专利名称：4-(5-{(1r)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有意想不到有利特征的4-(5-{(lR)-l-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基} -4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶的新晶体形式(变化形式B)。 此外，本发明还涉及所述的新晶体形式预防或治疗mGluR5受体介导的障碍例如精神障碍、 神经障碍或胃肠道障碍的用途。本发明还提供含有所述的新晶体形式的药物组合物，以及制备所述的新晶体形式的方法。
背景技术：
在W02007/040982 中描述了化合物 4_ (5_ {(IR)-1-[5- (3-氯苯基)异噁唑 _3_基] 乙氧基}-4_甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶。
图1为4-(5-{(lR)-l-[5_(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}_4_甲基-4H-1， 2,4-三唑-3-基)吡啶变化形式B的X射线粉末衍射图。
发明内容
出人意料地发现，4-(5-{(IR)-I-[5-(3-氯苯基)异噁唑_3_基]乙氧基}_4_甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶能够以新晶体形式存在，所述的新晶体形式具有意想不到的有利特征。在下文中将第一次描述新晶体形式称作4-(5-{(lR)-l-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基} -4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶变化形式B。所述新晶体形式可通过其X射线粉末衍射图特别是为7.6 A和5.6 A的d-间隔值表征。因此，本发明的目的是提供中性形式的4-(5-{(lR)-l-[5_(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4_甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶的晶体形式，其具有有益性质。本发明的一个方面提供4-(5-{(IR)-I-[5-(3-氯苯基)异噁唑_3_基]乙氧基}-4_甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶变化形式B。4-(5-{(IR)-I-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基} _4_ 甲基-4H-1，2，4_ 三唑-3-基)吡啶变化形式B的特征在于提供以下X射线粉末衍射图，所述衍射图呈现出基本上具有以下d-值(d-值晶格中连续平行hkl平面之间的间隔)的主要峰
权利要求
1.晶体形式的4-(5-{(lR)-l-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}_4_甲基-4H-1， 2，4-三唑-3-基)吡啶。
2.权利要求1的晶体形式的4-(5-{(lR)-l-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基} -4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶，特征在于提供以下X射线粉末衍射图，所述X 射线粉末衍射图呈现出基本上具有以下d-值的主要峰d-间隔值(Λ) 7. 65.6。
3.权利要求1或权利要求2的晶体形式的4-(5-{(lR)-l-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4_甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶，特征在于提供以下X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图呈现出基本上具有以下d-值的主要峰d-间隔值(Λ) 7. 66.85.64.15。
4.权利要求1或权利要求2的晶体形式的4-(5-{(lR)-l-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4_甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶，特征在于提供以下X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图呈现出基本上具有以下d-值的主要峰d-间隔值(Λ) 10. 7 7. 66.85.6 4. 154.11 3. 83 3. 76 3. 58。
5.权利要求1或权利要求2的晶体形式的4-(5-{(lR)-l-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4_甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶，特征在于提供基本上如图1 所示的X射线粉末衍射图。
6.权利要求1-5中任一项所定义的化合物，其用于治疗。
7.药物制剂，其以混合物形式包含权利要求1-5中任一项的化合物和至少一种可药用赋形剂。
8.权利要求1-5中任一项的化合物作为活性成分在制备用于预防或治疗mGluR5受体介导的障碍的药物中的用途，所述mGluR5受体介导的障碍选自胃食管返流疾病、IBS、功能性消化不良、咳嗽、肥胖症、阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、AIDS-诱导的痴呆、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿舞蹈病、偏头痛、癫痫症、精神分裂症、抑郁症、焦虑症、急性焦虑症、强迫症、眼部障碍例如视网膜病变，糖尿病性视网膜病变，青光眼、听觉神经性障碍例如耳鸣、化疗诱导的神经病、带状疱疹后神经痛和三叉神经痛、耐受性障碍、依赖性障碍、成瘾性障碍和成癖性障碍、神经发育障碍包括脆性X病、孤独症、神经发育迟缓、精神分裂症和唐氏综合征、与偏头痛，炎症性疼痛，慢性疼痛障碍，急性疼痛障碍，神经性疼痛障碍例如糖尿病性神经病，关节炎和类风湿性疾病相关的疼痛、腰痛、术后疼痛、与各种病症包括咽峡炎，肾或胆绞痛，月经，偏头痛和痛风相关的疼痛、中风、头部创伤、缺氧性和缺血性损伤、低血糖、心血管疾病和癫痫症。
9.治疗或预防mGluR5受体介导的障碍的方法，所述方法向患有所述障碍的患者给药治疗有效量的权利要求1-5中任一项的化合物，所述mGluR5受体介导的障碍选自胃食管返流疾病、IBS、功能性消化不良、咳嗽、肥胖症、阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、AIDS-诱导的痴呆、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿舞蹈病、偏头痛、癫痫症、精神分裂症、抑郁症、焦虑症、急性焦虑症、强迫症、眼部障碍例如视网膜病变，糖尿病性视网膜病变，青光眼、 听觉神经性障碍例如耳鸣、化疗诱导的神经病、带状疱疹后神经痛和三叉神经痛、耐受性障碍、依赖性障碍、成瘾性障碍和成癖性障碍、神经发育障碍包括脆性X病、孤独症、神经发育迟缓、精神分裂症和唐氏综合征、与偏头痛，炎症性疼痛，慢性疼痛障碍，急性疼痛障碍，神经性疼痛障碍例如糖尿病性神经病，关节炎和类风湿性疾病相关的疼痛、腰痛、术后疼痛、 与各种病症包括咽峡炎，肾或胆绞痛，月经，偏头痛和痛风相关的疼痛、中风、头部创伤、缺氧性和缺血性损伤、低血糖、心血管疾病和癫痫症。
10.制备权利要求2的结晶的4-(5-{(lR)-l-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基} -4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶的方法，包括以下步骤a)将(R)-l-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙醇，4-(5-甲磺酰基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)吡啶和碱在非水极性溶剂中混合；b)将混合物加热至至少60°C，保持至少10小时；c)将反应混合物冷却至最高25°C的温度；和d)将水和任选地与作为种晶的权利要求2的结晶的4-(5-{(lR)-l-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基} -4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶一起加到冷却的反应混合物中。
11.权利要求10的方法，特征在于所述非水极性溶剂选自二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、 N-甲基吡咯烷酮和乙腈。
12.权利要求10或11，特征在于所述碱选自碳酸铯和叔丁醇钾。
13.制备权利要求2的结晶的4-(5-{(lR)-l-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4_甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶的方法，特征在于在至最高20°C的温度将结晶的或无定形形式的4-(5-{(lR)-l-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}_4_甲基-4H-1， 2，4-三唑-3-基)吡啶在溶剂中悬浮至少1小时，所述溶剂选自乙酸乙酯和丙-2-醇。
全文摘要
本发明涉及4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶的新晶体形式。此外，本发明还涉及所述的新晶体形式治疗胃肠道障碍的用途和含有所述的新晶体形式的药物组合物，以及涉及制备所述的新晶体形式的方法。
文档编号A61P23/02GK102177158SQ200980140320
公开日2011年9月7日 申请日期2009年8月11日 优先权日2008年8月12日
发明者汉斯.阿斯特罗姆, 韦罗妮卡.普罗菲尔 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司