包含毒蕈碱性受体拮抗剂和β₂肾上腺素受体激动剂的药物产品的制作方法

专利名称：包含毒蕈碱性受体拮抗剂和β₂肾上腺素受体激动剂的药物产品的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物活性物质的组合，其用于治疗呼吸系统疾病，特别是慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘。
背景技术：
肺的本质功能要求一种脆弱的结构广泛暴露于包括污染物、微生物、变应原 (allergen)和致癌物在内的环境中。起因于生活方式选择和遗传组成的相互作用的宿主因素影响了对这种暴露的响应。对肺的伤害或感染能够产生广泛的呼吸系统疾病。这些疾病中的多种具有巨大的公共卫生重要性。呼吸系统疾病包括急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征(ARDQ、职业性肺病、肺癌、结核、纤维化、尘肺、肺炎、肺气肿、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘。最常见的呼吸系统疾病是哮喘。哮喘一般被定义为气道的炎性病症，其临床症状由间歇性气流阻塞引起。其临床特征为喘鸣、呼吸困难和咳嗽的发作。它是一种慢性衰竭性病症，其患病率和严重性似乎一直在增加。据估计在发达国家的人口中，15%的儿童和5% 的成人患有哮喘。因此，治疗应该针对症状的控制，从而使正常的生活成为可能，同时为治疗根本性炎症提供基础。COPD是表示一大类能够干扰正常呼吸的肺病的术语。目前的临床准则将COPD定义为以不完全可逆的气流受限为特征的病症。气流受限通常既是进行性的，又与肺对有害颗粒和气体的异常炎性响应有关。上述颗粒和气体的最重要贡献来源至少在西方世界是吸烟。COPD患者具有多种症状，包括咳嗽、呼吸短促和痰生成过多；上述症状源于大量细胞腔隙(包括嗜中性粒细胞、巨噬细胞和上皮细胞)的功能障碍。COPD涵盖的两种最重要的病症是慢性支气管炎和肺气肿。慢性支气管炎是支气管的长期炎症，其导致粘液生成增加及其它变化。患者的症状为咳嗽和咳痰。慢性支气管炎可引起更频繁和更严重的呼吸系统感染、支气管变窄和堵塞、呼吸困难和能力丧失。肺气肿是影响肺泡和/或最小支气管末梢的慢性肺病。肺丧失其弹性，因此肺的这些区域变得肿大。这些肿大的区域困住陈腐的气体，且不能有效地使陈腐的气体与新鲜的空气进行交换。这导致呼吸困难，且可能导致对血液的供氧不足。肺气肿患者的主要症状是呼吸短促。用于治疗呼吸系统疾病的治疗剂包括β 2肾上腺素受体激动剂。这些药物(也称为β2激动剂)也可用于如下缓解呼吸系统疾病的症状使支气管平滑肌松弛、减少气道阻塞、减少肺充气过度和减少呼吸短促。作为每日给药一次的β 2激动剂的正在进行评价化合物参见 Expert Opin. Investig. Drugs 14 (7)，775-783 Q005)。用于治疗呼吸系统疾病的另一类治疗剂为毒蕈碱性拮抗剂。毒蕈碱性受体是一个 G蛋白偶联受体(GPCR)家族，其具有五种家族成员Mp M2, M3、M4和M5。在这五种毒蕈碱性亚型中，已知三种(Mp M2和M3)对人肺组织具有生理学作用。副交感神经是人气道中反射性支气管收缩的主要途径，且通过释放乙酰胆碱到毒蕈碱性受体上来调节气道张力。气道张力在患有呼吸系统病症例如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的患者中是增加的，因此已开发出毒蕈碱性受体拮抗剂以用于治疗气道疾病。毒蕈碱性受体拮抗剂(在临床实践中通常称为抗胆碱能药)作为针对COPD个体的一线治疗已得到广泛的接受，且其用途已在文献中深入报道(例如 Lee 等人，Current Opinion in Pharmacology 2001,1,223-229) 尽管用β 2肾上腺素受体激动剂或毒蕈碱性拮抗剂进行的治疗可得到重要的益处，但这些药物的效力通常远不能令人满意。此外，鉴于呼吸系统疾病例如哮喘和COPD的复杂性，单独的任意一种调节剂不可能令人满意地治疗所述疾病。因此，医学上迫切需要针对呼吸系统疾病例如COPD和哮喘的新疗法，特别是具有疾病改善潜力的疗法。

发明内容
本发明提供药物产品，其以组合方式包含第一活性成分和第二活性成分，所述第一活性成分为选自以下的毒蕈碱性拮抗剂(R)-I-[5-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-[1，3，4]噁二唑_2_基甲基]-3-(4-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X;(R)-I-[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)_异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X ；(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯氧基)-1-[3-(羟基-二苯基-甲基)_异噁唑-5-基甲基]-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X ；(R)-3_(3-氟-苯基硫基)-1-[3_(羟基-二苯基-甲基)_异噁唑_5_基甲基]-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X ；(R)-I-[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)_异噁唑-5-基甲基]-3-(4-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X ；其中X表示可药用一价酸或多价酸的阴离子；及所述第二活性成分为β 2肾上腺素受体激动剂。如果本发明毒蕈碱性拮抗剂与β 2肾上腺素受体激动剂联用，则可在呼吸系统疾病的治疗中观察到有益的治疗作用。当将所述两种活性物质同时给药(在单一的药物制剂中或经由分开的药物制剂)或经由分开的药物制剂依次或分开给药时，可观察到有益作用。本发明药物产品可为例如以混合物形式包含第一活性成分和第二活性成分的药物组合物。可选择地，所述药物产品可为例如试剂盒，其包含第一活性成分的制剂和第二活性成分的制剂及任选的有关向有此需要的患者同时、依次或分开给药所述制剂的说明书。本发明组合中的第一活性成分为选自以下的毒蕈碱性拮抗剂(R)-I-[5-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-[1，3，4]噁二唑_2_基甲基]-3-(4-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X;(R)-1-[3- ((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]_3_ (3_氟-苯氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X ；(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯氧基)_1_[3_(羟基-二苯基-甲基)-异噁唑_5_基甲基]"I"氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X ；(R)-3_(3-氟-苯基硫基)-1-[3_(羟基-二苯基-甲基)_异噁唑_5_基甲基]-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X ；(R)-1-[3- ((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]_3_ (4_氟-苯氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X ；其中X表示可药用一价酸或多价酸的阴离子。本发明毒蕈碱性拮抗剂选自共同未决的申请PCT/ GB2008/000519 (W02008/099186)中描述的一类新化合物，所述化合物对M3受体表现出高效力。所述毒蕈碱性拮抗剂的名称为基于实施例中描述的结构由Beilstein Autonom 2000命名软件包(MDL Information Systems he.)生成的IUPAC名称，且立体化学根据 Cahn-hgold-Prelog系统来指定。例如，名称(R)_1_[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3- (4-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷由以下结构来生成本发明毒蕈碱性拮抗剂包括与季氮原子上的正电荷结合的阴离子X。阴离子X 可为任意可药用一价或多价(例如二价)酸的阴离子。在本发明实施方案中，X可为无机酸的阴离子，例如氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根离子、硝酸根离子或磷酸根离子；或为合适有机酸的阴离子，例如甲苯磺酸根离子、乙二磺酸根离子(乙烷-1，2-二磺酸根离子)、 羟乙磺酸根离子(2-羟基乙基磺酸根离子)、乳酸根离子、油酸根离子、马来根■
