预防或治疗恶病质、虚弱、疲劳和/或发烧il-6拮抗剂的制作方法

专利名称：预防或治疗恶病质、虚弱、疲劳和/或发烧il-6拮抗剂的制作方法
技术领域：
本发明是公开于上文提到的专利申请的申请人的在先发明的延伸，涉及新的抗 IL-6抗体和使用抗IL-6抗体、优选本文描述的那些的新疗法和治疗方案。特别地，本发明涉及预防或治疗有相应需要的患者的恶病质、虚弱、疲劳和/或发烧的方法，包括向所述患者施用抗IL-6抗体或抗体片段，从而患者的恶病质、虚弱、疲劳和/或发烧得到改善。在另一实施方案中，本发明涉及预防或治疗有相应需要的患者的恶病质、虚弱、疲劳和/或发烧的方法，包括向所述患者施用抗IL-6抗体或抗体片段，从而患者的恶病质、虚弱、疲劳和/或发烧得到改善，并且监控患者以评估恶病质、虚弱、疲劳和/或发烧，其中所述抗IL-6抗体或抗体片段与包括以下的抗IL-6抗体特异性结合完整人IL-6多肽或其片段上相同的线性或构象性表位和/或竞争性结合完整人IL-6多肽或其片段上相同的线性或构象性表位Abl、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Abl0、Abll、Abl2、Abl3、Abl4、 Ab 15、Ab 16、Ab 17、Ab 18、Ab 19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、 Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35或Ab36及其特异性结合IL_6的人源化、人、嵌合或单链形式。本发明还涉及使用清除半衰期为至少约25天的抗IL-6抗体、优选非糖基化和/ 或人源化抗体在有相应需要的患者中预防或治疗恶病质、虚弱、疲劳和/或发烧的新方法。相关技术描述体重减轻、疲劳和肌肉无力是癌症晚期形式患者的常见症状，并且这些症状可以随着癌症进展而恶化。疲劳、体重减轻和肌肉无力可以对癌症晚期形式患者的恢复具有明显的负面影响，例如通过扰乱生活方式和关系并影响患者继续癌症治疗的意愿或能力。解决疲劳、体重减轻和肌肉无力的已知方法包括定期例行的健身和锻炼，保存患者能量的方法，和解决贫血症诱导的疲劳和肌肉无力的治疗。然而，本领域需要改善癌症患者中疲劳、 体重减轻和肌肉无力的方法和/或治疗。白介素-6 (下文称为“IL-6” )(还称为干扰素-β 2 ;B细胞分化因子；B细胞刺激因子-2 ；肝细胞刺激因子；杂交瘤生长因子；和浆细胞瘤生长因子)是参与许多生物过程的多功能细胞因子，所述生物过程例如调节急性炎症应答、调节特异性免疫应答(包括B细
9胞和T细胞分化)、骨代谢、血小板生成、表皮细胞增殖、月经、神经细胞分化、神经保护、衰老、癌症和阿尔茨海默病中出现的炎症反应。参见A. Papassotiropoulos等，Neurobiology of Aging,22 :863-871(2001)。IL-6是通过受体复合物促进细胞应答的细胞因子家族成员，所述受体复合物由信号转导糖蛋白gpl30的至少一个亚基和IL-6受体(“IL-6R”)(还称为gp80)组成。IL-6R 还可以可溶形式C‘sIL-6R”)存在。IL-6结合IL-6R，然后二聚化信号转导受体gpl30。参见 Jones, SA, J. Immunology,175 :3463-3468(2005)。人类中，编码IL-6的基因组织形式为五个外显子和四个内含子，并定位于染色体7的短臂7p21。IL-6RNA的翻译和翻译后加工导致具有184个氨基酸的21至^kDa 蛋白以其天然形式形成。参见 A.Papassotiropoulos，等，Neurobiology of Aging, 22 863-871(2001)。如本文更详细说明的，据信IL-6在多种疾病和疾患的发展中起作用，所述疾病和疾患包括但不限于疲劳、恶病质、自身免疫疾病、骨骼系统疾病、癌症、心脏病、肥胖、糖尿病、哮喘、阿尔茨海默病和多发性硬化。由于意识到IL-6参与多种疾病和疾患，本领域依然需要用于预防或治疗与IL-6相关的疾病的组合物和方法，以及鉴定具有与IL-6相关的疾病或疾患的患者的筛选方法。特别优选的抗IL-6组合物是当施用至患者时具有最小火最小化不良反应的那些组合物。减少或抑制与IL-6相关的疾病或疾患的组合物或方法有益于有相应需要的患者。IL-6的功能不限于免疫应答，因为它在血细胞生成、血小板生成、破骨细胞形成、 肝脏急性期反应的引发中起作用，导致C反应蛋白(CRP)和血清淀粉状蛋白A(SAA)蛋白的升高。已知它是表皮角蛋白细胞、肾小球膜细胞、骨髓瘤和浆细胞瘤细胞的生长因子(Grossman 等.，1989 Prot Natl Acad Sci. ,86, (16)6367-6371 ;Horii 等.，1989，J Immunol, 143，12,3949-3955 ；Kawano 等.，1988，Nature 332，6159，83-85)。IL-6 由多种细胞类型产生，包括单核细胞/巨噬细胞、成纤维细胞、表皮角蛋白细胞、血管内皮细胞、肾系膜细胞、胶质细胞、软骨细胞、T和B细胞和一些肿瘤细胞(Akira等，1990，FASEB J. ,4,11, 2860-2867)。除了组成型产生IL-6的肿瘤细胞外，正常细胞不表达IL-6，除非适当刺激。在许多癌类型中发现了升高的IL-6水平，包括乳腺癌、白血病、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、淋巴瘤、肺癌、肾细胞癌、结肠直肠癌和多发性骨髓瘤(例如Chopra等.， 2004，MJAFI 60 :45-49 ；Songur 等.，2004，Tumori 90 :196-200 ；Blay 等.，1992，Cancer Research 52 :3317-3322 ；Nikiteas 等·，2005，World J. Gasterenterol. 11 :1639-1643 ； 综述于 Heikkila 等.，2008，Eur J Cancer，44 :937-945)。如上所述，已知或怀疑 IL-6 在促进至少一些类型的癌症的增殖或存活中起作用。而且，这些研究的一些已经证明IL-6 水平与患者结果之间的相关性。总结起来，这些结果表明了抑制IL-6可能是治疗上有益的可能性。实际上，临床研究(综述于iTrikha等.，2003，Clinical Cancer Research 9 4653-4665)已经显示了归因于施用各种抗IL-6抗体的患者结果的一些改善，特别是在 IL-6直接促进癌细胞增殖或存活的那些癌症中。如上所述，IL-6刺激了肝急性期反应，导致增加的CRP生成和升高的血清CRP水平。为此，C反应蛋白(CRP)已经被报道为构成IL-6活性的替代标志。因此，升高的IL-6 活性可以通过测量血清CRP而被检测。相反，例如通过施用中和抗IL-6抗体导致的IL-6活性的有效抑制可以通过得到的血清CRP水平降低而被检测。最近的临床试验证明，罗舒伐他汀施用给具有升高的CRP(大于2. Omg/1)的表面健康个体使其CRP水平降低37%，并极大地降低了心肌梗死、中风、动脉血管再形成、不稳定心绞痛住院或心血管原因死亡的发生率。Ridker等.，N Engl J Med. 2008 Nov 9[印刷前电子出版]。