专利名称：用于向神经组织提供流体流的系统的制作方法
用于向神经组织提供流体流的系统本申请要求每个于2008年12月31日提交的美国临时申请第61/142，053号和第61/142，065号的优先权。本申请还要求于2009年8月18日提交的美国临时申请第 61/234，692号以及于2009年9月1日提交的美国临时申请第61/238，770号的优先权。前述的申请中的每个以其整体以引用方式并入本文。背景1.发明领域本申请大体上涉及组织工程，并且特别地涉及适合于在受损的神经组织的治疗中使用的装置和系统。2.相关技术的描述临床研究和实践已经显示，在接近组织部位处提供减压加强和加速组织部位处的新的组织的生长。这种现象的应用有很多，但是减压的应用已经在治疗创伤中特别地成功。 这种治疗(在医学界经常被称为“负压创伤疗法”、“减压疗法”或“真空疗法”)提供了很多益处，包括更快的愈合和增加肉芽组织的形成。典型地，减压已经被通过多孔垫或其他歧管工具施加于组织。多孔垫含有能够向组织分布减压并且引导从组织抽出的流体的气孔。多孔垫经常被结合入具有其他帮助治疗的部件的敷料(dressing)。支架(scaffold)还可以被放置入缺陷中以支持组织向缺陷中的生长。支架通常是生物可吸收的，将新的组织留在其位置中。用于减压治疗的支架在例如W008/091521、W007/092397、W007/196590、 W007/106594中描述。目前的用于减压治疗的支架的适合性可以根据创伤愈合的现有知识被评价。对身体组织的伤害导致随愈合的时序阶段做出伤口愈合响应(wound healing response)，该愈合的时序阶段包括止血(几秒至几小时)、发炎(几小时至几天)、修复(几天至几周)以及重构(几周至几个月)。考虑到创伤愈合过程的早期阶段，在大多数组织类型中存在高度的同源性。然而，由于包含不同类型的生长因子、细胞因子和细胞，各种组织的愈合阶段随时间推移开始出现差异。由于响应的每个组成部分的时间模式的和响应的每个组成部分之间的相互关系的增强的复杂性，伤口愈合响应的后期阶段取决于前期阶段。用于帮助受损组织的功能的正常修复、再生和复原的策略已经集中于用于支持和加强在该愈合响应中的特别步骤，特别是其后期的各方面的方法。为了这个目的，生长因子、细胞因子、细胞外基质(ECM)类似物、外生细胞以及各种支架技术已经被单独地或彼此结合地应用。虽然使用这种途径已经实现了某种程度的成功，但是仍然存在某些关键的挑战。一个主要的挑战是，在伤口愈合响应内的每个细胞因子和生长因子的时序与协调的影响使得在适当的时间且以正确的协调模式添加个体外生因子的能力变得复杂。由于外生细胞的潜在的免疫原性以及保持细胞活力方面的难度，外生细胞的引入还面临另外的复杂性。合成的以及生物的支架已经被用于提供用于加强内源性细胞附接、迁移 (migration)和定居的立体框架。到目前为止，几乎所有的支架都根据它们可以被制造以根据生物学起作用的思想被设计。然而，传统的支架技术(scaffolding technology)依赖于内源性蛋白、细胞因子、生长因子和细胞的向多孔支架的间隙的被动流入。因此，内源性细胞向支架中的定居被距血管元件的距离限制，血管元件在支架的扩散限制内提供营养支持，而与组织类型无关。此外，支架还可以引起导致延长的修复过程以及在植入物周围形成纤维囊的免疫原性响应或异物响应。概括起来，这些复杂性全部可以导致在损伤部位处的减弱的功能性组织再生。因此，将是有利的是，提供额外的用于专门的组织的修复和重建的系统。本发明提供了这样的系统。概述本文描述的例证性的实施方案的装置、系统和方法提供了通过被植入的歧管和神经导管的对神经组织修复和再生的主动引导。在一个实施方案中，提供了用于提供减压疗法并且帮助患者体内的神经组织的生长的装置，其包括适合于在受损的神经部位处植入的神经导管和套叠(nested)歧管，其中歧管在受损的神经组织的部位处提供和分布减压。根据本发明的歧管还可以被耦合于进一步分布减压并且提供用于组织的生长的结构基质的支架材料。在另一个实施方案中，提供了用于提供减压疗法并且帮助患者体内的神经组织的生长的系统，其包括用于供应减压的减压源以及被套叠在神经导管中的适合于在组织部位处的植入的歧管，其中歧管与减压的源流体连通。这样的系统还可以包括被耦合于歧管的支架材料，支架材料进一步分布减压并且提供用于神经组织的生长的结构基质。在另外的实施方案中，这样的系统可以进一步包括用于流体捕获的罐和/或用于控制减压与歧管和减压源流体连通并且被定位在歧管和减压源之间的阀。在又另外的实施方案中，根据本发明的系统还包括与歧管和受损的神经组织流体连通的流体源。在另外的实施方案中，提供了用于提供减压疗法并且帮助在患者体内的神经组织损伤的部位处的神经组织的生长的方法，其包括在组织部位处植入神经导管和套叠歧管， 其中歧管向受损的神经组织提供减压。歧管还可以被耦合于支架材料，其中支架材料提供用于神经组织的生长的结构基质。在某些实施方案中，方法还包括提供与流体源流体连通的歧管，其中流体源可以被用于向歧管和受损的神经组织传送流体。在又另外的实施方案中，流体源可以包括包含一种或多种生物活性化合物的流体，生物活性化合物包括但不限于抗生素、抗病毒剂、细胞因子、趋化因子、抗体和生长因子。参照下文的附图和详细描述，例证性的实施方案的其他目的、特点和优点将变得明显。附图简述
图1是用于修复分开的神经(severed nerve)的包括神经导管以及歧管和具有纤维引导器(fiber guide)的支架的第一实施方案的减压系统的示意性的透视图，其中神经导管的一部分被除去以示出歧管和支架；图2是用于修复分开的神经的包括神经导管以及歧管和具有纤维引导器的支架的第二实施方案的减压系统的示意性的透视图，其中神经导管的一部分被除去以示出歧管；图3是图1和2中示出的减压系统的支架和纤维引导器的示意性的透视图；图4是图3中示出的纤维引导器的三个实施方案的示意性的侧视图5是图3中示出的纤维引导器的第四实施方案的示意性的透视图；图6是图1和2中的系统的示意性的透视图，示出了神经导管包封受损的神经；以及图7是用于图1和2中所示的系统的流体控制系统的示意图。详细描述在以下的对例证性的实施方案的详细描述中，参照了附图，附图形成例证性的实施方案的一部分。这些实施方案被足够详细地描述以使本领域的技术人员能够实践本发明，并且应当理解，可以利用其他的实施方案并且可以做出逻辑结构的、机械的、电的以及化学的变化而不偏离本发明的精神或范围。为了避免对于使本领域的技术人员能够实践本文描述的实施方案来说不必要的细节，描述可能省略了本领域的技术人员已知的某些信息。因此，以下的详细描述不应以限制的意义理解，并且例证性的实施方案的范围仅被所附的权利要求限定。参照图1，公开了用于向患者的身体中的组织部位处施加减压以修复缺陷，例如受损的神经，的减压治疗系统(reduced pressure therapy system) 100。受损的神经可以作为疾病的结果已经被压紧、被部分地断开或分开或被部分地退化。例如，图1中的受损的神经是分开的神经102，该分开的神经102具有相对于患者的中枢神经系统(CNS)的远端节段 106和近端节段104。分开的神经102已经在分开或退化的神经损伤部位108处损伤。分开的神经102可以是在神经损伤部位108处分支的或不分支的。如本文所使用的术语“神经损伤部位”是指位于任何神经组织上或内部的创伤或缺陷，包括但不限于断开的或部分地断开的神经、退化的或部分地退化的神经以及被压缩或压紧的神经。例如，减压组织治疗可以被用于增强现存的神经组织的修复或再生长，或被用于帮助被嫁接或移植的神经组织和/或细胞的生长。