((Z)-3-羧基-丙烯酸根离子)、琥珀酸根离子(3-羧基-③‘根离子)、苹果酸根离子 ((S) -3-羧基-2-羟基-丙酸根离子)、对乙酰氨基苯甲酸根离子、乙酸根离子、马桌+ 酸根
离子、胃ο马酸根离子、枸橼酸根离子、草酸根离子、琥珀酸根离子、酒石酸根离子、甲磺酸
根离子、对甲苯磺酸根离子、苯磺酸根离子、萘二磺酸根离子(萘-1，5-二磺酸根离子)(例如半萘二磺酸根离子)、2，5-二氯苯磺酸根离子、1-羟基萘-2-甲酸根离子(昔萘酸根离子)或1-羟基萘-2-磺酸根离子。在本发明实施方案中，所述毒蕈碱性受体拮抗剂呈溴化物盐形式。在本发明实施方案中，所述毒蕈碱性受体拮抗剂选自(R)-I-[5-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-[1，3，4]噁二唑_2_基甲基]-3- (4-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷溴化物；(R)-1-[3- ((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]_3_ (3_氟-苯氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷氯化物；(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯氧基)_1_[3_(羟基-二苯基-甲基)-异噁唑_5_基
6甲基]-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷溴化物；(R)-1-[3- ((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]_3_ (3_氟-苯氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷2-羟基-乙磺酸盐；(R)-1-[3- ((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]_3_ (4_氟-苯氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷苯磺酸盐；(R)-1-[3- ((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]_3_ (4_氟-苯氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷氯化物；和(R) -3- (3-氟-苯基硫基)-1- [3-(羟基-二苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷溴化物。本发明组合中的第二活性成分为β 2肾上腺素受体激动剂。本发明β 2肾上腺素受体激动剂可为能够刺激β 2受体并用作支气管扩张剂的任意化合物或物质。除非另有说明， 在本说明书上下文中，所提及的任意β 2肾上腺素受体激动剂包括可由所述β 2肾上腺素受体激动剂及其任意对映异构体和混合物形成的具有活性的盐、溶剂化物或衍生物。β 2肾上腺素受体激动剂的盐或衍生物的可能实例为酸加成盐和可药用酯(例如C1-C6烷基酯)，所述酸加成盐为例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、1-羟基萘-2-甲酸盐和马来酸盐。所述β2激动剂也可呈溶剂化物例如水合物形式。可用在该实施方案药物产品中的β2肾上腺素受体激动剂的实例包括间羟异丙肾上腺素(metaproterenol)、异丙去甲肾上腺素(isoproterenol)、异丙肾上腺素 (isoprenaline)、柳丁氨醇(albuterol)、沙丁胺醇(salbutamol)(例如为硫酸盐)、福莫特罗(formoterol)(例如为富马酸盐)、沙美特罗(salmeterol)(例如为昔萘酸盐)、特布他林(terbutaline)、奥西那林(orciprenaline)、比托特罗(bitolterol)(例如为甲磺酸盐)、吡布特罗(pirbuterol)和茚达特罗(indacaterol) 0该实施方案中的β 2肾上腺素受体激动剂可为长效β2激动剂(即活性保持多于M小时的β2激动剂)，例如沙美特罗(例如为昔萘酸盐)、福莫特罗(例如为富马酸盐)、班布特罗(bambuterol)(例如为盐酸盐)、卡莫特罗(carmoterol) (TA2005)(在化学上被确定为[R-(R*，R*)]_8_羟基-5-[l-羟基-2-[[2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基乙基]-氨基]乙基]-2 (IH)-喹诺酮一盐酸盐，Chemical Abstract Service登记号137888-11-0，并公开在美国专利4，579，854中)、茚达特罗(CAS号312753-06-3 ；QAB-149)、甲酰苯胺衍生物例如WO 2002/76933中公开的3- (4- {[6- ({(2R) -2-[3-(甲酰基氨基)-4-羟基苯基]-2-羟基乙基}氨基)己基]氧基}_ 丁基)_苯磺酰胺、苯磺酰胺衍生物例如WO 2002/88167中公开的344-{l6-({(2I )-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基-甲基)苯基]乙基}氨基)_己基] 氧基} 丁基)苯磺酰胺、WO 2003/042164和WO 2005/025555中公开的芳基苯胺受体激动剂、WO 2004/03^21和US 2005/222144中公开的吲哚衍生物及化合物GSK 159797, GSK 159802、GSK 597901、GSK 642444 和 GSK 678007。在本发明实施方案中，所述β 2肾上腺素受体激动剂为福莫特罗。福莫特罗的化学名称为N- [2-羟基-5-[⑴-1-羟基-2-[[⑴-2- (4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基] 乙基]苯基]-甲酰胺。福莫特罗的制备参见例如WO 92/05147。在该实施方案的一个方面，所述β 2肾上腺素受体激动剂为富马酸福莫特罗。应该理解的是，本发明可使用福莫特罗的所有光学异构体及其混合物(包括外消旋体)。因此，术语福莫特罗涵盖例如N-[2_羟基-5- [ (IR)-1-羟基-2- [[(IR) -2- (4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]-甲酰胺、N- [2-羟基-5- [(IS)-1-羟基-2- [ [ (IS) -2- (4-甲氧基苯基)甲基乙基]氨基] 乙基]苯基]-甲酰胺和上述对映异构体的混合物(包括外消旋体)。在本发明实施方案中，所述β 2肾上腺素受体激动剂选自N-[2-( 二乙基氨基)乙基]-N-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(萘-1-基)乙氧基]丙酰胺，N-[2-( 二乙基氨基)乙基]-N-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(3-氯苯基)乙氧基]丙酰胺，及7-[(lR)-2-({2-[(3-{[2-(2-氯苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2 (3H)-酮，或其可药用盐。该实施方案中的β 2肾上腺素受体激动剂可根据本申请实验制备部分来制备。该实施方案中的β2肾上腺素受体激动剂的名称为由IUPAC NAME, ACD Labs (版本8)命名软件包生成的IUPAC名称。在本发明另一个实施方案中，所述β 2肾上腺素受体激动剂选自N-[2-( 二乙基氨基)乙基]-N-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(萘-1-基)乙氧基]丙酰胺二氢溴酸盐，N-[2-( 二乙基氨基)乙基]-N-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(3-氯苯基)乙氧基]丙酰胺二氢溴酸盐，及7-[(lR)-2-({2-[(3-{[2-(2-氯苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2 (3H)-酮二氢溴酸盐。 