适用于延长的电离子透入疗法施用期的牺牲电极设计与传送剂种类的制作方法

专利名称：适用于延长的电离子透入疗法施用期的牺牲电极设计与传送剂种类的制作方法
技术领域：
本发明一般涉及一种用于穿过皮肤传送治疗剂的系统，其使用佩戴于皮肤上的电离子透入治疗装置来引导物质进入体内。更具体地说，本发明涉及一种使用皮肤可佩戴的贴片来将被配制成氢氯化物盐的药物安全延长地传送的方法，该药物特别包括那些通常是皮肤刺激物例如盐酸多奈哌齐(donepezil HCl)的药物，所述贴片包括基于牺牲活性金属的电极系统。
背景技术：
电离子透入疗法的过程已经被发现在许多离子充电的治疗剂化合物的传送中有商业上的用途。在这种传送方法中，载有电荷的离子被驱动在具有相同电荷的电极位置处穿过该皮肤。施用时间和电流水平(经常是以毫安-分钟为单位)直接与所传送的药物量相关，且药物传送的效率可以通过由药物分子所携带的电流相对于与所述药物具有相同电荷的竞争性非药物治疗的离子所携带的电流的比率来测量。
已经发展了配套齐全的可佩戴的电离子透入疗法系统，其中电路与电源供应被集成在一个单一的可佩戴式贴片中，所述贴片包括一对与患者皮肤电连接的电极。对于电离子透入治疗装置的可靠度与功能的重要考虑在于所使用电极的选择与设计。电极材料可以是惰性的，在电流通过时可以保持不变。其例子包括钼、金和碳。然而，惰性电极材料与电极位置的PH值改变的可能性相关连，这是由于水在阳极的电化学氧化以及水在阴极的还原所引起的。这些反应随电流而发生，且在阳极产生酸性的改变和在阴极产生碱性的改变， 这会引起中度或甚至严重的皮肤刺激或烧毁皮肤佩戴式的贴片。
与惰性电极材料相关连的PH值的改变可以通过使用一种“牺牲”电极材料而减少，所述“牺牲”电极材料是指被在电流通过期间的电化学反应所消耗的材料。例如，阴极的氯化银在电流通过期间被还原为银。相反地，牺牲阳极则被氧化，且包括例如银、锌或其它容易氧化的金属(有水时易氧化的金属)的材料。
在电离子透入治疗装置中，该牺牲材料内容必须至少足以传送预期的药物量且持续维持该预期的传送期。为了完成这些，电极要被设计成能够持续作用直到该电极的牺牲材料被完全用尽，避免在延长的传送期间发生与电极电连接的过早损坏。
对于延长传送期的电离子透入疗法的另一个重要考虑因素涉及对皮肤的刺激。本身会引起皮肤刺激的化合物迄今为止不适于使用电离子透入治疗装置来传送，因为这些装置需要使这些化合物与皮肤接触。在设计用于在延长的时期(例如至少6小时的时期，以及长达7天或以上的时期)将这些化合物传送到皮肤中的应用中，这是特别显著的。

发明内容
通过本发明，现在已经可以透过电离子透入疗法来完成将各种类治疗物质成功的、延长的、皮肤安全的且有效的进行穿过皮肤的传送，包括止痛剂、反催吐剂且包括其本身是中度或重度皮肤刺激性的治疗物质。在可兼容盐形式的特定化合物可以被配制成浓度通常为约10%或以下的、基于水的水凝胶，且可以使用电离子透入治疗装置成功与安全地进行穿过皮肤的传送。该电离子透入治疗装置包括在皮肤佩戴贴片内由容易氧化的金属制成的牺牲电极，所述贴片以非常低的电流密度工作，通常小于 οομ A/cm2。本发明的贴片可以在基本上稳定的pH环境中传送这样的化合物穿过皮肤，传送时期为至少6小时且长达7 天或以上。
本发明实施例提供的电离子透入疗法贴片装置可安全地佩戴延长的时期，且专用于传送正电荷充电的化合物，该化合物被配置为包含在基于水的(水性的)的水凝胶中的氢氯化物盐。贴片的范例包括牺牲阳极，其包含一定量的容易氧化的金属，例如银，其被设计为在延长的期间被消耗。这些贴片还包括电流源，其可以被控制为具有在皮肤安全的水平的低的输出。