除了其在一些癌症和其他疾病中的发病中的直接作用，长期升高的IL-6水平似乎不利地影响患者健康和生活质量。例如，已经报道，升高的IL-6水平与恶病质和发热以及降低的血清白蛋白有关。Gauldie 等·，1987，PNAS 84 :7251-7253 ；Heinric 等·，1990， 265 :621-636 ；Zamir 等·，1993，Metabolism 42 :204-208 ；Zamir 等·，1992，Arch Surg, 127 170-174。已经报道中和抗体对IL-6的抑制缓解癌症患者中发热和恶病质，尽管还没有报道这些患者血清白蛋白水平的提高(Emille等.，1994，Blood,84 =2472-2479 ；Blay 等.，1992，Cancer Research 52 :3317-3322 ；Bataille 等.，1995，Blood,86 :685-691)。许多研究已经表明，CRP是癌症患者中有价值的预后因素，升高的CRP水平预测差的结果。参见例如 Hefler 等，Clin Cancer Res, 2008 Feb 1 ； 14 (3) :710-4 ;Nagaoka 等， Liver Int，2007 Oct ；27 (8) :1091-7 ; Heikkila 等，J Epidemiol Community Health, 2007 Sep ；61 (9) :824-33, Review ；Hara φ, Anticancer Res,2007 Jul-Aug ；27(4C) :3001-4 ； Polterauer 等，Gynecol Oncol,2007 Oct ；107(1) :114-7, Epub 2007 Jul 6 ；Tingstedt 等，Scand J Gastroenterol,2007 Jun ；42 (6) :754-9 ;Suh 等，Support Care Cancer, 2007 Jun ； 15 (6) :613-20, Epub 2007 Jan 18 ；Gerhardt World J Gastroenterol, 2006 Sep 14 ； 12 (34) :5495-500 ；McArdle 等，Urol Int，2006 ；77 (2) :127-9 ；Guillem 等，Dis Esophagus, 2005 ； 18 (3) :146-50 ;Brown 等，Cancer，2005 Jan 15 ；103 (2) :377_82。减少的血清白蛋白(低白蛋白血症)也与增加的病态和许多危重病(包括癌症)的死亡率有关 (例如，Vigano 等.，Arch Intern Med, 2000 Mar 27 ； 160 (6) :861-8 ；Hauser 等.，Support Care Cancer,2006 Oct ；14(10) :999-1011 ；Seve 等·，Cancer，2006 Dec 1 ；107(11) 沈98-705)。低白蛋白血症与差的患者结果之间的明显联系表明，通过直接白蛋白输注来恢复白蛋白水平可以促进患者存活，然而，白蛋白输注并没有改善晚期癌症患者(Demirkazik 等·，Proc Am Soc Clin Oncol 21 :2002(abstr 2892))或其他危重病患者群体(综述于 Wilkes等·，Αηη Intern Med, 2001 Aug 7 ；135(3) :149-64)的存活。Glasgow预后评分(GPS)是基于炎症的预后评分，它组合了白蛋白水平(< 35mg/ L = 1 分)禾口 CRP 水平(> 10mg/L = 1 分)(Forrest 等·，Br J Cancer, 2004 May 4 ； 90(9) :1704-6)。自从其在2004年采用，Glasgow预后评分已经显示具有作为许多癌症死亡率预测器的预后价值，所述癌症包括胃-食管癌、非小细胞肺癌、结肠直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、支气管肺癌和转移性肾癌(Forrest 等.，Br J Cancer, 2004 May 4 ；90 (9) :1704-6 ； Sharma 等·，Clin 结肠直肠癌，2008 Sep ；7 (5) :331-7 ；Sharma 等·，Eur J Cancer, 2008 Jan ；44(2) :251-6 ；McMillan等·，Nutr Cancer,2001 ；41(1-2) 64~9 ；McMillan，Proc Nutr Soc,2008 Aug ；67 (3) :257-62 ；Ramsey φ . , Cancer,2007 Jan 15 ；109 (2) :205-12)。美国专利申请公布号20080081041 (涉及使用抗IL_6抗体的癌症治疗)公开，因为IL-6与疾病活性有关并且CRP是IL-6活性的替代标志，IL-6被其抗IL-6抗体(CNT0 328，Zaki 等·，Int J Cancer, 2004 Sep 10 ；111(4) :592-5)中和对 CRP 的持久抑制可以被假定是实现生物活性所必要的。同一专利申请显示，患者中IL-6和CRP与良性和恶性前列腺疾病之间的关系之前由McArdle检验(McArdle等.2004 Br J Cancer 91(10) 1755-1757)。McArdle报道发现，与前列腺癌患者相比，良性疾病患者中IL-6和CRP浓度无显著差异，在癌症患者中，随着肿瘤等级的增加，IL-6和CRP浓度显著增加。86例前列腺癌患者的中值血清CRP值是1. 8mg/L。基于以上，在该专利申请的发明人假定推荐剂量和时间表，其中抗6mg/kg IL-6抗体(CNT0 328)每2周施用一次，并宣称，这可能实现转移性 HRPC受试者中CRP的持久抑制。IL-6信号传导由胞质酪氨酸激酶Jak-Tyk家族介导，包括JAK1、JAK2和JAK3 (综述于 Murray J Immunol. 2007 Mar 1 ； 178 (5) :2623-9) Sivash 等报道 IL-6 介导的 JAK 信号传导被口腔鳞状癌细胞中环戊烯酮前列腺素15d-PGJ2消除。British Journal of Cancer (2004) 91,1074-1080。这些结果表明，JAK1、JAK2或JAK3的抑制剂可以被用作IL-6 拮抗剂。Ulanova等报道了非受体蛋白酪氨酸激酶Syk(使用siRNA)的抑制降低了上皮细胞的 IL-6 生成。Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2005 Mar ；288 (3) :L497_507。这些结果表明，Syk抑制剂可以用作IL-6拮抗剂。Kedar等报道了用沙利度胺治疗显著降低大部分肾细胞癌患者的CRP和IL_6的血清水平至正常或接近正常的水平。ht J Cancer. 2004 Jun 10 ；110(2) :260_5。这些结果表明沙利度胺且可能其衍生物例如来那度胺可用作IL-6拮抗剂。此外，另一个公开的专利申请US 2007(^拟420教导了使用抗IL-6(cCLB_8)抗体治疗晚期多发性骨髓瘤难治患者的I期剂量放大研究(N = 12)，并且表明该研究证明了一些患者疾病得到稳定。