在本发明实施方案中，所述毒蕈碱性受体拮抗剂为(R)-1-[3- ((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(4-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X，其中X表示可药用一价酸或多价酸的阴离子，及所述日2肾上腺素受体激动剂为福莫特罗(例如为富马酸盐)。在该实施方案的一个方面，所述毒蕈碱性受体拮抗剂为 (R)-l-[3-((R)_环己基-羟基-苯基-甲基)_异噁唑-5-基甲基]-3-(4-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二环[2.2.2]辛烷氯化物。在该实施方案的另一个方面，所述毒蕈碱性受体拮抗剂为(R)-1_[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(4-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷苯磺酸盐。在本发明实施方案中，所述毒蕈碱性受体拮抗剂为(R)-1-[3- ((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X，其中X表示可药用一价酸或多价酸的阴离子，及所述β2肾上腺素受体激动剂为福莫特罗(例如为富马酸盐)。在该实施方案的一个方面，所述毒蕈碱性受体拮抗剂为 (R)-l-[3-((R)_环己基-羟基-苯基-甲基)_异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二环[2.2.2]辛烷氯化物。在该实施方案的另一个方面，所述毒蕈碱性受体拮抗剂为(R)-1_[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷2-羟基-乙磺酸盐。在本发明实施方案中，所述毒蕈碱性受体拮抗剂为(R)-1-[5- ((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基]-3-(4-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X，其中X表示可药用一价酸或多价酸的阴离子，及所述β 2肾上腺素受体激动剂为福莫特罗(例如为富马酸盐)。在该实施方案的一个方面，所述毒蕈碱性受体拮抗剂为 (R) -1- [5- ((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基]-3- (4-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷溴化物。在本发明实施方案中，所述毒蕈碱性受体拮抗剂为(R)-3_(3-氟-苯基硫基)-1-[3-(羟基-二苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X，其中X表示可药用一价酸或多价酸的阴离子，及所述β2肾上腺素受体激动剂为福莫特罗(例如为富马酸盐)。在该实施方案的一个方面，所述毒蕈碱性受体拮抗剂为(R)-3_(3-氟-苯基硫基)-1_[3-(羟基-二苯基-甲基)_异噁唑-5-基甲基]-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷溴化物。在本发明实施方案中，所述毒蕈碱性受体拮抗剂为(R)-3_(3-氟-4-甲基-苯氧基)-1_[3-(羟基-二苯基-甲基)_异噁唑-5-基甲基]-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X，其中 X表示可药用一价酸或多价酸的阴离子，及所述β 2肾上腺素受体激动剂为福莫特罗(例如为富马酸盐)。在该实施方案的一个方面，所述毒蕈碱性受体拮抗剂为(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯氧基)-1-[3-(羟基-二苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-1-氮鐺-二环[2. 2. 2] 辛烷溴化物。在本发明实施方案中，所述毒蕈碱性受体拮抗剂为(R)-1-[3- ((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(4-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X， 其中X表示可药用一价酸或多价酸的阴离子，及所述β 2肾上腺素受体激动剂为Ν-[2-( 二乙基氨基)乙基]-N-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基] 氨基}乙基)-3-[2-(萘-1-基)乙氧基]丙酰胺或其可药用盐(例如二氢溴酸盐)。在该实施方案的一个方面，所述毒蕈碱性受体拮抗剂为(R)-1_[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)_异噁唑-5-基甲基]-3-(4-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷氯化物。在该实施方案的另一个方面，所述毒蕈碱性受体拮抗剂为(R)-I-[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3- (4-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷苯磺酸盐。在本发明实施方案中，所述毒蕈碱性受体拮抗剂为(R)-1-[3- ((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X， 其中X表示可药用一价酸或多价酸的阴离子，及所述β 2肾上腺素受体激动剂为Ν-[2-( 二乙基氨基)乙基]-N-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基] 氨基}乙基)-3-[2-(萘-1-基)乙氧基]丙酰胺或其可药用盐(例如二氢溴酸盐)。在该实施方案的一个方面，所述毒蕈碱性受体拮抗剂为(R)-1-[3- ((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]_3_ (3_氟-苯氧基)-1-氮鐺-二环[2.2.2]辛烷氯化物。在该实施方案的另一个方面，所述毒蕈碱性受体拮抗剂为(R)-1_[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二环[2.2.2]辛烷2-羟基-乙磺酸盐。在该实施方案的另一个方面，所述毒蕈碱性受体拮抗剂为(R)-I-[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3- (3-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷2-羟基-乙磺酸盐。
在本发明实施方案中，所述毒蕈碱性受体拮抗剂为(R)-1-[5- ((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基]-3-(4-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二环 [2. 2. 2]辛烷X，其中X表示可药用一价酸或多价酸的阴离子，及所述β 2肾上腺素受体激动剂为N- [2- ( 二乙基氨基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羟基-2-氧代-2，3- 二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(萘-1-基)乙氧基]丙酰胺或其可药用盐(例如二氢溴酸盐)。在该实施方案的一个方面，所述毒蕈碱性受体拮抗剂为(R)-I-[5-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基]-3-(4-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷溴化物。