯” 一硬组分)与液态(“油酸甘油酯” 一软组分)组分被分离。多步分级是指对之前分级步骤的产品在随后步骤中进行再分级。通过将母组分分级为亚软组分和亚硬组分可以产生连续的软组分。其他分级方法包括相转变、酯交换、甘油解反应、溶剂分级(诸如单独或连续地使用乙醇、水或丙酮)、超临界分级(例如，参见Astaire，et al，2003)、近临界分级(例如，参见WO 2004/066744)、蒸馏、离心分级、悬液结晶化、干燥结晶化、使用改性剂的分级(例如， 肥皂或乳化剂)、超滤、微孔过滤和本领域内已知的用于脂质分级的任何工艺，以及这些方法的组合，这些在本领域内都是已知的。在一个实施方案中，分级方法选自单独或连续地使用乙醇、水或丙酮进行的稀奶油、AMF、酪乳、奶油乳清或β-乳清的溶剂分级。可以对本发明组合物中存在的脂质进行全部或部分修饰，所述修饰可以是天然的、化学上的、酶学上的或通过本领域内已知的任何方法，所述方法包括例如，糖基化、涎化、酯化、磷酸化或水解。可以用已知的技术制备脂质水解产物，包括但不限于酸性水解、碱性水解、例如 Fox and McSweeney ((2006)，第 15 章，HC Deeth and CH Fitz Gerald)中所描述的使用脂肪酶的酶水解、以及微生物发酵。一种碱性水解方法包括添加KOH(乙醇中)并加热10分钟。可以用醋酸或盐酸中和水解后的物质。可以按照Kanno & Dong-Hyun，1990的酸化法分离乳脂球膜物质，并如Kanno etal，1975所述，通过添加甲醇将其进一步分级为脂质组分和蛋白组分。可以按照Purthi et al, 1970的方法，通过用丙酮提取脂质混合物来分离磷脂提取物。通过用戊烷对非极性脂质进行选择性提取，可以将脂质残余进一步富集在乳脂球膜脂质中。可用于产生本文中有用的乳脂提取物的分级方法还描述于公开的国际专利申请 WO 2006/041316,WO 2007/12 和WO 2007/123425中，通过引用将每一篇文献的全部内容并入本文。本文中有用的特别优选的乳脂提取物包括描述于下文实施例中和下面表Ia和Ib 总结的那些乳脂提取物。这些提取物可以是干燥的并且可以是任选地结合包括助流剂在内的组分的粉末，所述助流剂诸如为改善流动性而添加的乳糖。组分1是乳清。组分2、 3、4和5是通过β-乳清粉末的乙醇提取而制备的。β-乳清是AMF制备期间产生的液相。 从新西兰恒天然有限合作集团获得包括β-乳清、G600 乳脂前体(批次1和批次2，G600 乳脂提取物的制备前体)、G500 乳脂提取物和G600 乳脂提取物在内的组分。可以按照公开的国际专利申请WO 2006/041316描述的方法(参见实施例3_6)制备下面表Ib描述的组分6-9。可通过组分8的超临界二氧化碳提取来制备组分10。表Ia-本文中有用的乳脂提取物
组分12435成分(％w/w))3-乳清G600 前体 (批次1)G600 前体 (批次2)G500 提取物G600 提取物蛋白30.2ND10<2%10.2MFGM7.5NDNDNDND脂肪20.684.67335.527.9磷脂9.727.64417.615.1PC2.53.25.83.12.0PI0.86.08.42.82.9
权利要求
1.一种或多种试剂在制备用于治疗或预防痛风的组合物中的用途，其中所述一种或多种试剂选自(a)糖巨肽，(b)由SEQID NO. 1或2或其功能性片段组成的或本质上由SEQ ID NO. 1或2或其功能性片段组成的分离的肽，(c)(b)的功能性变体，所述变体与SEQ ID NO. 1或2或其功能性片段具有至少80%序列同一性，(d)长度为约64-约100个氨基酸的肽，其中所述肽包含SEQID NO. 1或2，(e)(d)的功能性变体，其中所述肽包含与SEQ ID NO. 1或2具有至少80%序列同一性的氨基酸序列，(f)包含一种或多种由SEQID NO. 1或2组成的肽的酪蛋白水解产物，其中所述水解产物包含以重量计约51-约100%的所述一种或多种肽，(g)甜乳清，以及(h)(a)-(g)中任意两项或更多项的任意组合。