减压治疗系统100包括神经导管110，神经导管110在神经损伤部位108处围绕分开的神经102，其中神经导管110的一部分被除去以示出神经损伤部位108。神经导管110 在形状上是实质上管状的并且封闭神经损伤部位108以及近端节段104和远端节段106的尚未被损伤的一部分。神经导管110具有与神经损伤部位108的表面形成神经缝隙114的内表面112，神经缝隙114即是在神经导管110的内表面112和神经损伤部位108的表面之间的腔空间(luminal space)。减压治疗系统100还包括用于提供减压的减压源115以及通过第一导管125流体地耦合于减压源115的歧管120。歧管120在形状上是大体上管状的或圆柱状的(参见，例如在共同待审的美国专利申请第12/648，463号中公开的歧管，该美国专利申请以引用方式并入本文)并且被定位在神经缝隙114内。歧管120可以具有多种形状，取决于神经损伤的类型，并且在本具体的实施方案中具有管状的形状，以占据神经缝隙114的一部分。歧管120还可以容纳提供用于组织生长和修复的结构的支架材料134。 减压治疗系统100还包括罐130，罐130通过导管125流体地耦合在减压源115和歧管120 之间以收集从支架134和神经缝隙114抽吸的身体流体，例如血液或渗出液。在一个实施方案中，减压源115和罐130被集成在单一的壳体结构中。减压系统200的另外的实施方案在图2中示出并且与减压系统100实质上相似。 减压治疗系统200包括神经导管110，神经导管110在神经损伤部位108处围绕分开的神经102，其中神经导管110的一部分被除去以示出神经损伤部位108。神经导管110在形状上是实质上管状的并且封闭神经损伤部位108以及近端节段104和远端节段106的尚未被损伤的一部分。神经导管110具有外表面113以及与神经损伤部位108的表面形成神经缝隙114的内表面112，神经缝隙114即是在神经导管110的内表面112和神经损伤部位108 的表面之间的腔空间。减压系统200还包括用于提供减压的减压源115以及通过第一导管 125流体地耦合于压力源115的歧管220。歧管220 (参见，例如在共同待审的美国专利申请第12/648，458号中公开的歧管，该美国专利申请第12/648，458号以引用方式并入本文) 被容纳在歧管室221内，歧管室221具有从歧管室221的一端延伸的用于将歧管室221固定于神经导管110的凸缘222。歧管室221的另一端被连接于第一导管125，使得歧管220 被保持为与第一导管125流体连通。歧管室221可以由实质上不可渗透的任何生物相容材料构建，以维持歧管220的在神经缝隙114和第一导管125之间的流体连通。歧管室221 被凸缘222固定于神经导管110，使得歧管220与围绕神经损伤部位108的表面的神经缝隙114流体连通，但是被定位在神经缝隙114的外部。在某些方面，凸缘222被使用粘合剂固定于神经导管110。此外，在某些应用中，凸缘222被可拆卸地固定于神经导管110，使得凸缘222和歧管室221可以在减压治疗完成之后被从神经导管110除去。在一个实施方案中，歧管220延伸穿过神经导管110的壁，与神经缝隙114直接流体接触。在其中神经导管 110是多孔的另一个实施方案中，凸缘222被固定于神经导管110的外表面113，使得歧管 220被定位为毗邻于外表面113，以通过神经导管110的多孔壁与神经缝隙114流体连通。如本文所使用的，术语“耦合”包括直接耦合或通过另外的物体的间接耦合。术语 “耦合”还包括两个或更多个部件，该两个或更多个部件由于部件中的每个从同一片材料形成而彼此连续。此外，术语“耦合”可以包括化学的、机械的、热的或电的耦合。流体耦合意指流体与指定的部分或位置连通。在本说明书的上下文中，术语“减压”通常是指小于在经受治疗的组织部位处的环境压力的压力。在大多数情况下，这种减压将小于患者所位于的位置的大气压力。虽然可以使用术语“真空”和“负压”描述被施加于组织部位的压力，但是被施加于组织部位的实际压力可以显著地大于通常与绝对真空相关联的压力。与本命名法一致，减压或真空压力的增加是指绝对压力的相对降低，而减压或真空压力的降低是指绝对压力的相对增加。术语“_Δρ”意指减压的变化。如本文所使用的，较大的(即，更加负的)_Δρ意指增加的负压(即，压力从环境压力的较大的变化)。减压治疗典型地施加在_5mm Hg至-500mm Hg、 更通常地-5mm Hg至-300mm Hg、包括但不限于-5(toim Hg、_125mm Hg或_175mm Hg的减压。 减压可以是在特定的压力水平恒定的或可以随着时间推移变化。例如，减压可以被周期性地施加和停止或随着时间推移上升或下降。参照图1-3，并且为了解释的容易将歧管120和220共同称为歧管20，系统100 和200还包括支架结构134，支架结构134包括被定位在神经缝隙114内的并且在歧管20 的一个或两个侧上与歧管20流体连通的一个或多个支架引导器(scaffold guide)，例如支架引导器135。支架引导器135具有大体上截头的管状形状(frusto-tubular shape), 具有在截头体的基部端处的基部开口 136以及在截头体的另一端处的顶点开口(vertex opening) 137。支架引导器135被定位在神经缝隙114中并且在其中取向，使得顶点开口 137被定位为比基部开口 136更接近于歧管20，当顶点开口 137在歧管20的近端侧时基部开口 136面向近端节段104或在顶点开口 137在歧管20的远端侧时基部开口 136面向远端节段106。更具体地，系统100、200的支架结构134包括六个支架引导器(在图1和2中仅示出四个)，包括支架引导器135、141、143、145、147和149 (共同地，“支架引导器”)，其中支架引导器135、141和143被定位在歧管20的近端侧，使得它们的顶点开口比它们的面向近端节段104的基部开口更接近于歧管20。然而，根据本发明的系统可以包括1、2、3、4、5、 6、7、8或更多个支架引导器。相应地，支架引导器145、147和149被定位在歧管20的远端侧，使得它们的顶点开口比它们的面向远端节段106的基部开口更接近于歧管20。支架引导器可以由支架织物材料或网状材料139形成，如由同心环139a和肋139b图示的。在任何一个实施方案中，支架引导器作为神经缝隙114内的结节(node)，以用于蛋白质吸收以及原纤维成形的初始化点(initialization point)。支架引导器的结构还芯吸(wick)和引导神经缝隙114内的缓慢运动的流体，从基部开口 136朝向顶点开口 137以及减压的源， 即歧管20。支架引导器可以主要由任何生物相容材料构成，但是优选是生物可吸收材料。支架结构134可以还包括从分开的神经102的近端节段104到远端节段106延伸穿过支架引导器中的每个的顶点开口的一个或多个纤维引导器160。纤维引导器160可以形成纤维束162，纤维束162也在近端节段104和远端节段106之间延伸，包括但不限于多至一百个纤维引导器160。纤维引导器160还可以被流体地和/或机械地耦合于分开的神经102的近端节段104和/或远端节段106。此外，纤维引导器160可以被流体地和/或机械地耦合于歧管20。当原纤维成形如上文描述的开始时，支架引导器芯吸和引导流体朝向支架引导器的顶点开口以及纤维引导器160，这帮助在支架引导器之间的以及最终在支架引导器的基部开口之间延伸的原纤维成形。更具体地参照图3，原纤维成形以朝向支架引导器的顶点开口并且沿纤维引导器160的直接流体流开始，如由沿由纤维引导器160产生的路径生长的纤维151表示的。