一个特定的示范实施例提供了一种单一用途的、可佩戴的电离子透入疗法贴片， 专用于传送盐酸多奈哌齐(donepezil HCL)，这是一种公知的具有皮肤刺激性的药物。在该贴片中，一定数量的药物被结合在由吸收的传送胶垫所承载的水性的水凝胶中。该贴片包括含银的阳极和氯化银阴极，且被进一步配置为在长达7天的时期使用小于100 μ A/cm2的电流密度来传送该药物。
本发明的一个重要方面涉及电极和连接导体结构。因此，电极特别是阳极已经被设计为其中在该电离子透入治疗装置的延长操作期间上述牺牲材料被完全消耗。为了保证该牺牲阳极材料的完全耗尽且消除由该连接区段的过早断裂所引起的过早电极损坏，牺牲阳极被设置为一个连续层，这引起连接导体区段或颈部区段基本上大于该阳极的对应最大宽度尺寸的5%，优选地，该连接导电区段大于上述对应最大宽度的10%。该阳极还应该包含充足的牺牲银或其它容易氧化的金属来在其用尽之前在所要求的时间区间内传送所要求的治疗剂量。该金属可以是通过丝网印刷过程或类似的工艺来施加的一层，该金属层的厚度可以变化，一般是从约0. 0002英时(5微米)至约0. 002英时(50微米)。
在特定的实施例中，该阳极层被施加在凝胶吸收的药物传送垫的顶部，所述药物传送垫被设计用于包含水凝胶，所述水凝胶被配置为待施用的正电荷充电的氢氯化物盐。 该阳极区域适于接收包含待施用的氢氯化物盐的凝胶吸收的药物传送垫。该阳极区域需要对所有的带施用的药物都要包围被该药物所接触的区域。优选地，施加了银的该凝胶垫的表面是不规则的或粗糙的或具有其它结构以增加有效电极面积，并且产生相对高的表面面积，其大于具有相同尺寸区域的对应光滑表面的电极的表面面积。这样的结构可以减少电极与凝胶之间的电阻。
如同所指出的，已经发现，使用本发明的电极系统，可以以皮肤安全且有效的方式执行电离子透入疗法，甚至用于传送已知的皮肤刺激性的药物，包括盐酸多奈哌齐 (donepezil HCl)。如同所指出的，在本发明中还发现，该药物的临床有效的剂量可以被施用长达7天，且在大部分的情况中不会有有害的皮肤症状。
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附图中相同的标号表示相同的部件。
图IA和IB表示现有技术中普通牺牲银阳极结构的示意图，其易于过早断裂，图IB 显示过早断裂的模式。
图2是根据本发明利用延伸的连接区域的阳极设计的示意图。
图3是根据本发明利用多个电连接的另一阳极设计的示意图。
图4A和4B分别是利用矩形和圆形形状的其它阳极设计的示意图。
图5A和5B分别是具有常规的和本发明的拓扑图的金属阳极层的剖视示意图。
图6A显示适用于本发明的电离子透入疗法贴片结构的分解示意图。
图6B显示适用于图6A中贴片的电路范例的示意图。
图7显示在M小时电离子透入疗法实验过程中用于无毛发老鼠的几个组别的电流水平的示意图。
图8显示对于盐酸多奈哌齐的、与无源给药相比的、被传送的药物与电流水平的关系的示意图。
图9通过IV显示用于多奈哌齐给药的丸剂曲线的示意图。
具体实施例方式本发明涉及一种穿过皮肤传送各种治疗物质来治疗患者的方法，特别是对于通常是刺激皮肤的药物，其可以使用皮肤可佩戴的电离子透入疗法贴片以盐的形式安全地进行给药。通过本发明，例如已经发现，有效剂量的多奈哌齐可以穿过皮肤在一段延长的时间期间施加到患者上，而基本上没有刺激该患者的皮肤。多奈哌齐是公知的一种刺激皮肤性的药物。该化合物的材料安全数据表(Material Safety Data Sheet, MSDS)警告，它如果与皮肤接触的话是有害的。
本发明在一方面涉及一种集成式电离子透入疗法的穿过皮肤传送药物的贴片，用于对正电荷充电的药物的延长传送，所述药物采用盐特别是氢氯化物物盐的形式。该贴片特别适用于对药物的长期传送，所述药物例如是多奈哌齐或其它通常是皮肤刺激物的药物。此外，所述在电离子透入疗法的贴片中使用的电极包括优选为银的一定量的牺牲金属， 且优选地通常是平面形式的，例如通过丝网印刷工艺来施加。