2.一种或多种试剂在制备用于治疗或预防痛风的组合物中的用途，其中所述一种或多种试剂选自(a)以重量计约0.1-约99. 9%的磷脂和以重量计约0. 1-约99. 9%的神经节苷脂，(b)包含以重量计约0.1-约99. 9%的磷脂和以重量计约0. 1-约99. 9%的神经节苷脂的乳脂提取物，(c)包含约1-约90%脂质的乳脂提取物，其中所述脂质包含以重量计约0. 1-约 99. 9%的磷脂和以重量计约0. 1-约99. 9%的神经节苷脂，以及(d)(a)-(c)中任意两项或更多项的任意组合。
3.⑴权利要求1所述的一种或多种试剂，和(ii)权利要求2所述的一种或多种试剂在制备用于治疗或预防痛风的组合物中的用途。
4.如权利要求3所述的用途，其中所述组合物被配制用于⑴和(ii)的分别给药、同时给药或相继给药。
5.如权利要求1、3或4中任一项所述的用途，其中所述组合物包含至少约51%的权利要求1所述的试剂。
6.用于治疗或预防痛风的一种或多种试剂，其中所述一种或多种试剂选自(a)糖巨肽，(b)由SEQID NO. 1或2或其功能性片段组成的或本质上由SEQ ID NO. 1或2或其功能性片段组成的分离的肽，(c)(b)的功能性变体，所述变体与SEQ ID NO. 1或2或其功能性片段具有至少80%序列同一性，(d)长度为约64-约100个氨基酸的肽，其中所述肽包含SEQID NO. 1或2，(e)(d)的功能性变体，其中所述肽包含与SEQ ID NO. 1或2具有至少80%序列同一性的氨基酸序列，(f)包含一种或多种由SEQID NO. 1或2组成的肽的酪蛋白水解产物，其中所述水解产物包含以重量计约51-约100%的所述一种或多种肽，(g)甜乳清，以及(h)(a)-(g)中任意两项或更多项的任意组合。
7.用于治疗或预防痛风的一种或多种试剂，其中所述一种或多种试剂选自(a)以重量计约0.1-约99. 9%的磷脂和以重量计约0. 1-约99. 9%的神经节苷脂，(b)包含以重量计约0.1-约99. 9%的磷脂和以重量计约0. 1-约99. 9%的神经节苷脂的乳脂提取物，(c)包含约1-约90%脂质的乳脂提取物，其中所述脂质包含以重量计约0. 1-约 99. 9%的磷脂和以重量计约0. 1-约99. 9%的神经节苷脂，以及(d)(a)-(c)中任意两项或更多项的任意组合。
8.用于治疗或预防痛风的一种或多种试剂，其中所述一种或多种试剂选自(i)权利要求6所述的一种或多种试剂，和( )权利要求7所述的一种或多种试剂。
9.如权利要求8所述的产品，其中所述产品被配制用于(i)和(ii)的分别给药、同时给药或相继给药。
10.如权利要求6、8或9中任一项所述的产品，其中所述产品包含至少约51%的权利要求6所述的试剂。
11.如权利要求2、3、4、7、8或9中任一项所述的用途或产品，其中所述组合物或产品包含以重量计约-约25%的磷脂酰胆碱、以重量计约0. -约15%的磷酸酰肌醇、以重量计约0. -约15%的磷脂酰丝氨酸、以重量计约-约30%的磷脂酰乙醇胺以及以重量计约0. 5% -约25%的鞘磷脂。
12.如权利要求2、3、4、7、8或9中任一项所述的用途或产品，其中所述组合物或产品包含以重量计约0. -约30%的一种或多种神经节苷脂。
13.如权利要求12所述的用途或产品，其中所述组合物或产品包含以重量计约 0. -约5%的一种或多种神经节苷脂。
14.如权利要求1-13中任一项所述的用途或产品，其中所述组合物或产品是食品、糖食、乳、乳制品、乳粉、复原乳、发酵乳、酸乳、饮用酸乳、凝固型酸乳、饮料、乳饮料、饮用乳、 食品添加剂、饮料添加剂、饮食补充剂、营养品、医用食品、保健食品或药物。