该申请还报道在治疗中断后，M蛋白水平升高加速，表明在撤回治疗后疾病反弹。抗IL-6cCLB-8抗体抑制了游离的循环IL-6。本申请还表明，该抗体试验结果没有观察到毒性(除了两例大量预治疗患者中的暂时性血小板减少症)或过敏反应，并且所有患者中C反应蛋白(CRP)降低至检测水平之下。它们的抗体(cCLB-8抗体)据报道具有17. 8天的循环半衰期，并且没有观察到人抗嵌合抗体(HACA)免疫应答(van Zaanen等· 1998)。他们宣称，CNTO 328的施用没有引起血压、脉搏率、体温、血红蛋白、肝功能和肾功能的变化。除了两例大量预治疗患者中暂时性血小板减少症外，据说没有观察到毒性或过敏反应，并且没有观察到人抗嵌合抗体(HACA)免疫应答。据报道，它们的研究中三例患者在治疗期间发生了感染相关的并发症，然而，发明人断定与抗IL-6cCLB-8抗体的可能关联是不可能的，因为在末期多发性骨髓瘤中常报道感染并发症，并且是死亡的主要原因。他们根据他们的结果得出结论该抗IL-6cCLB-8抗体在多发性骨髓瘤患者中是安全的。如上所示，升高的IL-6牵涉恶病质、虚弱、疲劳和发热的发病。与疲劳相关的疾病和疾患包括但不限于全身疲劳、运动性疲劳、癌症相关疲劳、炎性疾病相关疲劳禾口慢性疲劳综合征。参见例如，Esper DH，等，The cancer cachexia syndrome a review of metabolic and clinical manifestations, Nutr Clin Pract., 2005 Aug ；20 (4) :369-76 ；Vgontzas AN, 等，IL-6 and its circadian secretion in humans, Neuroimmunomodulation, 2005 ； 12 (3) :131-40 ；Robson-Ansley, PJ, 等，Acute interleukin-6 administration impairs athletic performance in healthy, trainedmale runners，Can J Appl Physiol.，2004 Aug ；29 (4) :411-8 ；Shephard RJ.，Cytokine responses to physical activity, with particular reference to IL—6 :sources， actions，and clinical implications，Crit Rev Immunol.，2002 ；22 (3) :165-82 ； Arnold， MC，等，Using an interleukin-6 challenge to evaluate neuropsychological performance in chronic fatigue syndrome, Psychol Med. ,2002 Aug ；32 (6) :1075-89; Kurzrock R., The role of cytokines in cancer-related fatigue， Cancer，2001 Sep 15 ；92 (6 Supp1) :1684-8 ；Nishimoto N，等，Improvement in Castleman^ s disease by humanized anti-interleukin-6 receptor antibody therapy,Blood,2000 Jan 1 ；95 (1) 56-61 ；Vgontzas AN，等，Circadian interleukin-6 secretion and quantity and depth of sleep，J Clin Endocrinol Metab.，1999 Aug ；84(8) :2603-7 ；and Spath-Schwalbe E， 等，Acute effects of recombinant human interleukin 6 on endocrine and central nervous sleep functions in healthy men，J Clin Endocrinol Metab.，1998 May ；83(5) 1573-9 ；每一个的公幵内容在此通过引用整体并入本文。 与恶病质相关的疾病和疾患包括但不限于癌症相关恶病质、心脏相关恶病质、呼吸相关恶病质、肾相关恶病质和年龄相关恶病质。参见例如，Barton, BE.，Interleukin-6 and new strategies for the treatment of cancer， hyperproliferative diseases and paraneoplastic syndromes, Expert Opin Ther Targets，2005 Aug ；9 (4) 737-52 ；Zaki ΜΗ, 等，CNTO 328，a monoclonal antibody to IL-6，inhibits human tumor-induced cachexia in nude mice，Int J Cancer,2004 Sep 10 ；111 (4) :592-5; Trikha M， 等，Targeted anti-interleukin-6 monoclonal antibody therapy for cancer :a review of the rationale and clinical evidence, Clin Cancer Res. ,2003 Oct 15 ；9 (13) :4653-65 ；Lelli G，等，Treatment of the cancer anorexia-cachexia syndrome :a critical reappraisal，J Chemother.，2003 Jun ； 15 (3) :220-5 ；Argiles J"M，等，Cytokines in the pathogenesis of cancer cachexia, Curr Opin Clin Nutr Metab Care,2003 Jul ；6 (4) :401-6 ；Barton BE.，IL-6-like cytokines and cancer cachexia :consequences of chronic inflammation，Immunol Res. ,2001 ；23(1) 41-58 ；Yamashita JI, 等，Medroxyprogesterone acetate and cancer cachexia interleukin-6 involvement, Breast Cancer，2000 ；7 (2) :130-5 ；Yeh SS，等，Geriatric cachexia :the role of cytokines, Am J Clin Nutr.