纤维151可以构成或者临时基质纤维，例如但不限于纤维蛋白、胶原、蛋白多糖和层粘连蛋白，或者基于细胞的结构，例如神经纤维或支持性细胞类型。 临时基质和基于细胞的纤维可以来源于内生宿主源(endogenous host source)，或来源于外生流体的引入。因为原纤维成形增大纤维151的密度，所以原纤维成形在支架引导器的基部开口之间向外扩大，如由纤维153表示的。最终，纤维155开始在具有面向彼此的顶点开口的支架引导器，例如支架引导器135和145，之间形成。纤维引导器160起作用以引导细胞迁移和生长穿过整个支架结构134，并且可以主要由任何生物相容材料例如生物可吸收材料构成。在某些情况下，纤维引导器主要由诸如胶原或纤维蛋白的生物材料构成。现在参照图3和4，示出了具有在由虚线箭头161表示的方向流动的流体的神经引导器160的三个实施方案，包括纤维引导器162、164和166。纤维引导器162、164和166 中的每个包括纤维材料的线(strand)，线包括突出物，以用于结合(binding)来自神经缝隙114内的缓慢运动的流体的蛋白质和细胞以帮助原纤维成形。更具体地，纤维引导器162 和164包括从纤维引导器162和164的线根据神经缝隙114内的流体学分别在顺着流体流和逆着流体流的方向延伸的小倒钩(barb) 163和165。可选择地，纤维引导器166包括以钩 (hook) 167的形状的突出物，以帮助经过神经缝隙114的原纤维成形的蛋白结合和初始化部位，而不与纤维引导器164的倒钩165相似地逆着流体流对准。纤维突出物163、165和 167还可以被在朝向分开的神经102的近端节段104或远端节段106延伸的方向取向，如可能被神经缝隙114内的流体学要求的。通常，分别包括其纤维突出物163、165和167的纤维引导器162、164和166主要由描述成用在其他支架材料中的相同的材料构成，例如胶原或纤维蛋白。参照图5，纤维引导器160可以包括具有除了上文描述的且在图4中示出的线性形式之外的形式的纤维材料的线。例如，纤维引导器168的线被成形为以具有实质上平行于经过神经缝隙114的如由虚线箭头161表示的流体流的纵向轴的螺旋形式。纤维引导器168还可以具有从线延伸的突出物，例如与纤维引导器162的倒钩163相似的倒钩169。神经导管110在图1和2中被示出为其中一部分被除去以示出歧管120、220，并且在图6中被示出为作为封闭的神经导管410完全地围绕神经损伤部位108。在歧管120、 220被插入神经损伤部位108中之后，神经导管410可以通过利用一个或多个缝线415或本领域已知的任何其他的紧固工具被封闭。神经导管410可以主要由生物可吸收的材料或生物惰性材料构成。可以被用于神经导管的材料包括但不限于聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸 (PGA)、乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)、聚乙烯吡咯烷酮、聚己内酯、聚碳酸酯、聚富马酸酯、己内酯、聚酰胺、多糖(包括藻酸盐(例如藻酸钙)和壳聚糖)、透明质酸、聚羟基丁酯、聚羟基戊酸酯、聚二噁烷酮、多原酸酯、聚乙二醇、泊洛沙姆、聚磷腈、聚酐、聚氨基酸、聚缩醛、聚氰基丙烯酸酯、聚氨酯、聚丙烯酸酯、乙烯-醋酸乙烯酯聚合物以及其他被酰基取代的醋酸纤维素及其衍生物、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚氟乙烯、聚(乙烯基咪唑)、氯磺化聚烯烃、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、Teflon ,以及尼龙。在某些方面，生物(例如被纯化的或重组的)材料可以被用于形成神经导管，包括但不限于纤维蛋白、纤连蛋白或胶原(例如DURAMATRIX )。神经导管110、410可以是适合于穿过近端神经残干(nerve stump)和远端神经残干之间的缝隙的连续的实质上管状的结构，例如图6中描绘的。这样的实质上管状的神经导管还被称为神经引导器，其实例包括但不限于NEURAGEN 和NEUR0FLEX 胶原导管。 神经导管还可以由被定位在被断开的或被损伤的(例如被压紧的)神经周围并且使用诸如缝线的封闭物封闭的包裹物(wrap)形成。包裹物型的神经导管的具体的实例包括但不限于NEUR0MEND 和NEURAWRAP 胶原导管。在某些方面，神经导管由包封受损的神经的材料制造，从而阻止诸如神经胶质的非神经细胞的渗透。在某些实施方案中，神经导管材料是可渗透的，由此允许流体和蛋白质因子扩散通过导管。例如，神经导管中的孔可以足够小， 从而阻止细胞向导管内腔中的进入(例如，孔具有在约5μπι至50μπι之间、在约IOym至 30 μ m之间或在约10 μ m至20 μ m之间的内径或平均内径)。因此，当减压被施加于导管的内部时，流体和蛋白质可以被压力梯度拉动至导管的内腔。技术人员将意识到，导管的尺寸可以被调整以用于任何具体的神经应用。通常，导管包括小于约6. Omm的内径，例如约5、4、 3、2· 5 或 2mm。参照图7，减压系统100、200、700可以还包括可操作地连接于第一导管125以测量被施加于歧管120、220的减压的压力传感器740。系统100、200、700可以还包括被电连接于压力传感器740和减压源115的控制单元745。压力传感器740测量神经缝隙114内的减压并且还可以指示第一导管125是否被血液或其他身体流体堵塞。压力传感器740还向控制单元745提供反馈，控制单元745调节正在被减压源115通过第一导管125施加于歧管120、220的减压治疗。减压系统100、200、700还可以包括通过第二导管752流体地耦合于第一导管125并且被操作性地连接于控制单元745的流体供应750。流体供应750可以用于向神经损伤部位108传送生长和/或愈合剂，包括但不限于抗菌剂、抗病毒剂、细胞生长促进剂、冲洗流体(irrigation fluid)、抗体或其他化学活性剂。系统100、200、700还包括被定位在第二导管752中以控制通过其的流体的流量的第一阀754，以及被定位在第一导管125中在减压供应115和位于第一导管125和第二导管752之间的接合处之间以控制减压的流的第二阀756。控制单元745被操作性地连接于第一和第二阀754、756，以分别控制减压和/或来自流体供应750的流体向歧管120、220的传送，如正在被应用于患者的具体的治疗所需要的。流体供应150可以传送如上文表明的液体，但是还可以将空气传送至歧管120、220，以促进愈合以及帮助在神经损伤部位108的部位处的排出。如本文所使用的，术语“歧管”是指被提供以辅助向组织部位引导减压、向组织部位传送流体或从组织部位除去流体的物质或结构。歧管可以包括多个流动通道或路径，多个流动通道或路径被互相连接以改进被提供至歧管周围的组织区域以及被从歧管周围的组织区域除去的流体的分布。歧管的实例可以包括但不限于具有被配置以形成流动通道的结构要素的工具、蜂窝状泡沫例如开孔泡沫、多孔的组织结缔、以及包括或固化以包括流动通道的液体、凝胶和泡沫。对根据本发明的歧管以及它们的用途的详细描述在下文提供。如本文所使用的术语“支架”是指被施加于创伤或缺陷或在创伤或缺陷中的提供用于细胞的生长和/或组织的形成的结构基质的物质或结构。支架经常是立体的多孔结构。支架可以用细胞、生长因子、细胞外基质组分、营养素、整合素或其他用于促进细胞生长的物质来注入，用细胞、生长因子、细胞外基质组分、营养素、整合素或其他用于促进细胞生长的物质来包覆，或包含细胞、生长因子、细胞外基质组分、营养素、整合素或其他用于促进细胞生长的物质。