15.如权利要求1-14中任一项所述的用途或产品，其中所述组合物或产品是乳品组合物。
16.如权利要求15所述的用途或产品，其中所述乳品组合物增加尿酸排泄。
17.治疗或预防痛风的方法，包括将有效量的一种或多种试剂给予有需要的个体，其中所述一种或多种试剂选自(a)糖巨肽，(b)由SEQID NO. 1或2或其功能性片段组成的或本质上由SEQ ID NO. 1或2或其功能性片段组成的分离的肽，(c)(b)的功能性变体，所述变体与SEQ ID NO. 1或2或其功能性片段具有至少80%序列同一性，(d)长度为约64-约100个氨基酸的肽，其中所述肽包含SEQID NO. 1或2，(e)(d)的功能性变体，其中所述肽包含与SEQ ID NO. 1或2具有至少80%序列同一性的氨基酸序列，(f)包含一种或多种由SEQID NO. 1或2组成的肽的酪蛋白水解产物，其中所述水解产物包含以重量计约51-约100%的所述一种或多种肽，(g)甜乳清，以及(h)(a)-(g)中任意两项或更多项的任意组合。
18.治疗或预防痛风的方法，包括将有效量的一种或多种试剂给予有需要的个体，其中所述一种或多种试剂选自(a)以重量计约0.1-约99. 9%的磷脂和以重量计约0. 1-约99. 9%的神经节苷脂，(b)包含以重量计约0.1-约99. 9%的磷脂和以重量计约0. 1-约99. 9%的神经节苷脂的乳脂提取物，(c)包含约1-约90%脂质的乳脂提取物，其中所述脂质包含以重量计约0. 1-约 99. 9%的磷脂和以重量计约0. 1-约99. 9%的神经节苷脂，以及(d)(a)-(c)中任意两项或更多项的任意组合。
19.治疗或预防痛风的方法，包括将有效量的权利要求17所述的一种或多种试剂和有效量的权利要求18所述的一种或多种试剂给予有需要的个体。
20.如权利要求19所述的方法，其中将权利要求17所述的一种或多种试剂和权利要求 18所述的一种或多种试剂进行分别给药、同时给药或相继给药。
21.如权利要求17、19或20中任一项所述的方法，包括给予组合物，该组合物包含以重量计约51-约100%的权利要求17所述的一种或多种试剂。
22.如权利要求18-20中任一项所述的方法，包括给予组合物，该组合物包含以重量计约_约25%的磷脂酰胆碱、以重量计约0. -约15%的磷酸酰肌醇、以重量计约 0. 1 % -约15 %的磷脂酰丝氨酸、以重量计约1 % -约30 %的磷脂酰乙醇胺以及以重量计约 0.5% -约25%的鞘磷脂。
23.如权利要求18-20中任一项所述的方法，包括给予组合物，该组合物包含以重量计约0. -约30%的一种或多种神经节苷脂。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述组合物包含以重量计约0.1%-约5%的一种或多种神经节苷脂。
25.如权利要求17-24中任一项所述的方法，其中在乳制品中给予所述试剂。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述乳制品增加尿酸排泄。
27.包含权利要求1所述的一种或多种试剂和权利要求2所述的一种或多种试剂的组合物。
28.如权利要求27所述的组合物，所述组合物为乳制品。
29.如权利要求28所述的组合物，其中所述乳制品增加尿酸排泄。
全文摘要
使用糖巨肽治疗或预防痛风，使用一种或多种磷脂和一种或多种神经节苷脂治疗或预防痛风，或使用糖巨肽、一种或多种磷脂和一种或多种神经节苷脂治疗或预防痛风。
文档编号A61K38/17GK102176918SQ200980140219
公开日2011年9月7日 申请日期2009年10月9日 优先权日2008年10月9日
发明者凯·帕特丽夏·帕尔马托, 尼古拉·简·摩尔·达尔拜斯, 阿拉斯代尔·凯尼斯·修·迈克基布恩 申请人:奥克兰联合服务有限公司, 方塔拉合作研究与发展有限公司, 方塔拉有限公司