在本发明实施方案中，所述毒蕈碱性受体拮抗剂为(R)-3_(3-氟-苯基硫基)-1-[3-(羟基-二苯基-甲基)_异噁唑-5-基甲基]-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X， 其中X表示可药用一价酸或多价酸的阴离子，及所述β 2肾上腺素受体激动剂为Ν-[2-( 二乙基氨基)乙基]-N-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基] 氨基}乙基)-3-[2-(萘-1-基)乙氧基]丙酰胺或其可药用盐(例如二氢溴酸盐)。在该实施方案的一个方面，所述毒蕈碱性受体拮抗剂为(R) -3- (3-氟-苯基硫基)-1-[3-(羟基-二苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷溴化物。在本发明实施方案中，所述毒蕈碱性受体拮抗剂为(R)-3_(3-氟-4-甲基-苯氧基)-1-[3-(羟基-二苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X，其中X表示可药用一价酸或多价酸的阴离子，及所述β 2肾上腺素受体激动剂为Ν-[2-( 二乙基氨基)乙基]-Ν42-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(萘-1-基)乙氧基]丙酰胺或其可药用盐(例如二氢溴酸盐)。在该实施方案的一个方面，所述毒蕈碱性受体拮抗剂为(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯氧基)-1_[3-(羟基-二苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷溴化物。在本发明实施方案中，所述毒蕈碱性受体拮抗剂为(R)-1-[3- ((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(4-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X，其中X表示可药用一价酸或多价酸的阴离子，及所述β2肾上腺素受体激动剂为 7-[(IR)-2-({2-[(3-{[2-(2-氯苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)_1_羟基乙基]-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3Η)_酮或其可药用盐(例如二氢溴酸盐)。在该实施方案的一个方面，所述毒蕈碱性受体拮抗剂为(R) -1-[3- ((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(4-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二环[2.2.2]辛烷氯化物。在该实施方案的另一个方面，所述毒蕈碱性受体拮抗剂为(R)-1-[3- ((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]_3_ (4_氟-苯氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷苯磺酸盐。在本发明实施方案中，所述毒蕈碱性受体拮抗剂为(R)-1-[3- ((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X，其中X表示可药用一价酸或多价酸的阴离子，及所述β2肾上腺素受体激动剂为 7-[(IR)-2-({2-[(3-{[2-(2-氯苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)_1_羟基乙基]-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3Η)_酮或其可药用盐(例如二氢溴酸盐)。在该实施方案的一个方面，所述毒蕈碱性受体拮抗剂为(R)-1-[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二环[2.2.2]辛烷氯化物。在该实施方案的另一个方面，所述毒蕈碱性受体拮抗剂为(R)-1-[3- ((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]_3_ (3_氟-苯氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷2-羟基-乙磺酸盐。在本发明实施方案中，所述毒蕈碱性受体拮抗剂为(R)-1-[5- ((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基]-3-(4-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2] 辛烷X，其中X表示可药用一价酸或多价酸的阴离子，及所述β 2肾上腺素受体激动剂为 7-[(IR)-2-({2-[(3-{[2-(2-氯苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)_1_羟基乙基]-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3Η)_酮或其可药用盐(例如二氢溴酸盐)。在该实施方案的一个方面，所述毒蕈碱性受体拮抗剂为(R)-1_[5-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-[1， 3,4]噁二唑-2-基甲基]-3-(4-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷溴化物。在本发明实施方案中，所述毒蕈碱性受体拮抗剂为(R)-3_(3-氟-苯基硫基)-1_[3-(羟基-二苯基-甲基)_异噁唑-5-基甲基]-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X，其中X表示可药用一价酸或多价酸的阴离子，及所述β2肾上腺素受体激动剂为 7-[(IR)-2-({2-[(3-{[2-(2-氯苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)_1_羟基乙基]-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3Η)_酮或其可药用盐(例如二氢溴酸盐)。在该实施方案的一个方面，所述毒蕈碱性受体拮抗剂为(R) -3- (3-氟-苯基硫基)-1-[3-(羟基-二苯基-甲基)_异噁唑-5-基甲基]-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷溴化物。在本发明实施方案中，所述毒蕈碱性受体拮抗剂为(R)-3_(3-氟-4-甲基-苯氧基)-1-[3-(羟基-二苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X，其中X表示可药用一价酸或多价酸的阴离子，及所述β2肾上腺素受体激动剂为 7-[(IR)-2-({2-[(3-{[2-(2-氯苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)_1_羟基乙基]-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3Η)_酮或其可药用盐(例如二氢溴酸盐)。在该实施方案的一个方面，所述毒蕈碱性受体拮抗剂为(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯氧基)-1_[3-(羟基-二苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷溴化物。在本发明实施方案中，所述β 2肾上腺素受体激动剂为N-环己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-Ν42-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基} 乙基)-β-丙氨酸酰胺(N-Cyclohexyl-N3- [2~ (3-f luorophenyl) ethyl]-N- (2_ {[2~ (4-hydroxy-2-oxo-2, 3-dih ydro-1, 3-benzothiazol-7-yl) ethyl] amino} ethyl) _ β -alaninamide)或其可药用盐。该实施方案中的β 2肾上腺素受体激动剂可根据W02008/075026 Al来制备。在该实施方案的另一个方面，所述β 2肾上腺素受体激动剂为N-环己基-Ν3-[2-(3-氟苯基) 乙基]-N-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酸酰胺二 -三氟乙酸盐。