，1999 Aug ；70(2) :183-97 ； Strassmann G，等，Inhibition of experimental cancer cachexia by anti-cytokine and anti-cytokine-receptor therapy, Cytokines Mol Ther.,1995 Jun ； 1 (2) :107-13 ； Fujita J， 等，Anti-interleukin-6 receptor antibody prevents muscle atrophy in colon—26 adenocarcinoma—bearing mice with modulation of lysosomal and ATP-ubiquitin-dependent proteolytic pathways, Int J Cancer，1996 Nov 27 ； 68 (5) :637-43 ；Tsujinaka T，等，Interleukin 6 receptor antibody inhibits muscle atrophy and modulates proteolytic systems in interleukin 6 transgenic mice，J Clin Invest.，1996 Jan 1 ；97(1) :244-9 ；Emilie D， 等，Administration of an anti-interleukin-6 monoclonal antibody to patients with acquired immunodeficiency syndrome and lymphoma :effect on lymphoma growth and on Bclinical Symptoms, Blood,1994 Oct 15 ；84 (8) :2472-9 ；禾口 Strassmann G,等，Evidence for the involvement of interleukin 6 in experimental cancer cachexia, J Clin Invest. ,1992 May ；89 (5) :1681-4 ；每一个的公开内容在此通过引用整体并入。另一种恶病质相关疾病是发育停滞，还称为生长迟缓，其中孩子表现出比预期低的体重增加速率。发育停滞通常被定义为第三个百分位数或者短期内2个主要生长参数百分等级下降。发育停滞缘于异源医疗和心理原因，并且有时导致逃避诊断。一个最近的研究(共34例患者)报道了诊断有发育停滞的患者中IL-6水平的统计学上显著的升高。 Shaoul 等.J Pediatr Gastroenterol Nutr. ,2003 Oct ；37 (4) :487-91。发明_既述本发明是申请之前发明的延伸，涉及对IL-6具有结合特异性的特异性抗体、人员或或嵌合或单链抗体及其片段、特别是具有特定表位特异性和/或功能性的特定抗体，以及使用这些和其他抗IL-6抗体的新疗法。本发明的一个实施方案包括能够结合IL-6和/ 或IL-6/IL-6R复合物的特定人源化抗体及其片段。这些抗体可以结合可溶性IL-6或细胞表面表达的IL-6。而且，这些抗体可以抑制IL-6、IL-6/IL-6R复合物、IL-6/IL_6R/gpl30 复合物和/或IL-6/IL-6R/gpl30多聚体的一种或多种的形成或生物效应。本发明涉及使用抗IL-6抗体、优选本文描述的那些的新疗法和治疗方案。特别地，本发明涉及预防或治疗有相应需要的患者(例如表现出升高的CRP水平的患者)的恶病质、虚弱、疲劳和/或发烧的方法，包括向所述患者施用抗IL-6抗体或抗体片段，藉此患者的恶病质、虚弱、疲劳和 /或发烧得到预防或改善，或回复至正常状态。在一个优选实施方案中，这通过本文描述的抗体和编码它们的多核苷酸的施用来实现，所述抗体包括本文描述的VH、Vl和CDR多肽的序列或其含有示例性抗IL-6抗体序列的CDR的一个或多个的人源化或嵌合或单链形式。优选地，这些抗体是非糖基化。在本发明更具体实施方案中，这些抗体将阻断gpl30激活和/或具有小于50皮摩尔的结合亲和力 (Kd)和/或小于或等于ΙΟ、—1的K。ff值。在本发明的另一实施方案中，这些抗体和人源化形式将衍生自兔免疫细胞(B淋巴细胞)，并且可以基于其与人种系序列的同源性(序列同一性)来选择。这些抗体可以需要最小的序列修饰或无序列修饰，从而有利于人源化后功能性的保留。在示例性实施方案中，这些人源化抗体将包含与下文所述亲本(例如兔)抗体的构架高度同源(具有高水平的序列同一性)的人构架。在本发明另一实施方案中，本抗体可以基于其在功能测定中的活性来选择，所述功能测定例如IL-6驱动的T1165增殖测定、IL-6刺激的!fepG2触珠蛋白生成测定以及类似测定。本发明另一实施方案涉及来自包括Vh、&和CDR多肽的、例如源于兔免疫细胞的抗 IL-6抗体的片段和编码它们的多核苷酸，以及这些抗体片段和编码它们的多核苷酸在产生能够识别IL-6和/或IL-6/IL-6R复合物或IL-6/IL_6R/gpl30复合物和/或其多聚体的新抗体和多肽组合物中的用途。本发明还包括施用抗IL-6抗体和其人源化、嵌合或单链形式和与一种或多种功能性或可检测部分结合的其他结合片段的结合物。本发明还包括制备所述人源化抗IL-6 或抗IL-6/IL-6R复合抗体及其结合片段的方法。在一个实施方案中，结合片段包括但不限于 Fab、Fab'、F(ab' ) 2、Fv 和 scFv 片段。
本发明实施方案涉及抗IL-6抗体诊断、评估和治疗与IL-6或其异常表达相关的疾病和疾患的用途。本发明还涉及抗IL-6抗体片段诊断、评估和治疗与IL-6或其异常表达相关的疾病和疾患的用途。本发明抗体、特别是人源化、嵌合和单链抗体的优选用途是治疗和预防与疲劳和/或恶病质和类风湿性关节炎相关的癌症。本发明其他实施方案还涉及在重组宿主细胞、优选二倍体酵母例如二倍体毕赤酵母和其他酵母菌株中产生抗IL-6抗体。本发明另一实施方案涉及提高诊断有癌症的患者生命力或生活质量的方法，包括给患者施用抗IL-6抗体或抗体片段，藉此患者的血清C反应蛋白(“CRP”)水平被稳定并优选被减少，并监测患者以评估患者血清CRP水平的减少，其中抗IL-6抗体或抗体片段可以与包括以下的抗IL-6抗体特异性结合完整人IL-6多肽或其片段上相同的线性或构象性表位和/或竞争性结合完整人IL-6多肽或其片段上相同的线性或构象性表位Abl、Ab2、 Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、AblO、Abll、Abl2、Abl3、Abl4、Abl5、Ab 16, Abl7、Ab 18, Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、 Ab34、Ab35或Ab36及其特异性结合IL_6的嵌合、人源化、单链抗体和片段(含有前述抗体的一个或多个CDR)，其优选是非糖基化的。