包含银的牺牲阳极已经被发现特别适用于传送以氢氯化物(HCl)盐存在的治疗药物或药物。当银被氧化时，所产生的银离子(Ag+)与药物的氯离子(Cl-)结合以形成不易溶解的氯化银(AgCl)。该反应并不会影响其它银金属的氧化，并且减少了竞争离子(类似地充电至该药物的离子)的产生，竞争离子的存在会减少药物传送的效率。
定义 1.这里使用的术语“电极”或“阳极”被定义为在电离子透入疗法的贴片中的容易氧化的金属例如银的部分，该部分与正电荷充电的药物溶液接触。
2.如这里所使用的，术语电极或阳极的“颈部区域”或“颈部连接区段”是所述与药物溶液接触的电极的最狭窄的区域。典型地，该颈部区域位于该药物储存槽的最靠近电源的边缘，并在电路中提供与该电源的电接触。
3.术语“延长传送”被定义为可维持从电离子透入疗法贴片的药物传送一段时期， 该时期为至少6小时且长达7天甚至更长。
4.这里所使用的术语“皮肤安全”和“基本上不会刺激患者的皮肤”是指包括贴片，其操作会造成在移除该贴片约2小时后分数在2. 5或以下的皮肤红斑，优选地在2. 0或以下，或更优选地在1. 00或以下。在这样的计分系统中，0 =没有红斑，1 =非常轻微的红斑(几乎无法察觉的)，2 =清楚的红斑、3 =中度至重度的红斑，4 =重度红斑至形成轻微焦痴。
电极 关于本发明，本申请人也可以发现牺牲阳极的特定设计或结构可以提供更佳的保护来防止过早的损坏，例如在电极区域牺牲金属材料用尽之前与电极的电连接部分的过早断裂所导致的电极损坏。因此，已经被发现的是，如果该平面电极的颈部区域不管是在X方向或y方向具有的宽度通常是该最大电极宽度的5%或以上，或者最多到完全环绕整个电极，则该导体弧是充分的，使得该电极可以在为牺牲金属的用尽所计算的完全的延长传送期间相当可靠地操作。
为了使牺牲金属如银的浪费最小，也为了使该电极与药物存储容器的接触电阻最小，已经找到了最优化的表面。该最优化的表面已经被发现是粗糙的表面外形，其中电极表面的高点与低点的差异是整个电极表面的25%或以上。通过使用粗糙的表面外形，在牺牲金属和该药物之间的有效接触表面面积，与基于相应的平坦平面的面积相比，可以增大 50%或以上。这样的粗糙表面外形的电极可以被视为高表面面积的电极，其中该电极的真实表面面积超出了对应的虚拟电极的表面面积，所述虚拟电极的表面面积由该高表面面积电极的相同的长度与宽度尺寸所限定。
图1A-5B分别显示现有技术和本发明的牺牲阳极设计。图IA显示总地以20表示的典型的现有技术的牺牲银阳极结构的示意图，包括位于药物垫M的接触区域中的主电极22。该主电极22显示具有在垂直方向或y轴的宽度(c-d)和以(a_b)定义的颈部区域， 所述颈部区域代表电连接26的最窄部分，所述电连接沈用于连接电极22和相应的电源。 该颈部区域(a-b)也代表在y轴或垂直轴上的最窄宽度。通过现有技术的阳极，可以发现通常宽度(a-b) <宽度(c-d)的5%。如图IB所示，相对于电连接沈的上述狭窄或缺乏足够的连接区域经常造成电连接在该主电极或牺牲电极材料被损耗之前产生过早断裂。这样的过早断裂以图号观表示。
在另一方面，图2显示根据本发明的阳极(牺牲电极)设计的示意图，以图号30 表示，包括位于以虚线34表示的药物垫的接触区域中的主电极32，它具有到电源的大面积的电连接或颈部区域36。在该图显示的电极结构中，(a-b) > (c-d)的10%。
图3显示本发明的牺牲电极的另一实施例40，包括位于药物垫44的接触区域中的主电极42，其配备至电源的多个电连接，显示为一对连接46和48。该实施例具有组合的颈部区域宽度(a-b)，其同样大于该电极的主电极的最大宽度(c-d)的10%。