在该实施方案的另一个方面，所述β 2肾上腺素受体激动剂为N-环己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羟基-2-氧代-2，3- 二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_丙氨酸酰胺二氢溴酸盐。在该实施方案的另一个方面，所述日2肾上腺素受体激动剂为N-环己基-Ν3-[2-(3-氟苯基)乙基]-Ν42-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β -丙氨酸酰胺二 -D-扁桃酸盐。 在本发明实施方案中，所述毒蕈碱性受体拮抗剂为(R)-1-[3- ((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(4-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X，其中X表示可药用一价酸或多价酸的阴离子，及所述β 2肾上腺素受体激动剂为N-环己基-Ν3-[2-(3-氟苯基)乙基]-Ν42-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)_β-丙氨酸酰胺或其可药用盐(例如二氢溴酸盐或二-D-扁桃酸盐)。在该实施方案的一个方面，所述毒蕈碱性受体拮抗剂为(R)-1_[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3- (4-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2] 辛烷氯化物。在该实施方案的另一个方面，所述毒蕈碱性受体拮抗剂为(R)-I-[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3- (4-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2] 辛烷苯磺酸盐。在本发明实施方案中，所述毒蕈碱性受体拮抗剂为(R)-1-[3- ((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X，其中X表示可药用一价酸或多价酸的阴离子，及所述β 2肾上腺素受体激动剂为N-环己基-Ν3-[2-(3-氟苯基)乙基]-Ν42-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)_β-丙氨酸酰胺或其可药用盐(例如二氢溴酸盐或二-D-扁桃酸盐)。在该实施方案的一个方面，所述毒蕈碱性受体拮抗剂为(R)-1_[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3- (3-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2] 辛烷氯化物。在该实施方案的另一个方面，所述毒蕈碱性受体拮抗剂为(R)-I-[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3- (3-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2] 辛烷2-羟基-乙磺酸盐。在本发明实施方案中，所述毒蕈碱性受体拮抗剂为(R)-1-[5- ((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基]-3-(4-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2] 辛烷X，其中X表示可药用一价酸或多价酸的阴离子，及所述β 2肾上腺素受体激动剂为 N-环己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羟基-2-氧代-2，3- 二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)_β-丙氨酸酰胺或其可药用盐(例如二氢溴酸盐或二-D-扁桃酸盐)。在该实施方案的一个方面，所述毒蕈碱性受体拮抗剂为(R)-1_[5-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基]-3-(4-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷溴化物。在本发明实施方案中，所述毒蕈碱性受体拮抗剂为(R)-3_(3-氟-苯基硫基)-1_[3-(羟基-二苯基-甲基)_异噁唑-5-基甲基]-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷 X，其中X表示可药用一价酸或多价酸的阴离子，及所述β 2肾上腺素受体激动剂为N-环己基-Ν3-[2-(3-氟苯基)乙基]-Ν42-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)_β-丙氨酸酰胺或其可药用盐(例如二氢溴酸盐或二-D-扁桃酸盐)。在该实施方案的一个方面，所述毒蕈碱性受体拮抗剂为(R)-3-(3-氟-苯基硫基)-1_[3-(羟基-二苯基-甲基)_异噁唑-5-基甲基]-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷溴化物。在本发明实施方案中，所述毒蕈碱性受体拮抗剂为(R)-3_(3-氟-4-甲基-苯氧基)-1_[3-(羟基-二苯基-甲基)_异噁唑-5-基甲基]-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷 X，其中X表示可药用一价酸或多价酸的阴离子，及所述β 2肾上腺素受体激动剂为N-环己基-Ν3-[2-(3-氟苯基)乙基]-Ν42-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻
12唑-7-基)乙基]氨基}乙基)_ β-丙氨酸酰胺或其可药用盐(例如二氢溴酸盐或二-D-扁桃酸盐)。在该实施方案的一个方面，所述毒蕈碱性受体拮抗剂为(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯氧基)-1-[3-(羟基-二苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-1-氮鐺-二环[2. 2. 2] 辛烷溴化物。本发明组合可在呼吸系统疾病的治疗中提供有益的治疗作用。上述作用的可能实例包括改善以下参数中的一种或多种减少炎性细胞向肺中的流入、轻度和重度恶化、 FEVJ—秒内的用力呼气量)、肺活量(VC)、呼气流量峰值(PEF)、症状评分和生活质量。可同时、依次或分开给药本发明毒蕈碱性拮抗剂(第一活性成分)和β 2肾上腺素受体激动剂(第二活性成分)以治疗呼吸系统疾病。依次是指以任意顺序一种活性成分紧接另一种活性成分来给药所述活性成分。如果将它们分开给药，则它们仍可具有所期望的作用，但当以该方式进行给药时，它们的给药间隔通常小于4小时，更优选小于2小时，更优选小于30分钟，及最优选小于10分钟。本发明活性成分可如下给药使用常规系统给药剂型进行口服和胃肠外(例如静脉内、皮下、肌内或关节内)给药，所述常规系统给药剂型为例如片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、 水性或油性溶液剂或混悬剂、乳剂和无菌注射用水性或油性溶液剂或混悬剂。所述活性成分也可按溶液剂、混悬剂、气雾剂和干粉剂的形式来局部给药(给药至肺和/或气道)。这些剂型通常包含一种或多种可药用成分，所述可药用成分可选自例如辅料、载体、粘合剂、 润滑剂、稀释剂、稳定剂、缓冲剂、乳化剂、粘度调解剂、表面活性剂、防腐剂、矫味剂和着色剂。本领域技术人员应该理解的是，给药所述活性成分的最合适方法取决于多种因素。在本发明实施方案中，所述活性成分经由分开的药物制剂来给药。因此，在一个方面，本发明提供试剂盒，其包含第一活性成分(其为本发明毒蕈碱性拮抗剂)的制剂和第二活性成分的制剂(其为β 2肾上腺素受体激动剂)及任选的有关向有此需要的患者同时、 依次或分开给药所述制剂的说明书。在另一个实施方案中，所述活性成分可经由单一的药物组合物来给药。因此，本发明还提供药物组合物，其以混合物形式包含第一活性成分(其为本发明毒蕈碱性拮抗剂) 及第二活性成分(其为β 2肾上腺素受体激动剂)。本发明药物组合物可如下制备对所述毒蕈碱性拮抗剂(第一活性成分)与β 2肾上腺素受体激动剂(第二活性成分)及可药用辅料、稀释剂或载体进行混合。