本发明另一实施方案涉及提高诊断患有癌症的患者的肌强度的方法，包括给患者施用抗IL-6抗体或抗体片段，藉此提高患者肌强度，并监测患者以评估肌强度，其中抗 IL-6抗体或抗体片段可以与包括以下的抗IL-6抗体特异性结合完整人IL-6多肽或其片段上相同的线性或构象性表位和/或竞争性结合完整人IL-6多肽或其片段上相同的线性或构象性表位Abl、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、AblO、Abll、Abl2、Abl3、Abl4、 Ab 15、Ab 16、Ab 17、Ab 18、Ab 19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、 Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35或Ab36及其特异性结合IL_6的嵌合、人源化、单链抗体和片段(含有前述抗体的一个或多个CDR)，其优选是非糖基化的。在此类方法中，优选地，患者的肌强度在施用抗IL-6抗体或抗体片段大约4周内通过手握力测试(Hand Grip Strength test)被提高至少约15%，且更优选地在施用抗IL-6抗体或抗体片段大约4周内通过手握力测试被提高至少约20%。本发明另一实施方案涉及增加有相应需要的患者的血清白蛋白的方法，包括给患者施用抗IL-6抗体或抗体片段，藉此提高患者的血清白蛋白水平，并监测患者以评估血清白蛋白水平，其中抗IL-6抗体或抗体片段可以与包括以下的抗IL-6抗体特异性结合完整人IL-6多肽或其片段上相同的线性或构象性表位和/或竞争性结合完整人IL-6多肽或其片段上相同的线性或构象性表位Ab 1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab 10、Ab 11、 Abl2、Abl3、Abl4、Abl5、Abl6、Abl7、Abl8、Abl9、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、 Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35 或 Ab36 及其特异性结合 IL-6 的嵌合、人源化、单链抗体和片段(含有前述抗体的一个或多个CDR)，其优选是非糖基化的。优选地，这些方法在患者生命力被提高的条件下和/或其中血清白蛋白水平在施用抗IL-6抗体或抗体片段大约6周内被提高约5g/L的条件下有效。这些患者将包括但不限于被诊断患有类风湿性关节炎、癌症、晚期癌症、肝病、肾病、炎性肠病、腹部疾病、外伤、烧伤、与降低的血清白蛋白相关的其他疾病或其任意组合的那些患者。本发明的一个实施方案涉及一种预防或治疗诊断有IL-6相关疾患的患者中的恶
15病质、虚弱、疲劳和/或发烧的方法，包括向所述患者施用抗IL-6抗体或抗体片段，从而所述患者的恶病质、虚弱、疲劳和/或发烧可以被预防或改善，以及监控所述患者以评估恶病质、虚弱、疲劳和/或发烧，其中抗IL-6抗体或抗体片段可以与包括以下的抗IL-6抗体特异性结合完整人IL-6多肽或其片段上相同的线性或构象性表位和/或竞争性结合完整人 IL-6多肽或其片段上相同的线性或构象性表位Abl、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、 Ab9、Abl0、Abll、Abl2、Abl3、Abl4、Abl5、Abl6、Abl7、Abl8、Abl9、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、 Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35 或 Ab36 及其特异性结合IL-6的嵌合、人源化、单链抗体和片段(含有前述抗体的一个或多个CDR)，其优选是非糖基化的。如下在一个优选示例性实施方案中讨论的，抗IL-6抗体将包括含有Abl的 ⑶R的人源化抗体，且更优选将包括分别在SEQ ID NO :657和SEQ ID NO :709中的可变重链和轻链和分别在SEQ ID NO 588和586中的恒定区或其变体，其中一个或多个氨基酸通过取代或缺失被修饰而不实质破坏IL-6结合亲和力。在优选实施方案中，人源化抗IL-6抗体将包括分别在SEQ ID NO :657和SEQ ID NO :709中含有的可变重链和可变轻链序列，并且优选进一步包括分别在SEQ ID NO :588和 SEQ ID NO 586中含有的重链和轻链恒定区，以及包含不实质影响IL-6结合和/或期望效应子功能的一个或多个氨基酸取代或缺失的其变体。该实施方案还涵盖包括或者可选地由以下组成的多核苷酸编码可变重链(SEQ ID NO 700)和可变轻链(SEQ ID NO 723)序列和恒定区重链(SEQ ID NO :589)和恒定区轻链(SEQ ID NO :587)序列的核酸的一个或多个。该实施方案还涵盖编码变体的核酸，所述变体包含不实质影响IL-6结合和/或期望效应子功能的分别包含在SEQ ID NO :657和SEQ ID NO :709中的可变重链和可变轻链序列以及分别包含在SEQ ID NO 588和SEQ ID NO :586中的重链和轻链恒定区。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体可以与Abl结合完整人IL_6多肽或其片段上相同的线性或构象性表位和/或竞争性结合完整人IL-6多肽或其片段上相同的线性或构象性表位。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体或抗体片段可以与包括以下的抗IL-6 抗体特异性结合完整人IL-6多肽或其片段上相同的线性或构象性表位Abl、Ab2、Ab3、 Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Abl0、Abll、Abl2、Abl3、Abl4、Abl5、Abl6、Abl7、Abl8、Abl9、 Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、 Ab35或Ab36及其特异性结合IL-6的嵌合、人源化、单链抗体和片段(含有前述抗体的一个或多个CD ，其优选是非糖基化的。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体或抗体片段可以与以下特异性结合 IL-6的抗体特异性结合完整人IL-6多肽或其片段上相同的线性或构象性表位Abl，或包含与Abl相同的CDR的全部或大部分的人源化或嵌合抗体。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体或抗体片段可以特异性结合完整IL-6 多肽或其抗体片段上Abl特异性结合的相同的线性或构象性表位，并且其中通过使用跨天然人IL-6多肽全长的重叠线性肽片段的表位作图确定所述表位包括选自那些分别包括氨基酸残基37-51、氨基酸残基70-84、氨基酸残基169-183、氨基酸残基31-45和/或氨基酸残基58-72的IL-6片段中包含的一个或多个残基。