在图2与图3所示的实施例中，药物垫的接触区域超过了主电极的区域。如此，在这些实施例中，该主电极中没有延伸到用于药物垫的接触区域之外，所以“颈部区域”被单独由从该主电极延伸超出用于所述药物的接触区域的一个或多个电连接所定义。
另一个实施例50如图4A所示，其中主电极显示为一个圆形元件52，其超出以虚线54显示的用于药物垫的接触区域M的宽度或延伸到所述接触区域之外。如此，与图2和图3所示的实施例相比，该主电极延伸到药物垫的接触区域之外，且在一个实施例中，主电极的至少一部份延伸超出所述药物垫所限定的区域。在图4A所示的实施例中，因为该主电极的一部份延伸超出该药物垫所定义的区域，该颈部区域包围该电极。电连接以图号56显示。如此，该实施例中的该颈部区域如图4A所示包括所述电连接以及所述主电极的延伸超出该药物垫所定义区域的那一部分。
图4B描述呈矩形的主电极60，其同样超出以虚线62表示的所述药物垫的接触区域，具有电连接64。与图4A相同，在图4B所示的实施例中，该颈部区域包括所述电连接以及该主电极的延伸超出所述药物垫所定义区域的那一部分。
关于图4A和图4B所示的实施例，它们是装置构造的实施例，其中主电极具有超出所述药物垫的接触区域的一个区域，在其中一些例子中，主电极的上述区域可以超出上述药物垫的区域5%或以上，如10%或以上，包括15%或以上。取决于给定的期望结构，所述主电极可以延伸超出所述药物垫的所有侧边或该药物垫的某些侧边。
图5A是被放成光滑平面72的牺牲阳极的电极层70或基底层74的示意图，所述基底层产生与光滑平面的区域相同的电极区域。
图5B显示具有粗糙面82的牺牲阳极层，所述粗糙面可以对应于其中可以放置电极的药物垫所提供的粗糙表面，使得覆盖所述药物垫的材料的最小厚度是最大厚度的50% 或以下。然而，在任何情况下，这是相当明显的利用粗糙的表面将显著地增加该电极的有效表面面积，并且产生相对大面积的反应材料，其大于由电极所占的、由长度与宽度尺寸所决定的面积。这使得较大量的牺牲电极材料能够放置在较小的区域中，而且也增大了含有药物的所述药物垫与所述电极之间的接触面积，从而减少了在配制的药物材料与所述电极之间的接触电阻。基于该电极占据的区域，这样的一个构造可以将所述接触面积增大50% 到100%。图5B所示的实施例提供了高表面积电极的一个例子。
值得注意的是，在本发明特定的实施例中，如上所述的颈部区域可以存在，但高表面面积的电极可能不存在。在其它实施例中，如上所述的颈部区域可能不存在，但是高平面区域的电极可能存在。在另一些实施例中，如上所述的颈部区域和高表面面积的电极可能都存在。
皮肤佩戴式贴片 本发明的贴片优选地对于关注物质的传送是配套齐全的，所述关注物质例如是配制成适用于穿过皮肤给药的水性的水凝胶形式的氢氯化物盐。该贴片使用电离子透入疗法来传送化合物，优选地，它是完全集成或组合的装置，其仅需要从包装中拆出和施加在病人或患者的皮肤上，或在被施加到皮肤上之前仅要求简单的组装。将该贴片施用于皮肤可以完成该电离子透入疗法的电路，且该装置立即开始进行治疗化合物的穿过皮肤给药的处理。优选地，到达临床有效水平所需的时间持续期间是不超过约6小时，与该有效水平可以被保持达7天或以上。
根据本发明的适合用来传送盐酸多奈哌齐或其它药物物质的贴片的一个实施例以图6A的分解图中的图号100表示，包括一个不能渗透的、不导电的、柔性的支持层102，绕在所施加的贴片的顶层或上层，且可以被连接到一个可剥落的释放层104。支持层102具有医疗等级的粘附材料的周围粘附图案，施加到在该释放层下方的内表面与下表面(以标号106表示)。该粘附剂应当是一种适用于对病人或患者的皮肤相对长期地粘附的一种材料， 它还可以密封该贴片的周围和防止任何材料泄漏超出该粘附剂的边界。这样的材料是非常容易获得的商品。