因此，本发明另一个方面提供制备药物组合物的方法，所述方法包括对本发明毒蕈碱性拮抗剂与β2肾上腺素受体激动剂及可药用辅料、稀释剂或载体进行混合。应该理解的是，根据本发明来给药的每种活性成分的治疗剂量将基于所使用的具体活性成分、给药所述活性成分的模式和待治疗的病症或障碍而变化。在本发明实施方案中，本发明毒蕈碱性拮抗剂经由吸入来给药。当经由吸入来给药时，本发明毒蕈碱性拮抗剂的剂量范围通常为0. 1微克(yg)至5000yg、0. 1 至 1000 μ g、0. 1 M 500 μ g、0. 1 M 100 μ g、0. 1 至 50 μ g、0. 1 至 5 μ g、5 至 5000 μ g、5 至 1000 μ g、5 至 500μ g、5 至 100μ g、5 至 50μ g、5 至 10μ g、10 至 5000μ g、10 至 1000 μ g、 10 至 500 μ g、10 至 100 μ g、10 至 50 μ g、20 至 5000 μ g、20 至 1000 μ g、20 至 500 μ g、20 至 100 μ g、20 至 50 μ g、50 至 5000 μ g、50 至 1000 μ g、50 至 500 μ g、50 至 100 μ g、100 至 5000yg、100至IOOOyg或100至500yg。所述剂量通常以每天1_4次来给药，优选为每天一次或两次，且最优选为每天一次。在本发明实施方案中，所述β 2肾上腺素受体激动剂可优选通过吸入来给药。当经由吸入来给药时，所述β 2肾上腺素受体激动剂的剂量范围通常为0. 1至50μ g、0. 1至 40 μ g、0. 1 至 30 μ g、0. 1 至 20 μ g、0. 1 至 10 μ g、5 至 10 μ g、5 至 50 μ g、5 至 40 μ g、5 至 30μ g、5 至 20μ g、5 至 10μ g、10 至 50μ g、10 至 40μ g、10 至 30μ g 或 10 至 20 μ g。所述剂量通常以每天1-4次来给药，优选为每天一次或两次，且最优选为每天一次。在一个实施方案中，本发明提供药物产品，其以组合方式包含第一活性成分(其为毒蕈碱性拮抗剂)及第二活性成分(其为β 2肾上腺素受体激动剂)，其中将每种活性成分配制成用于吸入给药。在一个实施方案中，可将活性成分的药物制剂同时给药。在一个实施方案中，可将活性成分的不同药物制剂依次给药。在一个实施方案中，可将活性成分的不同药物制剂分开给药。本发明活性成分优选以溶液剂、混悬剂、气雾剂和干粉剂的形式经由吸入来给药 (例如局部给药至肺和/或气道)。例如，可使用计量剂量吸入器装置来给药分散于合适的推进剂中及带有或不带有其它赋型剂的活性成分，所述其它赋型剂为例如乙醇、表面活性剂、润滑剂或稳定剂。合适的推进剂包括烃、氯氟碳和氢氟烷(例如七氟烷)推进剂或任意上述推进剂的混合物。优选的推进剂是和Ρ227，它们各自可单独使用或与其它推进剂和/或表面活性剂和/或其它赋型剂联用。雾化水性混悬剂或优选为雾化水性溶液剂也可按单剂量或多剂量的形式来使用，其中调节或不调节适当的ρΗ和/或张度。所述活性成分的干粉剂和加压HFA气雾剂可通过口服吸入或经鼻吸入来给药。就吸入而言，化合物优选为微细分散的。微细分散的化合物优选具有小于ΙΟμπι的质量中位直径，且可在分散剂的辅助下混悬在推进剂混合物中，所述分散剂为例如C8-C2tl脂肪酸或其盐(例如油酸)、胆汁盐、磷脂、烷基糖、全氟化表面活性剂、聚乙氧基化表面活性剂或其它可药用分散剂。一种可能性是对微细分散的本发明化合物与载体物质进行混合，所述载体物质为例如单糖、二糖、多糖、糖醇或其它多元醇。适当的载体为糖，例如乳糖、葡萄糖、棉子糖、松三糖、乳糖醇、麦芽醇、海藻糖、蔗糖、甘露醇和淀粉。可选择地，微细分散的化合物可用另一种物质包衣。也可将粉末混合物分装到硬明胶胶囊中，其中每个胶囊含有所需剂量的活性化合物。另一种可能性是将微细分散的粉末加工成小球，其在吸入过程中发生破裂。可将该球化的粉末装填到多剂量吸入器的药物贮库中，例如称为Turbuhaler 的那种吸入器， 其中给药单元对所需剂量进行计量，然后所述剂量被患者吸入。用该系统将带有或不带有载体物质的活性成分给药于患者。本发明组合可用于治疗或预防呼吸道疾病例如慢性阻塞性肺病(COPD)、所有类型的慢性支气管炎(包括与其相关的呼吸困难)、哮喘(变应性哮喘和非变应性哮喘及’喘鸣婴儿综合征’)、成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性呼吸系统阻塞、支气管高反应性、肺纤维化、肺气肿、变应性鼻炎、继发于其它药物治疗(特别是其它吸入药物治疗)的气道高反应性恶化或尘肺病(例如矾土肺、煤肺病、石棉肺、石末肺、驼鸟毛尘肺、肺铁末沉着病、硅肺病、烟草尘肺和棉尘肺)。
干粉吸入器可用于给药单独的活性成分或与可药用载体组合的活性成分，在后一种情况下为微细分散的粉末形式或有序的混合物形式。干粉吸入器可为单剂量或多剂量， 且可使用干粉或含有干粉的胶囊。计量剂量吸入器、喷雾器和干粉吸入器装置是公知的，且各种这样的装置是可得到的。本发明还提供本发明药物产品、试剂盒或药物组合物，所述药物产品、试剂盒或药物组合物在治疗中同时、依次或分开使用。本发明还提供本发明药物产品、试剂盒或药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗呼吸系统疾病，特别是慢性阻塞性肺病或哮喘。本发明还提供本发明药物产品、试剂盒或药物组合物，所述药物产品、试剂盒或药物组合物用于治疗呼吸系统疾病，特别是慢性阻塞性肺病或哮喘。本发明还提供治疗呼吸系统疾病的方法，所述方法包括向有此需要的患者同时、 依次或分开给药(a) 一定剂量(治疗有效剂量)的第一活性成分，其为本发明毒蕈碱性拮抗剂；和(b) 一定剂量(治疗有效剂量)的第二活性成分，其为β 2肾上腺素受体激动齐U。在本说明书上下文中，除非有相反的具体说明，术语“治疗”也包括“预防”。术语 “治疗的”和“治疗地”应该相应地解释。预防被认为与对以下患者进行的治疗特别有关，所述患者患有所述病症或障碍的先前发作或被认为面临所述病症或障碍的增加风险。面临形成具体病症或障碍风险的患者通常包括具有所述病症或障碍家族史的那些患者或已通过遗传学试验或筛选而被确定为特别易于形成所述病症或障碍的那些患者。除非另有说明，术语“疾病”具有与术语“病症”和“障碍”相同的含义，且在说明书和权利要求书通篇中可互换使用。术语“药物”和“活性成分”是指包含在本发明组合中的化合物，例如毒蕈碱性拮抗剂或β 2肾上腺素受体激动剂。本发明药物产品、试剂盒或组合物可任选包含第三活性成分，所述第三活性成分为适用于治疗呼吸系统疾病的物质。本发明可涉及的第三活性成分的实例包括·磷酸二酯酶抑制剂，·趋化因子受体功能调节剂，·激酶功能抑制剂，·蛋白酶抑制剂，·留类糖皮质激素受体激动剂，及·非留类糖皮质激素受体激动剂。根据该实施方案可用作第三活性成分的磷酸二酯酶抑制剂的实例包括PDE4抑制剂例如同工型PDE4D抑制剂、PDE3抑制剂和PDE5抑制剂。实例包括以下化合物(Z) -3- (3，5- 二氯-吡啶-4-基)_2_ [4_ (茚满_2_基氧基_5_甲氧基-吡啶-2-基]丙烯腈，N-[9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢吡咯并[3，2，l_jk] [1，4]苯并二氮杂草_3㈨-基]吡啶_3_甲酰胺(CI-10M)，3-(苄基氧基)-1-(4-氟苄基)-N-[3-(甲基磺酰基)苯基]-IH-吲哚_2_甲酰胺，
(1S-外型)-5-[3_( 二环[2.2. 