支架可以通过引导流通过基质而采取歧管的特性。歧管可以向支架和组织传输流；在减压治疗的背景中，歧管可以与支架流体连通。对根据本发明的支架以及它们的用途的详细描述在下文提供。因此，在此公开的本发明公开了用于控制流体流的基于细胞水平的型式的方法和装置，其将允许以微观的、纳米观的或介观的规模来控制型式化(patterned)的蛋白质组织，其负责提供用于为组织的功能性再生所必需的细胞迁移、分化和相似行为的结构歧管以及可选择的支架材料。与组织修复和再生相关的当前技术水平的被动性质相比，本文公开的方法、支架、歧管、流源和系统提供了一种主动机制，通过这种主动机制，促进了蛋白质的内源性沉积以及具有生物化学以及物理学线索的临时基质的组织，以引导支架或组织空间的细胞定居。因此，本发明通过开发定向流体流(directed fluid flow)的主动力，提供基于流体流影响下的生物学需要而在其上设计歧管和支架的框架，增强了现有的技术。流动矢量和路径被用于增强蛋白质沉积和细胞定居。本文提供的系统被设计为促进具有从健康组织边缘经过支架或组织部位的无缝过渡的临时基质网络的建立，以促进功能性组织连续。因此，本文公开的装置、方法和系统提供了用于主动引导经过被植入的支架或在组织部位内的组织再生以促进机能恢复的手段。这种主动引导通过受控流体流的机理发生，其可以用于启动或增强身体自身的自然愈合过程的早期阶段；歧管可以提供产生受控流体流所必需的主动引导。特别地，歧管提供的受控流动矢量可以用于帮助细胞和蛋白质向支架中的定向流入。在组织部位或支架内产生特定流路径可以导致蛋白质，例如胶原和纤维蛋白在歧管、支架或组织空间内的型式沉积。来自被结合在临时基质内的细胞因子、生长因子和细胞的生物化学线索可以与临时基质和细胞外基质的天然物理线索共同作用，以引导内源性细胞在愈合的修复阶段期间的后续的迁移。这些线索起作用以建立从健康组织发出并且经过支架或组织空间的生物连续(biological continuum)，以帮助形成用于有次序的组织再生的连续的引导路径。为此，本公开内容提供了基于流体流原理的为特定生物学需要所设计的独特的歧管技术。在某些方面，本发明涉及新的用于创伤愈合、流(或梯度)激活的组织工程的方法。以根本的形式，该方法涉及流的源或发生器，源或发生器形成梯度，用于内生或外生流体的进入、离开或穿过组织空间的受控运动，从而用于蛋白质的有次序的沉积和/或细胞因子和生长因子的空间浓缩，同时随后形成被定向取向的(directionally oriented)临时基质。本文定义的组织空间包括但不限于围绕神经组织损伤的部位的区域。进入神经组织空间、穿过神经组织空间或从神经组织空间出来的流体流可以通过在包括歧管和/或支架的系统中包括另外的元件被细化(refine)和引导。系统的各协调的元件被设计为产生流动参数、路径和型式，流动参数、路径和型式按比例(in scale)被足够详细地设计从而能够影响和引导蛋白质的受控吸附、基质的组织以及特定细胞类型的有次序的定居。系统的分别的元件如下。流的源或发牛器。流通过引入力势(mechanical potential)、化学势和/或电势的变化的方法或装置被诱导进入神经组织空间、穿过神经组织空间或从神经组织空间出来。这些流的发生器提供从内生或外生流体的部位或储藏器到流发生器或其扩展元件(即歧管或支架)的放置位置的势能的变化或梯度。在一个实施方案中，流的源包括减压的源。 根据本发明的系统和装置还可以包括控制负压的应用以及被施加于歧管的负压的量的阀或阀的阵列。在某些方面，本文描述的神经导管和/或歧管包括压力传感器。因此，在某些实施方案中，由源施加的负压的量基于在歧管或神经导管中或在组织损伤的部位处感应到的负压的量而调节。歧管。流发牛器是用于刺激流体的流的驱动力。歧管是用于细化在流的源或发生器和组织空间之间的流的型式的装置。宏观规模水平的流(macroscale level of flow) 被用于定向位置(directed localization)的专用歧管细化为单一的点或细化为多个被选择性地定位的点，以用于在歧管/支架内以及最终在组织空间内产生微观规模流路径 (microscale flow pathway)的初始化部位。歧管还可以作为用于从组织空间除去流体的导管以及作为用于将外生流体传送至组织空间的装置。歧管通常是指用于辅助施加力学的、化学的、电的或相似的变化以及将力学的、化学的、电的或相似的变化转化为流体的流的变化的物理物质或结构，流体的流在本文中被定义为液体、气体和其他可变形的物质例如蛋白质、细胞以及其他的相似的部分的运动。因此，本物理工具包括用于排出或排空能够转化支架中的流体的运动的压力、流体和相似的物质的单一的点或多个点，如上文所定义的。这可以包括但不限于将外生因子，例如细胞和 /或治疗部分，经过歧管中存在的内腔或多个内腔引入支架中。此外，如本文所使用的，歧管包括用于使流体从支架朝向流的点源返回而进入或引入的单一的点或多个点。被歧管分布的流可以引导内源性蛋白、生长因子、细胞因子和细胞从它们在宿主内的固有地点以有次序的方式向组织空间或支架运动。沿这些路径的流的建立导致蛋白质的沉积和产生将宿主连接于支架的界面内生网络(interfacial endogenous network)的临时基质。这种基质的延伸可以使用流促进支架设计通过歧管流初始化部位的选择性定位而建立在支架内。有次序的蛋白质沉积和临时基质提供刺激细胞沿贯穿支架和组织空间的定向路径附接和迁移的生物化学的和物理的框架。所得到的蛋白质、生长因子和细胞的内
15生网络提供了身体自身的组织修复和再生机制的后续阶段可以基于其建立的基础。当就位时，歧管与流发生源和，如果存在的话，支架共同作用。流发生源包括但不限于负压的发生器；正压的发生器；以及渗透流的发生器。在歧管中建立的流梯度可以通过支架被进一步细化，以向支架传送流梯度，以优化通过支架的流，如具体的缺陷所需要的。本文公开的实施方案中的许多是能够为了定向组织再生的目的，可选择地通过物理支架，将压力以及类似物的变化转化为流体的受控运动的歧管。这些实施方案一般被指定用于特定组织的再生中的特定应用，但是不限于其中的特定组织。为了实现为了组织再生的目的诱导流的目标，上文提到的力学的、化学的或电的动量的变化必须被从单一的梯度源朝向物理基材或支架转化，以导致蛋白质吸附、基质组织、细胞迁移以及其他与组织再生相关的行为的细胞水平的变化。这些变化在本质上是多变量的，并且可以包括当被施加于创伤的部位或期望的组织再生的部位时导致被施加于支架的压力的物理变化的力学变化、导致引出蛋白质和/或离子浓度的梯度从而产生能够诱导流的渗透梯度的化学变化、或产生允许电信号从点源的传播的电流的梯度/离子交换的电变化。然而，将理解，本申请人不被梯度和流体流通过其诱导组织修复或生长中的有利结果的任何具体机制束缚。为了有利地将这些梯度传输至组织，需要物理工具将流的路径从其源引导至支架或组织部位，反之亦然。在某些实施方案中，歧管包括紧邻支架的内容物的或在支架的内容物内的物理结构，并且用于传播物理参数，无论其是力学的、化学的、电的还是在本质上相似的事物，的变化，以用于将这些变化从其点源引导至支架材料的手段。这种歧管相对于其关于支架地点的地点的放置可以是对于帮助具体的组织类型的受控的且定向再生来说非常重要的。例如，在其中再生主要以从近端神经残干向远端神经残干的单方向方式发生的外周神经中， 可以是重要的是，将歧管沿神经导管的长度更朝向其远端端放置，以帮助引导朝向该端的再生。