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体或抗体片段在每个可变轻链区和可变重链区中包括至少2个与包括以下的抗IL-6抗体中含有的互补决定区(OTR)相同的互补决定区(CD :Abl、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、AblO、Abll、Abl2、Abl3、Abl4、 Ab 15、Ab 16、Ab 17、Ab 18、Ab 19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、 Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab;34、Ab35或Ab36，或来自所述抗体的一个或几个的CDR的组合。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体或抗体片段在每个可变轻链区和可变重链区中包括至少2个与Abl中含有的互补决定区(OTR)相同的互补决定区(⑶R)。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体或抗体片段中所有的CDR可以与包括以下的抗 IL-6 抗体中含有的 CDR 相同Abl、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Abl0、 Abll、Abl2、Abl3、Abl4、Abl5、Abl6、Abl7、Abl8、Abl9、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、 At^6、AlD27、Al^8、Al329、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35 或 Ab36 及其特异性结合 IL-6 的嵌合、人源化、单链抗体和片段(含有前述抗体的一个或多个CDR)，其优选是非糖基化的。本发明另一个实施方案涉及Abl，包括其兔和人源化形式，以及其重链、轻链、片段、变体和CDR。在实施例中提出的一项人临床试验中，施用Abl的人源化形式。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体或抗体片段中的所有CDR可等同于Abl 中含有的⑶R。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体或抗体片段可以是非糖基化的。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体或抗体片段可以含有经过修饰而改变效应子功能、半衰期、蛋白水解和/或糖基化的Fc区。优选地，Fc区被修饰以消除糖基化。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体或抗体片段可以是人、人源化、单链或嵌合抗体。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体或抗体片段可以是衍生自兔(亲本)抗 IL-6抗体的人源化抗体。在本发明的一个实施方案中，分别在所述抗IL-6抗体或抗体片段的可变轻链区和可变重链区中的构架区(FR)可以是未经修饰或已经通过用亲本兔抗体的相应FR残基取代可变轻链或重链区中的至多2或3个人FR残基而被修饰的人FR，并且所述人FR可以衍生自选自人种系抗体序列文库的人可变重链和轻链抗体序列，选择是基于所述人可变重链和轻链抗体序列相对于文库中含有的其他人种系抗体序列与相应的兔可变重链或轻链区的高同源性水平。如下文详细公开的，在一个实施方案中，抗体将包括人FR，该人FR基于其与人源化亲本抗体的FR的高同源性水平(序列同一性的程度)来选择。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体或抗体片段可以大约4周、大于8周、大约12周、大约16周、大约20周或大约M周的时段至多一次的频率施用至患者。在本发明的一个实施方案中，在相邻的两次抗IL-6抗体施用之间的整个时段，患者的恶病质、虚弱、疲劳和/或发烧可得到改善。在本发明的一个实施方案中，患者可以已经被诊断患有选自以下的癌症棘皮瘤、 腺泡细胞癌、听神经瘤、肢端黑色素瘤、肢端汗腺瘤、急性嗜酸性粒细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性原始巨核细胞白血病、急性单核细胞性白血病、急性成髓细胞白血病伴成熟、急性髓系树突细胞白血病、急性髓细胞样白血病、急性前髓细胞性白血病、釉质细胞瘤、腺癌、囊性腺样癌、腺瘤、牙源性腺样瘤、肾上腺皮质癌、成人T细胞性白血病、侵袭性NK 细胞白血病、AIDS相关癌症、AIDS相关淋巴瘤、软组织腺泡状肉瘤、成釉细胞纤维瘤、肛门癌、间变性大细胞淋巴瘤、间变性甲状腺癌、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、血管肌脂瘤、 血管肉瘤、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎横纹肌样瘤、基底细胞癌、基底细胞样癌、B细胞白血病、B细胞淋巴瘤、Bellini导管癌、胆道癌、膀胱癌、胚细胞瘤、骨癌、骨肿瘤、脑干胶质瘤、脑肿瘤、乳腺癌、布伦纳瘤、支气管肿瘤、细支气管肺泡癌、棕色瘤、伯基特淋巴瘤、原发部位不明的癌症、类癌瘤、Carcinoma、原位癌、阴茎癌、原发部位不明癌、癌肉瘤、Castleman 病、中枢神经系统胚胎肿瘤、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤、子宫颈癌、胆管癌、软骨瘤、 软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、脉络丛乳头状瘤、慢性淋巴细胞性白血病、慢性单核球性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性骨髓增生症、慢性中性粒细胞性白血病、透明细胞瘤、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T淋巴细胞瘤、Degos病、隆凸性皮肤纤维肉瘤、皮样囊肿、 促纤维增生性小圆细胞瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤、胚胎性癌、内胚层窦瘤、子宫内膜癌、子宫内膜子宫癌、内膜样瘤、与肠病相关的T-细胞淋巴瘤、成室管膜细胞瘤、室管膜瘤、上皮样肉瘤、红白血病、食管癌、感觉神经细胞瘤、尤因家族肿瘤、 尤因家族肉瘤、尤因肉瘤、颅外生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管肿瘤、乳腺外佩吉特病、输卵管癌、胎中胎、纤维瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、滤泡甲状腺癌、胆囊癌、胆囊癌、神经节神经胶质瘤、神经节瘤、胃癌、胃淋巴瘤、胃肠癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤、 