1]庚_2_基氧基)_4_甲氧基苯基]四氢-嘧啶-2 (IH)-酮(Atizoram)，N- (3，5- 二氯-吡啶-4-基)-2- [1- (4-氟苄基)_5_ 羟基-IH-吲哚 _3_ 基]_2_ 氧代乙酰胺(AWD-12-281),β-[3_(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-1，3-二氢-1，3-二氧代_2H_异吲哚-2-丙酰胺(CDC-801)，N-[9-甲基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢吡咯并[3，2，l_jk] [1,4]苯并二氮杂草-3 (R)-基]吡啶-4-甲酰胺(CI-1018)，顺式-[4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷1-甲酸 (Cilomilast)，8-氨基-1，3-二(环丙基甲基)黄嘌呤(Cipamfyl line)，N-(2，5-二氯-吡啶-3-基)-8-甲氧基-喹啉-5-甲酰胺(D-4418)，5-(3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基)-2-亚氨基噻唑烷-4-酮(Darbufelone)，2-甲基-l-[2-(l-甲基乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶_3_基]丙酮(Ibudilast)，甲磺酸2-O，4-二氯苯基羰基)-3-脲基苯并呋喃-6-基酯(Lirimilast)，(-) - (R) -5- (4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-5-甲基噁唑烷_2_酮(Mesopram)，(-)-顺式-9-乙氧基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4，4a，IOb-六氢-6-(4-二异丙基氨基羰基苯基)_苯并[c][l，6] 二氮杂萘(Pumafentrine)，3_(环丙基甲氧基)-N_(3，5-二氯-吡啶-4-基)-4-( 二氟甲氧基)苯甲酰胺 (Roflumilast)，Roflumilast 的 N-氧化物，5，6-二乙氧基苯并[b]噻吩-2-甲酸(Tibenelast)，2,3,6,7-四氢-2-(均三甲苯基亚氨基)_9，10-二甲氧基-3-甲基_4H_嘧啶并 [6,1-a]异喹啉-4-酮(Trequinsin)，及3- [ [3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-甲基]-N-乙基-8- (1-甲基乙基)_3H_嘌呤-6-胺(V-11294A)。根据该实施方案可用作第三活性成分的趋化因子受体功能调节剂的实例包括 CCR3受体拮抗剂、CCR4受体拮抗剂、CCR5受体拮抗剂和CCR8受体拮抗剂。根据该实施方案可用作第三活性成分的激酶功能抑制剂的实例包括p38激酶抑制剂和IKK抑制剂。根据该实施方案可用作第三活性成分的蛋白酶抑制剂的实例包括嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂或MMP12抑制剂。根据该实施方案可用作第三活性成分的留类糖皮质激素受体激动剂的实例包括布地奈德(budesonide)、氟替卡松(fluticasone)(例如为丙酸酯)、莫米松(mometasone) (例如为糠酸酯)、倍氯米松(beclomethasone)(例如为17-丙酸酯或17，21_ 二丙酸酯)、环索奈德(ciclesonide)、氯替泼诺(lot印rednol)(例如为依碳酸盐)、依替拨诺(etiprednol)(例如为二氯乙酸盐)、曲安西龙(triamcinolone)(例如为丙酮化物 (acetonide))、氟尼缩松(flunisolide) > zoticasone、氟莫奈德(flumoxonide)、罗氟奈德 (rofl印onide)、布替可特(butixocort)(例如为丙酸酯)、泼尼松龙(prednisolone)、泼尼松(prednisone)、替泼尼旦(tipredane)、甾类酯例如6α ,9α-二氟-17 α -[(呋喃-2-基羰基)氧基]-11 β -羟基-16 α -甲基-3-氧代-雄留-1，4- 二烯-17 β -硫代羧酸S-氟甲基酯、6 α，9 α-二氟-11 β-羟基-16 α -甲基-3-氧代-17 α-丙酰基氧基-雄甾-1， 4- 二烯-17 β -硫代羧酸S- (2-氧代-四氢呋喃-3 (S)-基)酯和6 α，9 α - 二氟-11 β -羟基-16 α -甲基-17 α-[(4-甲基-1，3_噻唑_5_羰基)氧基]_3_氧代-雄甾_1，4_ 二烯-17 β-硫代羧酸S-氟甲基酯、DE 4129535中披露的甾类酯、WO 2002/00679和WO 2005/041980 中披露的留类或留类 GSK 870086, GSK 685698 和 GSK 799943。根据该实施方案可用作第三活性成分的非留类糖皮质激素受体激动剂的实例包括W02006/046916中披露的那些非留类糖皮质激素受体激动剂。


本发明通过以下非限制性实施例来说明。在实施例中涉及以下附图图1 毒蕈碱性拮抗剂(R)-l-[3-((R)_环己基-羟基-苯基-甲基)_异噁唑-5-基甲基]-3- (4-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷苯磺酸盐的X射线粉末衍射图(实施例2)。图2 毒蕈碱性拮抗剂(R)-l-[3-((R)_环己基-羟基-苯基-甲基)_异噁唑-5-基甲基]-3- (3-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷氯化物的X射线粉末衍射图(实施例3)。图3 毒蕈碱性拮抗剂(R)-l-[3-((R)_环己基-羟基-苯基-甲基)_异噁唑-5-基甲基]-3- (3-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷2-羟基-乙磺酸盐的X 射线粉末衍射图(实施例4)。图4 毒蕈碱性拮抗剂(R) -1- [5- ((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基]-3-(4-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷溴化物的X射线粉末衍射图(实施例5)。图5 毒蕈碱性拮抗剂(R) -3- (3-氟_4_甲基-苯氧基)[3_ (羟基-二苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-1-氮鐺-二环[2.2.2]辛烷溴化物的X射线粉末衍射图(实施例7)。图6 毒蕈碱性拮抗剂(R)-l-[3-((R)_环己基-羟基-苯基-甲基)_异噁唑-5-基甲基]-3- (3-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷2-羟基-乙磺酸盐的X 射线粉末衍射图(实施例8)。
具体实施例方式毒蕈碱性拮抗剂的制备本发明毒蕈碱性拮抗剂可如下制备。本申请所述那些盐的可代替盐可通过常规化学手段使用与所述那些盐类似的方法来制备。制备毒蕈碱性拮抗剂的一般实验细节除非另有说明，以下一般条件用于制备所述毒蕈碱性拮抗剂。除非另有说明，所有反应在氮气气氛下进行。在以下条件下得到NMR光谱在带有 5mm反向检测三重共振探头的以400MHz运行的Varian Unity Inova 400光谱仪上或在带有5mm反向检测三重共振TXI探头的以400MHz运行的Bruker Avance DRX 400光谱仪上或在带有标准5mm双频探头的以300MHz运行的BrukerAvance DPX 300光谱仪上。位移以相对于四甲基甲硅烷的PPm给出。当产物通过柱色谱来纯化时，，快速硅胶’是指用于色谱的粒度为0. 035至0. 070mm (220至440目)的硅胶(例如Fluka硅胶60)且施加高达IOp. si的氮气压力以加速柱洗脱，或使用半自动CombiFlash Companion纯化系统，或在减压下对Biotage Isolute Flash Si II柱进行手动洗脱，或使用Biotage SPl半自动系统。 所有溶剂和商购试剂按原样使用。SCX色谱在Biotage IsolUte SCX或SCX-2预装柱上进行。所涉及的液相色谱质谱法(LCMS)如下所述方法1带有C18 反相柱(100X3. Omrn Higgins Clipeus，5 μ m粒度)的 Waters Micromass ZQ2000。用A 水+0. 甲酸；B 乙腈+0. 甲酸洗脱。梯度
梯度时间流速(mL/min)%A%B0.001.09551.001.095515.001.059520.001.059522.001.095525.001.0955检测MS、ELS、UV(100l·! 1分流至带有在线UV检测器的MS)。MS电离方法电喷雾 (正离子)。方法2带有 C18 反相柱(30 X 4. 6mm Phenomenex Luna, 3 μ m 粒度)的 Waters Platform LC QuadrupoIe质谱仪。用A 水+0. 1 %甲酸；B 乙腈+0. 1 %甲酸洗脱。梯度梯度时间流速(mL/min)%A %B
0.002.0955
0.502.0955
4.502.0595
5.502.0595