然而，还可以是重要的是，不将歧管放置在支架/导管的最远端面处，因为来源于远端残干的可溶性因子已经被显示出对引导神经朝向其源再生来说是重要的。歧管可以主要由生物可吸收材料或生物惰性材料构成。实例包括非生物可吸收材料，例如医学级硅氧烷聚合物、金属、聚氯乙烯(PVC)和聚氨酯。还可以使用生物可吸收聚合物，例如胶原、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)、多糖、羟基磷灰石或聚乙二醇、或其组合。某些歧管还是非生物可吸收材料和生物可吸收材料的混合物。 通常，用于支架的材料还可以被用于形成歧管，并且这样的材料在下文进一步详细描述。在某些方面，歧管材料是结构化的以包括为了改进的生物吸收性质的高空隙分数(high void fraction)0支持物。歧管支持结构，例如歧管室和/或凸缘，可以主要由任何可接受的生物相容材料构成。支持结构将典型地是不可渗透的并且围绕歧管，从而保持歧管压力。支持物，例如凸缘，的一部分耦合歧管和神经导管。在某些方面，凸缘被粘合剂，例如纤维蛋白胶、氰基丙烯酸酯或其他生物来源的粘合剂，附接于神经导管的外部表面。支持物还可以通过不同于粘合剂的可逆机构，例如化学的、热的、渗透的、机械的(按接或其他干涉配合、螺纹等等)、磁的和静电的机构，连接于神经导管。歧管可以被用于传送逆转结合机构的作用以将支持物从神经导管分离(例如在治疗的完成时)的剂。例如，静电结合可以通过盐溶液的引入被脱离，或生物相容的溶剂可以被用于脱离粘合剂。
Hi生物的和合成的支架被用在组织工程领域中以支持蛋白质附着和细胞向内生长来用于组织修复和再生。支架技术的领域的现有技术水平依赖于用于蛋白质的吸附和细胞的迁移的周围组织空间的固有特性。用于根据本发明的用途的支架被耦合于歧管，提供用于引导组织部位中的流体流的路径的物理引导，产生分别用于粘附性蛋白质和细胞的运动和迁移的通路，以上构成了在组织空间内以预先确定的组织型式建立临时基质的一部分。所描述的用于流体流诱导的以及梯度诱导的组织生成的方法和装置具有对支架的设计的直接提示。在该内容中，支架用于将组织空间内的流体流的路径细化为从流体源至歧管内的流初始化点的细胞水平型式。支架可以体现歧管的特性或与歧管结合，以用于对组织部位内的流路径的细化。在某些方面，支架是包括为了改进的生物吸收性质的高空隙分数的网状结构。支架还可以包括如本文描述的保留结构，例如漏斗引导器和纤维引导器。例如，漏斗引导器可以被用于引导在神经损伤的部位处的细胞或生长因子的扩散和/或迁移。在某些情况下，在支架中包括多个漏斗引导器，例如2、3、4、5、6、7、8或更多个漏斗引导器。漏斗引导器可以主要由疏水材料构成并且可以是生物可吸收的，从而在神经组织生长入神经损伤的部位中时降解。漏斗引导器还可以是亲水的，以辅助缓慢运动的流体的定向运动，例如通过芯吸。漏斗引导器还可以具有从漏斗引导器的窄端向宽端不一致的生物吸收性质。例如，漏斗引导器的窄端可以被以更快的速率吸收，使得窄端的孔随着组织再生长发生变得较宽。同样地，在其中支架中包括多个漏斗引导器的方面，更接近于神经损伤部位的近端的漏斗引导器可以主要由被以更快的速率吸收的材料构成，使得更接近于神经损伤部位的近端的漏斗结构被更快地吸收。支架中的纤维引导器还可以主要由生物可吸收材料构成，使得引导器在组织生长或再生长发生时被吸收。如上文详细描述的，纤维引导器可以包括突出物(例如倒钩)或钩结构，并且可以是实质上线型的或在它们在神经损伤部位处延伸穿过支架时形成螺旋。在某些方面，纤维引导器和相关联的结构(例如纤维突出物和钩)引导在神经损伤的部位处的细胞生长或迁移。在某些实施方案中，纤维结构包含作为它们的结构的一部分的生物活性分子。例如，纤维结构可以包含增强沿纤维的长度的细胞生长的生长因子或将细胞或生长因子结合于纤维以增强神经组织的生长或再生长的结合部分(例如抗体)。合适的支架、漏斗和纤维材料的非限制性的实例包括细胞外基质蛋白质，例如纤维蛋白、胶原或纤连蛋白，以及合成的或天然存在的聚合物，包括生物可吸收聚合物或非生物可吸收聚合物，例如聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)、聚乙烯吡咯烷酮、聚己内酯、聚碳酸酯、聚富马酸酯、己内酯、聚酰胺、多糖(包括藻酸盐(例如藻酸钙)和壳聚糖)、透明质酸、聚羟基丁酯、聚羟基戊酸酯、聚二噁烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、聚磷腈、聚酐、聚氨基酸、多原酸酯、聚缩醛、聚氰基丙烯酸酯、聚氨酯、聚丙烯酸酯、乙烯-醋酸乙烯酯聚合物以及其他被酰基取代的醋酸纤维素及其衍生物、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚氟乙烯、聚(乙烯基咪唑)、氯磺化聚烯烃、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、Teflon 以及尼龙。 支架还可以包括陶瓷例如羟基磷灰石、珊瑚磷灰石、磷酸钙、硫酸钙、碳酸钙或其他碳酸盐、 生物玻璃、同种异体移植物、自体移植物、异种移植物、脱细胞化(decellularized)组织、 或以上中的任何的复合物。在具体的实施方案中，支架包含胶原、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸 (PGA)、乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)、聚氨酯、多糖、羟基磷灰石或聚乙二醇。此外，支架可以包含在支架的分离的区域中的、或被非共价地或共价地结合的(例如共聚物，例如聚环氧乙烷-聚丙二醇嵌段共聚物或三元共聚物)、或以其组合的方式的任何两种、三种或更多种材料的组合。合适的基质材料在例如Ma和Elisseeff，2005以及Mltzman，2004中讨论。牛物活件剂在某些方面，根据本发明的装置和方法涉及生物活性剂。生物活性剂可以，在某些情况下，被直接地结合至歧管或支架材料上(即，用于产生生物活性歧管和/或支架)。例如，帮助组织生长的剂，例如胶原或纤维蛋白，可以被直接地结合至歧管或支架材料的上或内部。同样地，在其中异常的免疫响应需要被避免的应用(例如组织移植)中，诸如雷帕霉素的免疫调节剂可以被结合入歧管或支架结构中。在另外的方面，可溶生物活性剂可以借助于经过组织部位的流在组织损伤的部位处引入。例如，歧管可以与流体源流体连通并且生物活性剂可以被引入流体源中并且从而被引入歧管和受损的神经组织中。对于各种应用来说可用的生物活性生长因子的非限制性的实例是生长激素(GH)、 骨形态发生蛋白(BMP)、转化生长因子-α (TGF-α)、TGF-β、成纤维细胞生长因子(FGF)、 粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、表皮生长因子 (EGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、 肝细胞生长因子/离散因子(HGF/SF)、白细胞介素、肿瘤坏死因子-a (TNF_a)或神经生长因子(NGF)。神经组织修复和工稈。本文公开和装置和系统可以用于在包括下文的各种背景中的神经组织修复和工程。损失组织(lost tissue)的修复和再生。流的发生器可以被与歧管和/或支架结合以引导在损伤的部位处的损失组织或受损功能的再生。使用本发明的方法、支架、歧管、 流源和系统可以导致从外伤性损伤、手术、烧伤或其他原因(例如感染或自体免疫疾病)损失的组织的再生。功能性神经组织被引导以再生。