胃肠道间质瘤、生殖细胞瘤、胚组织瘤、妊娠性绒毛膜癌、妊娠性滋养层细胞瘤、骨巨细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、神经胶质瘤、大脑神经胶质瘤病、血管球瘤、胰高血糖素瘤、性腺胚细胞瘤、粒层细胞瘤、毛细胞性白血病、毛细胞性白血病、头颈癌、头颈癌、心脏癌、成血管细胞瘤、血管外皮细胞瘤、血管肉瘤、血液系统恶性肿瘤、肝细胞癌、肝脾T细胞淋巴瘤、遗传性乳腺-卵巢癌综合征、霍奇金淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、下咽癌、下丘脑胶质瘤、炎性乳腺癌、眼内黑素瘤、胰岛细胞癌、胰岛细胞瘤、未成年人粒细胞白血病、卡波西肉瘤、卡波济肉瘤、肾癌、胆门胆管肿瘤、克鲁肯贝格瘤、喉癌、喉癌、恶性雀斑样黑素瘤、白血病、白血病、 唇及口腔癌、脂肉瘤、肺癌、黄体瘤、淋巴管瘤、淋巴管肉瘤、淋巴上皮瘤、淋巴系白血病、淋巴瘤、巨球蛋白血症、恶性纤维组织细胞瘤、恶性纤维组织细胞瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤、 恶性胶质瘤、恶性间皮瘤、恶性外周神经鞘瘤、恶性横纹肌样瘤、恶性蝾螈瘤、MALT淋巴瘤、 外套细胞淋巴瘤、肥大细胞白血病、纵膈生殖细胞瘤、纵膈肿瘤、髓状甲状腺癌、成神经管细胞瘤、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、黑素瘤、脑膜瘤、Merkel细胞癌、间皮瘤、间皮瘤、 原发灶不明的转移性鳞癌颈部肿瘤、转移性尿道上皮癌、混合型苗勒瘤、单核细胞白血病、 口腔癌、粘液性瘤、多发性内分泌肿瘤综合征、多发性骨髓瘤、多发性骨髓瘤、蕈样肉芽肿病、蕈样肉芽肿病、骨髓增生异常疾病、骨髓增生异常综合征、髓细胞性白血病、髓样肉瘤、 骨髓组织增生性疾病、粘液瘤、鼻腔癌、鼻咽癌、鼻咽癌、瘤、神经细胞瘤、成神经细胞瘤、成神经细胞瘤、神经纤维瘤、神经瘤、结节性黑素瘤、非霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌、非小细胞肺癌、眼肿瘤、少突星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、嗜酸细胞瘤、视神经鞘脑膜瘤、口腔癌、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞瘤、低度恶性卵巢肿瘤、乳房佩吉特病、肺上沟瘤、胰腺癌、胰腺癌、乳头状甲状腺癌、 乳头状瘤病、神经节细胞瘤、鼻窦癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、血管周围上皮样细胞瘤、鼻咽癌、 嗜铬细胞瘤、中间分化的松果体实质肿瘤、成松果体细胞瘤、垂体细胞瘤、垂体腺瘤、垂体肿瘤、浆细胞瘤、胸膜肺母细胞瘤、多胚瘤、前驱T-淋巴细胞淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、原发性肝细胞癌、原发性肝癌、原发性腹膜癌、原始性神经外胚层瘤、前列腺癌、腹膜假性粘液瘤、直肠癌、肾细胞癌、涉及染色体15上的NUT基因的呼吸道癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、Richter转化、骶尾部畸胎瘤、唾液腺癌、肉瘤、神经鞘瘤、皮脂腺癌、继发性瘤、精原细胞瘤、浆液瘤、Sertoli-Leydig细胞瘤、性索-间质肿瘤、S6zary综合征、印戒细胞癌、皮肤癌、蓝小圆形细胞瘤、小细胞癌、小细胞肺癌、小细胞淋巴瘤、小肠癌、软组织肉瘤、生长抑素瘤、煤烟疣、脊髓瘤、脊髓肿瘤、脾边缘区淋巴瘤、 鳞状细胞癌、胃癌、浅表扩展性黑素瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤、表面上皮间质瘤、滑膜肉瘤、T细胞急性成淋巴细胞性白血病、T细胞大颗粒淋巴细胞白血病、T细胞白血病、T细胞淋巴瘤、T细胞幼淋巴细胞白血病、畸胎瘤、末端淋巴癌、睾丸癌、泡膜细胞瘤、喉癌、胸腺癌、 胸腺瘤、甲状腺癌、肾盂和输尿管的移行细胞癌、移行细胞癌、脐尿管癌、尿道癌、泌尿生殖系统肿瘤、子宫肉瘤、葡萄膜黑素瘤、阴道癌、韦-莫二氏综合征、疣状癌、视路胶质瘤、外阴癌、Waldenstrom巨球蛋白血症、瓦尔信瘤、维尔姆斯肿瘤或其任意组合。在本发明的一个实施方案中，患者可以被诊断患有选自以下的癌症结肠直肠癌、 非小细胞肺癌、胆管癌、间皮瘤、Castleman病、肾细胞癌或其任意组合。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体或抗体片段可以包括Vh多肽序列，包括=SEQ ID NO :3、18、19、22、38、54、70、86、102、117、118、123、139、155、171、187、203、219、 235、251、267、283、299、315、331、347、363、379、395、411、427、443、459、475、491、507、523、 539、555、571、652、656、657、658、661、664、665、668、672、676、680、684、688、691、692、704 或 708或图34-37中描述的抗体中含有的VH序列；并且可以还包括\多肽序列，包括SEQ ID NO :2、20、21、37、53、69、85、101、119、122、138、154、170、186、202、218、234、250、266、282、 298、314、330、346、362、378、394、410、426、442、458、474、490、506、522、538、554、570、647、 651、660、666、667、671、675、679、683、687、693、699、702、706、或 709 或图 34-37 中描述的抗体中含有的VH序列或其变体，其中所述VH或VL多肽的构架残基(FR残基)的一个或多个已经被另一氨基酸残基取代，得到特异性结合人IL-6的抗IL-6抗体或抗体片段。优选地， 可变重链和轻链序列包括SEQ ID NO 657和709中的那些。在本发明的一个实施方案中，所述FR残基的一个或多个可以被衍生所述VH或VL 多肽中含有的互补决定区(CDR)的亲本兔抗IL-6抗体中相应位置存在的氨基酸取代或经保守氨基酸取代。在本发明的一个实施方案中，所述抗IL-6抗体或抗体片段可以是人源化的。在本发明的一个实施方案中，所述抗IL-6抗体或抗体片段可以是嵌合的。在本发明的一个实施方案中，所述抗IL-6抗体或抗体片段可以还包括人Fe，例如由SEQ ID NO 704和702中含有的可变重链和轻链恒定区组成的Fc区。在本发明的一个实施方案中，人Fc衍生自IgGU IgG2、IgG3、IgG4、IgG5、IgG6、 IgG7、IgG8、IgG9、IgGlO、IgGll、IgG12、IgG13、IgG14、IgG15、IgG16、IgG17、IgG18 或 IgG19。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体或抗体片段可以包括与以下多肽序列的一个或多个具有至少90%序列同源性的多肽SEQ ID NO :3、18、19、22、38、54、70、86、 102、117、118、123、139、155、171、187、203、219、235、251、267、283、299、315、331、347、363、 379、395、411、427、443、459、475、491、507、523、539、555、571、652、656、657、658、661、664、 665、668、672、676、680、684、688、691、692、704、708、2、20、21、37、53、69、85、101、119、122、 138、154、170、186、202、218、234、250、266、282、298、314、330、346、362、378、394、410、426、