该贴片还包括电路组件110，所述电路组件110包括电源、丝网印刷的银阳极114、 银-氯化银丝网印刷的阴极电极116，所述电源可以是一对串联的钮扣电池112的形式。如图6B所示，该电路也可以包括串联的晶体管与电阻，以标号120表示，用于提供输出电流水平的控制。所示的电路通过施加到皮肤上来完成回路，提供了一种结构的例子，该结果可以被用于操作电离子透入疗法的贴片和提供电流水平的控制。这样的电路是已知的，而且所属技术领域技术人员可以进行许多应用上的变化。在某些例子中，该电路被装配来提供上述的传送电流。
一层双面的医疗等级的带122被包含用来提供所述在组装状态中的装置的各个组件的内部粘附，包括在可剥落支持层102和所述电路组件110之间的粘附剂、吸收垫124、 126与所述电极114、116以及一个成型的医疗等级的发泡带构件128，该发泡带构件形成被设计用于包含所述吸收垫124、126的凹槽。
包含吸收剂凝胶的垫124、126中的一个垫与一个电极相关且电连接。一个凝胶垫用来包含与保持感兴趣的待施加的治疗化合物，且对应的导电材料被包含在另一个凝胶垫之内，使得当该贴片被用在皮肤上时该电路形成回路。
值得注意的是，上述包含待施加材料的垫是与阳极还是与阴极相关，这取决于该材料本身的电荷。因此，根据本发明的实施例所施加的所述氢氯化物或其它盐材料是被正电荷充电的，因而是从与阳极114相关的所述垫IM被施加的，而阴极垫1 被吸入没有药品的导电凝胶材料。如同所指出的，贴片中的凹槽用于接收和包含所述吸收剂凝胶垫，它们由成形的发泡栏杆1 提供，如图所示。
该阳极与该阴极垫结构优选地是不织布(non-woven)材料，以在所述结构中保持包含药物的水凝胶材料的连续性，并可以包括多个层，例如可能多达三层的材料。适于该吸收剂不织布类型的所述材料的例子可以包括棉花、聚丙烯、聚乙烯与聚酯纤维。优选地，所述吸收剂材料是聚丙烯。作为实施例的一个例子包括一个厚的针刺的聚丙烯层、一个薄的可渗透的聚乙烯网层和一个薄的阻塞的周围聚丙烯层，分别以图6A中的标号12 与126a 来表示。这些层可被热熔合在一起，而不用粘附剂，所有这三层像被切割以具有相同的外周围形状。该阻塞层lMa、126a被切割成周围圆环的形状，其保持完整且是阻塞的。在所述环内的所述阻塞层lMa、126a被全部切掉，或变成穿孔的，使得所述内部区域是可穿过的。 通过在该装置被组装以使用时允许该凝胶移动穿过所述层和接触所述电极的整个区域，该可穿过的区域被成型为与该阳极114与阴极116的形状一致。
重要的是，该阻塞环12 与126a提供了用于凝胶移动的栏杆，因此假如所述垫被分开地储存的话，所述外表面在储存期间会保持相对干燥，并且可被设计用于在该装置被激活的期间使用在该环中的粘附材料将所述垫124、1 粘附连接到对应的电极凹槽中。
该凝胶优选地被配制成具有优选地介于8000-120000厘泊(centipoise)之间的粘滞范围，但这不是限制性的，只要该凝胶保持可以成功地被组装到所述贴片上的形状即可。在该系统中有用的凝胶可以通过将合适数量的配方药物溶解在交联的或可交联的凝胶试剂中而进行配制，所述凝胶试剂例如是HPMC(羟丙基甲基纤维素，
10hydroxpropylmethylcellulose),由此产生具有合适粘滞性的导电凝胶。也可以使用其它凝胶剂，例如PVP (聚乙烯吡咯烷酮polyvinylpyrrolidone)，ΡΕ0(聚环氧乙烷， polyethyleneoxide)，或PVA(聚乙烯醇，polyvinylalcohol)等。成功的凝胶可以通过将 2% w/w(重量百分比)的HPMC粉末包含在吸收剂绵布上而被配制。