阻滞组织疾病状杰的讲稈。流的发牛器可以被与歧管和/或支架结合以阻滞受影响的神经组织的疾病进程，例如在例如自体免疫疾病中发生的。组织牛存力的保持。流的发牛器可以被与歧管和/或支架结合以保持用于体外研究、活体外(ex vivo)支架或植入物制备或体内移植的外植组织的生存力。与歧管结合的流的发生器可以用于向组织提供流体流以及用于控制从组织除去废物。组织的扩大。流的发生器可以被与歧管和/或支架结合以促进现有的组织的扩大。本发明的方法、支架、歧管、流源和系统可以用于在需要或期望另外的组织量时引导组织的生长。组织形成的加速。流的发生器可以与歧管和/或支架结合以在自然愈合响应 (natural healing response)内加速组织形成的速率。本发明的方法、支架、歧管、流源和系统可以用于通过增加临时基质的形成，帮助其稳定定位以及辅助细胞向组织空间的募集来加速组织生长。刺激干细胞沿特定路径的分化。流的发牛器可以与歧管和/或支架结合以刺激干细胞或其他多能细胞向特定谱系的分化。使用本发明的方法、支架、歧管、流源和系统来应用流可以用于将多能细胞引向所需的特定细胞谱系，以促进组织空间中的生长。
将蛋白质、基质、细胞或药物引入体内环境中。流的发牛器可以被与歧管和/或支架结合以将外生生长因子、蛋白质、细胞或药剂引入组织空间中，以加强组织修复、再生和/ 或保持。在体外产牛用于体内棺入的基质。流的发牛器可以被与歧管和/或支架结合以帮助可以后续地用于体内移植的基质在体外形成。促讲移棺组织的整合。流的发牛器可以被与歧管和/或支架结合以促进移植组织向宿主环境中的整合。这可以适用于自体移植移植物、同种异体移植移植物或异种移植移植物。在体外引导细胞外基质(ECM)的沉积和取向。流发牛器可以与歧管和/或支架结合以引导由细胞和组织表达的ECM的定向沉积和取向。ECM的定向取向对组织和引导后续的细胞层和组织的附接和定居有影响。参考文献
美国专利第4787906号
美国专利第6103255号
美国专利第6135116号
美国专利第6365146号
美国专利第6695823号
美国专利第6696575号
美国专利第6767334号
美国专利第6814079号
美国专利第6856821号
美国专利第6936037号
美国专利第6951553号
美国专利第6994702号
美国专利第7004915号
美国专利第7070584号
美国专利第7077832号
美国专利第7108683号
美国专利第7160553号
美国专利第7186244号
美国专利第7214202号
美国专利第7279612号
美国专利第7316672号
美国专利第7346945号
美国专利第7351250号
美国专利第7384786号
美国专利公布2003/0225347
美国专利公布2005/(^60189
美国专利公布2007/01238950100]美国专利公布2008/00333
0101]美国专利公布2008/0208358
0102]美国临时专利申请61/142，053
0103]美国临时专利申请61/142，065
0104]Anderson 等人，Tissue Eng.，13 :2525-38, 2007。
0105]Brody ^A, J. Biomed. Mater. Res. B :Appl. Biomater. ,83 :16-43, 2007c
0106]Gemmiti 等人，Tissue Eng.，12 :469-79, 2006。
0107]Lago 等人，IEEE Trans. Biomed. Eng. ,54 :1129-37,2007.
0108]Ma 等人，Scaffolding in Tissue Engineering，2005。
0109]Manwaring 等人，Biomaterials，22 :3155-3168, 2001。
0110]Manwaring 等人，Biomaterials，25 :3631-3638, 2004。
0111]Mercier 等人，Biomaterials，26 :1945—1952，2005。
0112]Mikos 等人，J. Biomed. Mater. Ref. ,27 :183—189，2004.
0113]Norman 等人，Ann Biomed Eng.，34 :89_101，2006。
0114]PCT申请WO00//38755A20115]PCT申请WO00//61206A10116]PCT申请WO03//018098A20117]PCT申请WO03//092620A20118]PCT申请WO04//060148A20119]PCT申请WO04//105576A20120]PCT申请WO05//009488A20121]PCT申请WO05//033273A20122]PCT申请WO06//0049510123]PCT申请WO06//1278530124]PCT申请WO07//067685A20125]PCT申请WO07//092397A20126]PCT申请WO07//106589A20127]PCT申请WO07//106590A20128]PCT申请WO07//106591A20129]PCT申请WO07//106592A20130]PCT申请WO07//106594A20131]PCT申请WO07//133555A20132]PCT申请WO07//133556A20133]PCT申请WO07//143060A20134]PCT申请WO07//1965900135]PCT申请WO08//013896A20136]PCT申请WO08//036162A20137]PCT申请WO08//036359A20138]PCT申请WO08//036361A2
PCT 申请 WO 08/042481A2PCT 申请 WO 08/091521A2Pfister 等人，Neurosurgery，60 :137_41，2007。Saltzman, Tissue Engineering-Engineering Principles for the Design of Replacement Organs and Tissues,2004。Sachlos 等人，Cells and Mat.，5 :29_40，2003。Segvich 等人，J. Biomed. Mater. Res. B =Appl. Biomater.，84B :340-349, 2008.Shimko 等)κ, J Biomed Mater. Res. B =Appl Biomater. ,73 :315-24, 2005。Takahashi 等人，Cell, 126 :663_76，2006。Tan 等人，Bone，41 :745_751，2007。Tan 等人，Biochem. Biophys. Res. Comm.，369 :1150_1154，2008。Walsh 等人，Tissue Eng. , 11 :1085-1094,2005.Wen 等人’ Handbbook of Nanostructured Biomaterials and Their Applications in Nanobiotechnology,1—23, 2005。所有在本说明书中引用的参考文献都在此以引用方式并入。本文对参考文献的讨论仅意在概括作者作出的结论，并且不作出任何参考文献构成现有技术的承认。申请人保留质疑所引用的参考文献的准确性和相关性的权利。根据上文，将看到的是，本发明的优点被实现并且其他优点被获得。因为可以作出对上文的方法和内容的各种变化而不偏离本发明的范围，所以意图的是，在以上描述中包含的以及在附图中示出的所有内容应当被解释为是例证性的并且不作为限制性意义的。