6.002.0955检测MS、ELS、mK200 μ 1分流至带有在线UV检测器的MS)。MS电离方法电喷雾 (正离子和负离子)。实验部分中使用的缩写AIBN = 2，2，-偶氮二甲基丙腈)；DCM = 二氯甲烷； DMF = 二甲基甲酰胺；DMSO = 二甲基亚砜；IMS =工业用含甲醇酒精；LCMS =液相色谱-质谱；NBS = N-溴琥珀酰亚胺；RT =室温；Rt =保留时间；TFA =三氟乙酸；THF =四氢呋喃；SCX=强阳离子交换色谱。对实施例2的结晶形式讲行分析差示扫描量热法(DSC)测量在配备有Mettler Toledo TS0801R0样品机器人和自动样品传送带的Mettler Toledo DSC82;3e上进行。在40 μ 1铝盘中准备样品，样品盖被机器人自动刺穿并在30至250°C以10°C /min进行分析。通常，l_3mg样品用于分析且所述分析在以50ml · min-1吹洗的干燥氮气下进行。仪器的能量和温度使用标准铟来校正。热重分析法(TGA)分析使用配备有TS0801R0样品机器人和自动样品传送带的 Mettler Toledo热重分析仪(TGA851e)来确定。每个盘盖在分析前被手动刺穿并在30至 400°C以10°C/min进行分析。通常，l_3mg样品用于分析。样品在分析过程中用氮气保持吹洗(60ml · min-1)。对仪器的温度进行校正。在Bruker AXS C2GADDS衍射仪上收集粉末X射线衍射(PXRD)数据，其中使用Cu Ka辐射(40kV，40mA)、自动XYZ坐标台、用于自动样品定位的激光视频显微镜和HiMar 2 二维区域检测器。X射线光学器件由与0.3mm针孔准直器相连的单一 G0bel多层镜构成。 束流发散度即X射线束在样品上的有效尺寸为约4mm。使用Θ-Θ连续扫描模式，其中样品-检测器距离产生范围为3. 2°至42.7°的有效2 θ。通常，将样品暴露于X射线束120 秒。将样品准备成平铺试样，其中物质按原样使用而不经研磨。将约l_2mg样品轻压在载玻片上以得到平坦表面。动态蒸气吸收(DVS)分析在表面测量系统(SMS)DVSHntrinsic吸湿分析仪上进行。所述仪器通过 SMS Analysis Suite 软件(DVS-Intrinsic Control vl. 0. 0. 30)来控制。使用 Microsoft Excel 2007 及 DVS Standard Analysis Suite (ν6· 0· 0· 7)对数据进行分析。将样品温度保持在25°C且样品湿度如下得到以200ml ^irT1的总流速对氮气湿气流和氮气干气流进行混合。相对湿度使用位于样品附近的经校正的Rotronic探头(动态范围为1-100%相对湿度(RH))来测量。不断通过微量天平(准确度为士0.005mg)对作为％ RH函数的样品重量变化进行监测。通常，在分析前进行PXRD。然后在环境条件下将20mg样品置于经称皮重的不锈钢网篮中。在40%冊和251(典型的室内条件)负载和卸载样品并历时2个周期使样品经受渐进性DVS方案，其中使用表1中示出的参数。由该数据计算DVS等温线且在分析后进行最终的PXRD以检查固态形式的变化。表1. DVS实验的方法参数
权利要求
1.一种药物产品，其以组合方式包含第一活性成分和第二活性成分，所述第一活性成分为选自以下的毒蕈碱性拮抗剂(R)-I-[5-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)_[1，3，4]噁二唑-2-基甲基]-3-(4-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X;(R)-1-[3- ((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3- (3-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X ；(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯氧基)-1_[3-(羟基-二苯基-甲基)_异噁唑-5-基甲基]-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X ；(R) -3- (3-氟-苯基硫基)-1-[3-(羟基-二苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-1-氮鐵-二环[2. 2. 2]辛烷X ；(R)-1-[3- ((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3- (4-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X ；其中X表示可药用一价酸或多价酸的阴离子；及所述第二活性成分为β 2肾上腺素受体激动剂。
2.权利要求1的产品，其中所述第一活性成分为毒蕈碱性拮抗剂，其为溴化物盐。
3.权利要求1或权利要求2的产品，其中所述β2肾上腺素受体激动剂为福莫特罗。
4.权利要求1或权利要求2的产品，其中所述β2肾上腺素受体激动剂选自N-[2-( 二乙基氨基)乙基]-N-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3- 二氢_1，3_苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(萘-1-基)乙氧基]丙酰胺，N-[2-( 二乙基氨基)乙基]-N-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3- 二氢_1，3_苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(3-氯苯基)乙氧基]丙酰胺，及7-[(IR)-2-({2-[(3-{[2-(2-氯苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)_1_羟基乙基]-4-羟基-1,3-苯并噻唑-2 (3H)-酮， 或其可药用盐。
5.权利要求1或权利要求2的产品，其中所述β2肾上腺素受体激动剂为N-环己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羟基_2_氧代-2，3- 二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_丙氨酸酰胺或其可药用盐。
6.权利要求1的产品，其中所述毒蕈碱性受体拮抗剂为(R)-I-[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3- (3-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X， 其中X表示可药用一价酸或多价酸的阴离子，及所述β 2肾上腺素受体激动剂为Ν-[2-( 二乙基氨基)乙基]-N-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基] 氨基}乙基)-3-[2-(萘-1-基)乙氧基]丙酰胺或其可药用盐。
7.权利要求1的产品，其中所述毒蕈碱性受体拮抗剂为(R)-I-[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X，其中X表示可药用一价酸或多价酸的阴离子，及所述β 2肾上腺素受体激动剂为N-环己基-Ν3-[2-(3-氟苯基)乙基]-Ν42-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_丙氨酸酰胺或其可药用盐。
8.权利要求1-7中任一项的产品在制备用于治疗呼吸系统疾病的药物中的用途。
9.权利要求7的用途，其中所述呼吸系统疾病为慢性阻塞性肺病。
10.治疗呼吸系统疾病的方法，所述方法包括向有此需要的患者同时、依次或分开给药(a)一定剂量(治疗有效剂量)的第一活性成分，其为权利要求1或权利要求2中定义的毒蕈碱性受体拮抗剂；和(b)一定剂量(治疗有效剂量)的第二活性成分，其为β 2肾上腺素受体激动剂。
11.一种试剂盒，其包含第一活性成分的制剂和第二活性成分的制剂及任选的有关向有此需要的患者同时、依次或分开给药所述制剂的说明书，所述第一活性成分为权利要求1 或权利要求2中定义的毒蕈碱性受体拮抗剂，所述第二活性成分为β 2肾上腺素受体激动剂。
12.—种药物组合物，其以混合物形式包含第一活性成分和第二活性成分，所述第一活性成分为权利要求1或权利要求2中定义的毒蕈碱性受体拮抗剂，所述第二活性成分为β 2 肾上腺素受体激动剂。
全文摘要
本发明提供药物产品、试剂盒或组合物，所述药物产品、试剂盒或组合物包含第一活性成分和第二活性成分，所述第一活性成分选自毒蕈碱性受体拮抗剂，及所述第二活性成分为β2肾上腺素受体激动剂，所述药物产品、试剂盒或组合物用在呼吸系统疾病例如慢性阻塞性肺病和哮喘的治疗中。
文档编号A61K31/439GK102202664SQ200980140321
公开日2011年9月28日 申请日期2009年8月11日 优先权日2008年8月12日
发明者尼古拉斯.C.雷, 艾伦.J.纳丁, 芭芭拉.G.阿维塔比尔 申请人:帕尔梅根治疗(协同)有限公司, 阿斯利康(瑞典)有限公司