在包装后，本发明的集成的电离子透入疗法贴片被设计为包含待施加的治疗材料，优选地以可被吸收到吸收剂复合垫124中的凝胶的形式且在制造时被包含于该贴片内。所以，留给使用者的操作只是去打开该包装和将所述贴片施用到欲处理的感染区域。依此方式，通过在想要的位置上使用粘附剂简单地将该贴片定位于皮肤上，患者就可以成功地自己处理。
如同所指出的，该水凝胶吸收剂垫也可以在相同的包装内被分开储存，且当该包装被打开时简单地被施加到所述贴片上。
这里用作例子的一个较佳实施例是专用于盐酸多奈哌齐的给药的。盐酸多奈哌齐是一种胆汁郁积(cholestrase)抑制剂，被用来治疗轻微或中度的阿兹海默症(Alzheimer' s)，阿兹海默症是美国第七种主要死因。遵从高频率剂量疗法的患者在认知官能障碍上是一种限制因素。口服药物形式的临床有效性也受到周边胆碱能 (cholinergic)系统的激活所引起的胃肠副作用而受限制。如上所述，盐酸多奈哌齐已经被确认为是明确的皮肤刺激物，且在红杉研究所Gequoia Research)的Material Safety Data Sheet (MSDS，材料安全数据表)中被认为若与皮肤接触的话是具有伤害性的。
根据本发明，电离子透入疗法已经成功地被用作使用低成本、容易处理、易于使用的“活性”贴片来达到理想的治疗水平的技术，其利用低水平的DC电流去推动可溶解盐的相同充电的离子来非破坏性地穿过皮肤。多奈哌齐(MW = 415. 96,pKa = 8. 9)在其氢氯化物盐的形式中在PH值=6. O处被正电荷充电，因此如果所述与皮肤刺激的负极指示可以被克服的话，它是用于阳极电离子透入疗法传送的理想候选者。
虽然如上所述的本发明的特定实施例已经被描述成与盐酸多奈哌齐的传送相关，但本发明广泛适用于多种活性剂的传送。例如，其它可用于治疗阿兹海默症的活性剂可以经由本发明的装置来传送，例如但不限于利凡斯的明(rivastigmine)，加兰他敏 (galantamine)，他克林(tacrine)，阿米禾Ij定(amiridine)，米那普林(minaprine)，石杉碱甲(huperzine)与石杉碱甲杂合体(huprine)。
可以用于本发明装置的感兴趣的另一种形式的活性剂是抗催吐剂。感兴趣的特定抗催吐剂包括但不限于阿洛司琼(alosetron)，阿扎司琼(azasertron)，帕洛诺司琼(palonosetron),雷莫司琼(ramosetron),贝美司琼(bemesetron,昂丹司琼 (ondansetron), ^ ! (tropisetron)与扎托司琼 20 (zatosetron 20)。
感兴趣的还有止痛剂。感兴趣的止痛剂包括但不限于芬太尼(fentanyl)， 舒芬太尼(syfentanil)，卡芬太尼(carfentanhl)，罗芬太尼(Iofentanil)，阿芬太 M (alfentanil), 二 S1 ( 口非 (hydromorphone),胃 # (oxycodone), ^ fi (propoxyphene),喷他佐辛(pentazocine),美沙酮(methadone),痛立定(tilidine),布托啡诺(butorphanol)，丁丙诺啡(buprenorphine)，羟甲左吗喃(Ievorphanol)，可待因 codeine (镇痛止咳剂)，羟吗啡酮(oxymorphone)，杜冷丁(meperidine)与二氢可待因酮 (dihydrocodeinone)。
当然，其它类型的试剂也可以使用本发明的装置来施用，且本发明依其最宽广的意义而言不限于上述特定活性试剂的传送。