权利要求
1.一种用于向在神经的组织部位处的缺陷提供减压的装置，所述装置包括神经导管，其具有大体上管状的形状并且具有腔壁，用于围绕所述组织部位从而将流体容纳在所述组织部位和所述腔壁之间的腔空间内；歧管，其具有连接器，用于接收减压以将所述减压分布于所述缺陷；以及支架，其包括至少一个支架引导器，所述支架引导器具有大体上截头的管状形状，所述支架引导器具有在一端处的基部开口以及在另一端处的顶点开口，其中所述至少一个支架弓I导器被定位在所述腔空间内且与所述歧管流体连通，并且在所述腔空间中被取向，使所述顶点开口被定位为比所述基部开口更接近于所述歧管；由此所述至少一个支架引导器通过组织基质沉积、促进细胞结合或引导细胞迁移通过所述腔空间来帮助在所述组织部位处的组织生长。
2.根据权利要求1所述的装置，其中所述缺陷是分开的神经。
3.根据权利要求1所述的装置，其中所述缺陷是压紧的神经、部分分开的神经或退化的神经，所述压紧的神经、部分分开的神经或退化的神经延伸穿过所述至少一个支架引导器的所述顶点开口。
4.根据权利要求1所述的装置，其中所述至少一个支架引导器是实质上非多孔的。
5.根据权利要求1所述的装置，其中所述至少一个支架引导器包括足够小以收集细胞的孔。
6.根据权利要求1所述的装置，其中所述至少一个支架引导器主要由疏水材料构成。
7.根据权利要求1所述的装置，其中所述支架还包括至少一个纤维引导器，所述至少一个纤维引导器大体上纵向地延伸穿过所述腔空间以及所述至少一个支架引导器的所述顶点开口。
8.根据权利要求7所述的装置，其中所述至少一个纤维引导器与所述神经的所述组织部位流体连通。
9.根据权利要求7所述的装置，其中所述至少一个纤维引导器与所述歧管和所述至少一个支架引导器流体连通。
10.根据权利要求7所述的装置，其中所述至少一个纤维引导器包括延伸入所述腔空间中的纤维突出物。
11.根据权利要求7所述的装置，其中所述至少一个纤维引导器是大体上线型的。
12.根据权利要求7所述的装置，其中所述至少一个纤维引导器是生物可吸收的。
13.根据权利要求12所述的装置，其中所述至少一个纤维引导器主要由胶原或纤维蛋白构成。
14.根据权利要求1所述的装置，其中所述歧管被定位为毗邻所述神经的远端侧。
15.根据权利要求1所述的装置，其中所述歧管优先向所述神经的远端侧提供减压。
16.根据权利要求1所述的装置，其中所述歧管主要由生物惰性材料或生物可吸收材料构成。
17.根据权利要求1所述的装置，其中所述歧管在形状上是实质上管状的或圆柱状的并且被定位在所述神经导管的所述腔空间内。
18.根据权利要求1所述的装置，其中所述歧管延伸穿过所述神经导管的所述壁并且与所述腔空间流体连通。
19.根据权利要求1所述的装置，其中所述支架由泡沫或凝胶材料形成。
20.根据权利要求1所述的装置，其中所述支架包括生物活性剂。
21.根据权利要求20所述的装置，其中所述生物活性剂是抗生素、抗体和生长因子中的至少一种。
22.根据权利要求20所述的装置，其中所述生物活性剂是生长激素(GH)、骨形态发生蛋白(BMP)、转化生长因子- α (TGF- α )、TGF-β、成纤维细胞生长因子(FGF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、表皮生长因子(EGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、肝细胞生长因子/离散因子(HGF/SF)、白细胞介素、肿瘤坏死因子-a (TNF-α )或神经生长因子(NGF)。
23.根据权利要求1所述的装置，其中所述神经导管包括沿所述神经导管的长度的切开部，所述切开部形成开口，由此所述神经导管是围绕所述组织部位可植入的并且是使用一个或多个闭合元件可封闭的。
24.根据权利要求1所述的装置，其中所述神经导管主要由生物惰性材料构成。
25.根据权利要求1所述的装置，其中所述神经导管主要由生物可吸收材料构成。
26.根据权利要求25所述的装置，其中所述神经导管主要由胶原构成。
27.根据权利要求1所述的装置，其中所述神经导管包括孔。
28.根据权利要求27所述的装置，其中所述孔足够小以阻止来自围绕所述神经导管的组织的细胞进入所述腔空间中。
29.根据权利要求观所述的装置，其中所述孔具有在约5μ m至约50 μ m之间的直径。
30.一种用于向神经的组织部位处的缺陷提供减压的系统，所述装置包括压力源，其用于供应所述减压；神经导管，其具有大体上管状的形状并且具有腔壁，用于围绕所述组织部位从而将流体容纳在所述组织部位和所述腔壁之间的腔空间内；歧管，其流体地耦合于所述压力源以将所述减压分布于所述缺陷；以及支架，其包括至少一个支架引导器，所述支架引导器具有大体上截头的管状形状，所述支架引导器具有在一端处的基部开口以及在另一端处的顶点开口，其中所述至少一个支架弓I导器被定位在所述腔空间内且与所述歧管流体连通，并且在所述腔空间中被取向，使所述顶点开口被定位为比所述基部开口更接近于所述歧管；由此所述至少一个支架引导器通过组织基质沉积、促进细胞结合或引导细胞迁移通过所述腔空间来帮助在所述组织部位处的组织生长。
31.根据权利要求30所述的系统，其中所述缺陷是分开的神经。
32.根据权利要求30所述的系统，其中所述缺陷是压紧的神经、部分分开的神经或退化的神经，所述压紧的神经、部分分开的神经或退化的神经延伸穿过所述至少一个支架引导器的所述顶点开口。
33.根据权利要求30所述的系统，其中所述至少一个支架引导器是实质上非多孔的。
34.根据权利要求30所述的系统，其中所述至少一个支架引导器包括足够小以收集所述细胞的孔。
35.根据权利要求30所述的系统，其中所述至少一个支架引导器主要由疏水材料构成。
36.根据权利要求30所述的系统，其中所述支架还包括至少一个纤维引导器，所述至少一个纤维引导器大体上纵向地延伸穿过所述腔空间以及所述至少一个支架引导器的所述顶点开口。
37.根据权利要求36所述的系统，其中所述至少一个纤维引导器与所述神经的所述组织部位流体连通。
38.根据权利要求36所述的系统，其中所述至少一个纤维引导器与所述歧管和所述至少一个支架引导器流体连通。
39.根据权利要求36所述的系统，其中所述至少一个纤维引导器包括延伸入所述腔空间中的纤维突出物。
40.根据权利要求36所述的系统，其中所述至少一个纤维引导器是大体上线型的。
41.根据权利要求36所述的系统，其中所述至少一个纤维引导器是生物可吸收的。
42.根据权利要求41所述的系统，其中所述至少一个纤维引导器主要由胶原或纤维蛋白构成。
43.根据权利要求30所述的系统，其中所述歧管被定位为毗邻所述神经的远端侧。
44.根据权利要求30所述的系统，其中所述歧管优先向所述神经的远端侧提供减压。
45.根据权利要求30所述的系统，其中所述歧管主要由生物惰性材料或生物可吸收材料构成。
46.根据权利要求30所述的系统，其中所述歧管在形状上是实质上管状的或圆柱状的并且被定位在所述神经导管的所述腔空间内。
47.根据权利要求30所述的系统，其中所述歧管延伸穿过所述神经导管的所述壁并且与所述腔空间流体连通。
48.根据权利要求30所述的系统，其中所述支架由泡沫或凝胶材料形成。
49.根据权利要求30所述的系统，其中所述支架包括生物活性剂。
50.根据权利要求49所述的系统，其中所述生物活性剂是抗生素、抗体和生长因子中的至少一种。
51.根据权利要求49所述的系统，其中所述生物活性剂是生长激素(GH)、骨形态发生蛋白(BMP)、转化生长因子- α (TGF- α )、TGF-β、成纤维细胞生长因子(FGF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、表皮生长因子(EGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、肝细胞生长因子/离散因子(HGF/SF)、白细胞介素、肿瘤坏死因子-a (TNF-α )或神经生长因子(NGF)。
52.根据权利要求30所述的系统，其中所述神经导管包括沿所述神经导管的长度的切口部，所述切口部形成开口，由此所述神经导管是围绕所述组织部位可植入的并且是使用一个或多个闭合元件可封闭的。
53.根据权利要求30所述的系统，其中所述神经导管主要由生物惰性材料构成。
54.根据权利要求30所述的系统，其中所述神经导管主要由生物可吸收材料构成。
55.根据权利要求M所述的系统，其中所述神经导管主要由胶原构成。
56.根据权利要求30所述的系统，其中所述神经导管包括孔。
57.根据权利要求56所述的系统，其中所述孔足够小以阻止来自围绕所述神经导管的组织的细胞进入所述腔空间中。
58.根据权利要求57所述的系统，其中所述孔具有在约5μ m至约50 μ m之间的直径。
59.一种用于向神经的组织部位处的缺陷提供减压的方法，所述方法包括植入神经导管，所述神经导管具有大体上管状的形状并且具有腔壁，用于围绕所述组织部位从而将流体容纳在所述组织部位和所述腔壁之间的腔空间内；植入歧管，所述歧管用于接收减压并且与所述腔空间流体连通以将所述减压分布于所述缺陷；植入支架，所述支架包括至少一个支架引导器，所述支架引导器具有大体上截头的管状形状，所述支架引导器具有在一端处的基部开口以及在另一端处的顶点开口，其中所述至少一个支架引导器被定位在所述腔空间内且与所述歧管流体连通，并且在所述腔空间中被取向，使所述顶点开口被定位为比所述基部开口更接近于所述歧管；围绕所述组织部位封闭所述神经导管，以将流体容纳在所述腔空间内；并且将减压经过所述歧管施加于所述组织部位。
60.一种用于修复或再生神经的组织部位处的缺陷的方法，所述方法包括植入神经导管，所述神经导管具有大体上管状的形状并且具有腔壁，用于围绕所述组织部位从而将流体容纳在所述组织部位和所述腔壁之间的腔空间内；植入歧管，所述歧管用于接收减压并且与所述腔空间流体连通以将减压分布于所述缺陷；植入支架，所述支架包括至少一个支架引导器，所述支架引导器具有大体上截头的管状形状，所述支架引导器具有在一端处的基部开口以及在另一端处的顶点开口，其中所述至少一个支架引导器被定位在所述腔空间内且与所述歧管流体连通，并且在所述腔空间中被取向，使所述顶点开口被定位为比所述基部开口更接近于所述歧管； 围绕所述组织部位封闭所述神经导管，以将流体容纳在所述腔空间内； 将减压经过所述歧管施加于所述组织部位；并且其中减压的施加帮助所述缺陷的修复或再生。
61.一种用于向神经的组织部位处的缺陷提供减压的装置，所述装置包括神经导管，其具有腔壁，用于围绕所述组织部位并且形成在所述组织部位和所述腔壁之间的腔空间；歧管，其具有连接器，用于接收减压以将所述减压分布于所述缺陷；以及支架，其具有在一端处的基部开口和在另一端处的顶点开口之间延伸的大体上管状的截头体形状，所述支架被定位在所述腔空间内并且所述顶点开口被取向为更接近于所述歧管。
62.根据权利要求61所述的装置，其中所述缺陷是分开的神经。
63.根据权利要求61所述的装置，其中所述缺陷是压紧的神经、部分分开的神经或退化的神经，所述压紧的神经、部分分开的神经或退化的神经延伸穿过所述支架的所述顶点开口。
64.根据权利要求61所述的装置，其中所述支架是实质上非多孔的。
65.根据权利要求61所述的装置，其中所述支架包括足够小以结合细胞和蛋白质的孔。
66.根据权利要求61所述的装置，其中所述支架主要由疏水材料或亲水材料构成。
67.根据权利要求61所述的装置，其中所述支架还包括至少一个纤维引导器，所述至少一个纤维引导器延伸穿过所述腔空间和所述支架的所述顶点开口。
68.根据权利要求67所述的装置，其中所述至少一个纤维引导器与所述神经的所述组织部位流体连通。
69.根据权利要求67所述的装置，其中所述至少一个纤维引导器与所述歧管和所述支架流体连通。
70.根据权利要求67所述的装置，其中所述至少一个纤维引导器包括延伸入所述腔空间中的纤维突出物。
71.根据权利要求67所述的装置，其中所述至少一个纤维引导器是大体上线型的。
72.根据权利要求67所述的装置，其中所述至少一个纤维引导器是生物可吸收的。
73.根据权利要求72所述的装置，其中所述至少一个纤维引导器主要由胶原或纤维蛋白构成。
74.根据权利要求61所述的装置，其中所述歧管被定位为毗邻所述神经的远端侧。
75.根据权利要求61所述的装置，其中所述歧管优先向所述神经的远端侧提供减压。
76.根据权利要求61所述的装置，其中所述歧管主要由生物惰性材料或生物可吸收材料构成。
77.根据权利要求61所述的装置，其中所述歧管在形状上是实质上管状的或圆柱状的并且被定位在所述腔空间内。
78.根据权利要求61所述的装置，其中所述歧管延伸穿过所述神经导管的所述壁并且与所述腔空间流体连通。
79.根据权利要求61所述的装置，其中所述支架由泡沫或凝胶材料形成。
80.根据权利要求61所述的装置，其中所述支架包括生物活性剂。
81.根据权利要求80所述的装置，其中所述生物活性剂是抗生素、抗体和生长因子中的至少一种。
82.根据权利要求80所述的装置，其中所述生物活性剂是生长激素(GH)、骨形态发生蛋白(BMP)、转化生长因子- α (TGF- α )、TGF-β、成纤维细胞生长因子(FGF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、表皮生长因子(EGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、肝细胞生长因子/离散因子(HGF/SF)、白细胞介素、肿瘤坏死因子-a (TNF-α )或神经生长因子(NGF)。
83.根据权利要求61所述的装置，其中所述神经导管包括沿所述神经导管的长度的切口部，所述切口部形成开口，由此所述神经导管是围绕所述组织部位可植入的并且是使用一个或多个闭合元件可封闭的。
84.根据权利要求61所述的装置，其中所述神经导管主要由生物惰性材料构成。
85.根据权利要求61所述的装置，其中所述神经导管主要由生物可吸收材料构成。
86.根据权利要求85所述的装置，其中所述神经导管主要由胶原构成。
87.根据权利要求61所述的装置，其中所述神经导管包括孔。
88.根据权利要求87所述的装置，其中所述孔足够小以阻止来自围绕所述神经导管的组织的细胞进入所述腔空间中。
89.根据权利要求88所述的装置，其中所述孔具有在约5μ m至约50 μ m之间的直径。
90.根据权利要求61所述的装置，其中所述歧管与所述支架流体连通。
全文摘要
提供了包括神经导管和用于提供减压的套叠的歧管的装置。还提供了包括减压的源、神经导管和套叠的歧管、以及用于提供在歧管和减压的源之间的流体连通的导管的系统。还提供了方法，该方法包括在受损的神经组织的部位处植入上文的神经导管和歧管，以及将减压施加于歧管，由此刺激神经组织的修复或再生长。
文档编号A61M37/00GK102264431SQ200980152761
公开日2011年11月30日 申请日期2009年12月29日 优先权日2008年12月31日
发明者布莱登·梁, 拉里·斯温, 迈克尔·曼畏林, 道格拉斯·科内特 申请人:凯希特许有限公司