使用盐酸多奈哌齐作为示范的化合物进行了多个实验，以证明根据本发明设计的所述牺牲电极是可靠的且在延长的传送期间对于皮肤是安全的。在例I的第一实验中，进行了电流测量和血液分析以验证该药物在整个施用期间被以连续的方式传送。在例II的第二实验中，执行了评估以确定根据本发明所建立的延长传送装置具有最小的刺激可能性。在例III的第三实验中，进行了一个实验以确定根据本发明建立的延长传送装置具有最小的皮肤敏化作用可能性。
例 I 一个可佩戴的电子药物传送装置通过使用根据本发明所设计的牺牲电极来说明电离子透入疗法传送的可行性和电流对传送给无毛发老鼠的盐酸多奈哌齐的治疗剂量的影响。
实验方法 所使用的贴片包括Ag阳极和Ag/AgCl阴极以及7伏的电源。在每一贴片中使用一个串联的晶体管以使电流达到预定的水平。阳极与阴极的吸收剂垫分别吸收所述药物和盐的配方一整夜，且在下一天使用。电流水平的设定与期望的剂量/天(由之前的体外效率测量得来)如下
权利要求
1.一种用于延长传送从盐配制而来的正电荷充电的药物种类的、可佩戴的电离子透入治疗装置，包括(a)具有基本上平面层的形式的、基于容易氧化金属的牺牲阳极，所述平面层具有一个连接颈部区域，所述连接颈部区域的宽度基本上是最大电极宽度尺寸的5%或以上；(b)其中所述阳极被配置为在皮肤下安全状态下具有至少有6小时的最小使用寿命；和(c)与所述阳极电接触的药物传送凝胶垫，用于容纳包含从盐配制而来的正电荷充电的药物种类的凝胶，以进行穿过皮肤的传送。
2.如权利要求1所述的装置，其中所述颈部区域的宽度大于或等于所述最大阳极宽度尺寸的10%。
3.如权利要求1所述的装置，其中所述盐是氢氯化物。
4.如权利要求3所述的装置，其中所述氢氯化物是盐酸多奈哌齐。
5.如权利要求1所述的装置，其中所述容易氧化的金属是银。
6.如权利要求3所述的装置，其中所述容易氧化的金属是银。
7.如权利要求4所述的装置，其中所述容易氧化的金属是银。
8.如权利要求1所述的装置，其中所述阳极的具有粗糙纹理的表面与所述药物传送垫接触，以增大它们之间的接触区域。
9.如权利要求5所述的装置，其中所述该阳极的具有粗糙纹理的表面与所述药物传送垫接触，以增大它们之间的接触区域。
10.如权利要求1所述的装置，其中所述阳极包括多个颈部连接区段。
11.如权利要求7所述的装置，其中所述阳极包括多个颈部连接区段。
12.如权利要求1所述的装置，其中所述装置包括用于控制输出电流的电路元件，由此通过使用小于或等于100 μ A/cm2的电流密度而完成所述药物传送。
13.如权利要求1所述的装置，其中所述阳极具有7天或以上的最大使用寿命。
14.如权利要求12所述的装置，其中所述阳极具有7天或以上的最大使用寿命。
15.如权利要求1所述的装置，其中所述阳极被形成为位于所述药物传送胶垫上的一层。
16.如权利要求1所述的装置，其中所述正电荷充电的种类是多奈哌齐。
17.如权利要求1所述的装置，其中所述装置包括与所述阳极串联的容易还原的阴极。
18.如权利要求17所述的装置，其中所述装置工作时两个电极都处于稳定的pH值。
19.如权利要求4所述的装置，其中所述盐酸多奈哌齐的浓度一般为10%或者更小，且被包含在水性的水凝胶中。
20.一种用于长期操作的电离子透入治疗装置的牺牲阳极，包括(a)在药物传送凝胶垫基底上形成连续层的一定数量的容易氧化的金属；(b)导电连接区段，用于将所述银连续层连接在电离子透入治疗电路中，所述导电连接区段的宽度基本上是所述阳极的最大宽度的5%或以上；和(c)其中上述药物传送凝胶垫具有粗糙的表面。
21.如权利要求20所述的牺牲阳极，其中所述银连续层的厚度为约5微米至约50微米。
22.如权利要求20所述的牺牲阳极，其中所述导电连接区段的宽度大于或等于所述阳极的最大宽度的10%。
23.如权利要求21所述的牺牲阳极，其中所述导电连接区段的宽度大于或等于所述阳极的最大宽度的10%。
24.一种用于从盐酸盐配制而来的正电荷充电种类的延长传送的电离子透入治疗装置，包括(a)基本上平面层形式的基于银的牺牲阳极以及兼容的容易还原的阴极，所述牺牲阳极具有一个颈部区域，所述颈部区域的宽度基本上是最大电极宽度尺寸的5%或以上；(b)其中，所述基于银的牺牲阳极被构造为具有至少6小时的最小使用寿命；(c)与所述阳极电连接的吸收剂药物传送垫，用于接收和吸收含有正电荷充电种类的凝胶，所述正电荷充电种类为氢氯化盐的形式以进行传送；和(d)用于控制输出电流的多个电路组件，从而使用通常是小于或等于ΙΟΟμΑ/cm2的电流来完成药物传送。
25.如权利要求M所述的装置，其中所述颈部区域的宽度大于或等于所述阳极最大宽度的10%。
26.如权利要求M所述的装置，其中所述氢氯化物是盐酸多奈哌齐。
27.如权利要求M所述的装置，其中所述基于银的阳极具有粗糙的表面纹理，且在所述药物垫上形成一层。
28.—种制造使用在药物传送中的牺牲阳极的方法，包括在吸收剂药物传送凝胶垫上丝网印刷一定量的容易氧化的金属以形成一层，以包含一定数量的导电水凝胶，所述水凝胶包括药物种类。
29.如权利要求观所述的方法，其中所述牺牲阳极被制造为具有颈部区域，所述颈部区域基本上大于或等于该牺牲阳极的最大宽度的5%。
30.如权利要求观所述的方法，其中所述容易氧化的金属是银
31.如权利要求四所述的方法，其中所述容易氧化的金属是银。
32.如权利要求观所述的方法，其中所述凝胶垫的表面是粗糙的。
33.如权利要求观所述的方法，其中还包括将一定量的所述药物种类的一种盐配制在所述水凝胶中，和使所述水凝胶可被吸收到所述凝胶垫中。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述盐是氢氯化物。
35.如权利要求33所述的方法，其中所述盐是盐酸多奈哌齐。
36.一种以皮肤安全的方式在延长的时间期间将正电荷充电的药物物质穿过皮肤给药到或者中的方法，包括(a)提供根据权利要求1所述的可佩戴的电离子透入治疗装置，其中正电荷充电的药物种类被以凝胶的形式添加；和(b)在从6小时至7天的时间期间将所述电离子透入治疗装置施加到患者的皮肤上。
37.如权利要求36所述的方法，其中所述药物种类选自包括止痛剂、镇吐药、有利于治疗阿兹海默症的药物和通常具有皮肤刺激性的物质的组。
38.如权利要求37所述的装置，其中所述药物种类是多奈哌齐。
39.如权利要求1所述的装置，其中所述药物种类是从包括止痛剂、镇吐药、有利于治疗阿兹海默症的药物与通常具有皮肤刺激性的物质的组中选取的。
40.如权利要求M所述的装置，其中所述药物种类是从包括止痛剂、镇吐药与通常具有皮肤刺激性的物质的组中选取的。
41.如权利要求观所述的装置，其中所述药物种类是从包括止痛剂、镇吐药与通常具有皮肤刺激性的物质的组中选取的。
42.如权利要求M所述的装置，其中所述电路组件包括氯化银阴极。
全文摘要
本发明公开了一种可佩戴式电离子透入治疗装置，用于来自盐的配置制剂的正电荷充电的药物种类的延长传送，所述装置包括采用普通平面层形式的、基于可容易氧化金属的牺牲阳极，其具有一连接区域，所述连接区域的宽度可以充分确保该可氧化金属的完全耗尽，其中所述阳极被设置为具有在皮肤安全的状态下至少6小时的最小操作寿命，并且所述装置还包括与所述阳极电接触的、可容纳凝胶的药物传送凝胶垫，所述凝胶包含一种采用盐形式的正电荷充电的药物种类，所述药物种类被配制用于穿过皮肤的传送。
文档编号A61N1/30GK102186535SQ200980141618
公开日2011年9月14日 申请日期2009年8月31日 优先权日2008年9月2日
发明者K·A·伊斯舍, C·R·安德森, R·L·莫里斯 申请人:特拉旺蒂药物股份有限公司