19442、458、474、490、506、522、538、554、570、647、651、660、666、667、671、675、679、683、687、 693、699、702、706或709或图34-37中描述的VH和VL序列。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体或抗体片段可以具有至少约22天、至少约25天或至少约30天的清除半衰期。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体或抗体片段可以与化疗剂共施用。在本发明的一个实施方案中，化疗剂可选自VEGF拮抗剂、EGFR拮抗剂、钼类、紫杉醇、依立替康、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、甲酰四氢叶酸、类固醇、环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、 长春花生物碱、盐酸氮芥、酪氨酸激酶抑制剂、放射疗法、性激素拮抗剂、选择性雄激素受体调节剂、选择性雌激素受体调节剂、PDGF拮抗剂、TNF拮抗剂、IL-I拮抗剂、白介素、IL-12R 拮抗剂、毒素结合的单克隆抗体、肿瘤抗原特异性单克隆抗体、ErbitUXTM、AvastinTM、帕妥珠单抗、抗 CD20 抗体、Rituxan ⑧、ocrelizumab、ofatumumab、DXL625、Herceptin ⑧或其任意组合。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体或抗体片段可以直接或间接连接至可检测标记或治疗剂。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体或抗体片段可以是Abl或其人源化、嵌合、单链或片段，包括Abl的CDR的全部或大部分。在本发明的一个实施方案中，所述疾病或病症可以选自癌症、类风湿性关节炎、 AIDS、心脏病、脱水、营养不良、铅暴露、疟疾、呼吸系统疾病、老年、甲状腺功能减退、结核病、脑下垂体机能减退、神经衰弱、高钠血症、低钠血症、肾病、脾肿、强直性脊柱炎、发育停滞(生长迟缓)或其任意组合。在本发明的一个实施方案中，所述方法可以包括施用恶病质相关因子、虚弱相关因子、疲劳相关因子和/或发热相关因子的拮抗剂。恶病质相关因子、虚弱相关因子、疲劳相关因子和/或发热相关因子可以选自肿瘤坏死因子-α、干扰素Y、白介素1α、白介素 1 β、白介素6、蛋白水解诱导因子、白血病抑制因子或其任意组合。在本发明的一个实施方案中，所述方法可以包括施用选自以下的抗恶病质剂 大麻、屈大麻酚(Marinol )、大麻隆(Cesamet)、大麻二酚、大麻环萜酚、四氢大麻酚、 Mtivex、乙酸甲地孕酮或其任意组合。在本发明的一个实施方案中，所述方法可以包括施用选自以下的抗恶心剂或止吐剂5-HT3受体拮抗剂、ajwain、阿立必利、抗胆碱能药、抗组织胺药、阿瑞匹坦、苯二氮卓类、大麻环萜酚、大麻二酚、大麻素类、大麻、casopitant、氯丙嗪、赛克利嗪、地塞米松、地塞米松、茶苯海明(Gravol )、苯海拉明、多拉司琼、多潘立酮、多巴胺拮抗剂、多西拉敏、屈大麻酚(Marinol )、达哌啶醇、依米特尔、生姜、格兰塞群、氟派啶醇、羟嗪、天仙子碱、劳拉西泮、氯苯甲嗪、甲氧氯普胺、咪达唑仑、蝇蕈醇、大麻隆(Cesamet)、nkl受体拮抗剂、奥坦西隆、帕洛诺司琼、薄荷、非那根、丙氯拉嗪、Promacot、异丙嗪、五嗪、普鲁泊福、sativex、四氢大麻酚、曲美苄胺、托吡西隆、诺龙、己烯雌酚、反应停、来那度胺、生长素释放肽激动剂、肌抑素拮抗剂、抗肌抑素抗体、选择性雄激素受体调节剂、选择性雌激素受体调节剂、血管紧张肽AII拮抗剂、β 2肾上腺素能受体激动剂、β 3肾上腺素能受体激动剂或其任意组合。在本发明的一个实施方案中，患者的发热可以通过测量患者体温来评估。在本发明的一个实施方案中，所述方法可以包括在施用抗IL-6抗体之前测量患者体温，并且如果患者体温高于约38°C，则施用抗IL-6抗体或抗体片段。在本发明的一个实施方案中，所述方法可以包括在施用抗IL-6抗体之前M小时内测量患者体温，并且如果患者体温测量指示存在发热，则施用抗IL-6抗体或抗体片段。在本发明的一个实施方案中，所述方法还可以包括在施用抗IL-6抗体之前测量患者体重，并且如果患者体重在大约30天内下降超过大约5%，或者如果患者的瘦体重指数小于约17kg/m2 (雄性患者)或小于约14kg/m2 (雌性患者)，则施用所述Abl抗体或抗体片段。在本发明的一个实施方案中，所述方法可以包括在施用所述抗IL-6抗体之前测量患者的肌强度，并且如果患者的肌强度在大约30天内下降超过大约20%，则施用所述抗 IL-6抗体或抗体片段。在本发明的一个实施方案中，所述方法可以导致患者的恶病质、虚弱、疲劳和/或发热的长期改善。在本发明的一个实施方案中，患者的体重在施用所述抗IL-6抗体或抗体片段大约4周内增加了大约1公斤。在本发明的一个实施方案中，患者的恶病质可以在施用所述抗IL-6抗体大约4周内可测量地得到改善。在本发明的一个实施方案中，患者的恶病质可以通过测量患者的总体重、瘦体重、 瘦体重指数和/或四肢瘦体重指数来评估。在本发明的一个实施方案中，患者体重的测量可以扣除(减去)患者肿瘤和/或血管外积液的估计重量。在本发明的一个实施方案中，患者的恶病质在抗IL-6抗体施用后大约8周保持可测量的改善。在本发明的一个实施方案中，患者的虚弱在抗IL-6抗体施用后大约4周内保持可测量的改善。在本发明的一个实施方案中，患者的虚弱可以通过手握力测试来测量。在本发明的一个实施方案中，患者的手握力可以被提高至少约15%或至少约 20%。在本发明的一个实施方案中，患者的虚弱可以在抗IL-6抗体施用后大约8周保持可测量的改善。在本发明的一个实施方案中，患者的疲劳可以在抗IL-6抗体施用后大约1周内保持可测量的改善。在本发明的一个实施方案中，患者的疲劳可以通过FACIT-F FS试验来测量。在本发明的一个实施方案中，患者的FACIT-F FS评分可以被提高至少约10分。在本发明的一个实施方案中，患者的疲劳在抗IL-6抗体施用后大约8周保持可测
量的改善。在本发明的一个实施方案中，患者的发热在抗IL-6抗体施用大约1周内得到可测
量的改善。在本发明的一个实施方案中，患者的发热在抗IL-6抗体施用后大约8周保持可测
量的改善。
在本发明的一个实施方案中，患者的生命力可以被改善。在本发明的一个实施方案中，患者的生活质量可以被改善。附图简述

图1显示许多独特表位通过由抗体选择方案制备的抗IL-6抗体的集合来识别。表位变异性通过抗体-IL-6结合竞争研究(ForteBio Octet)来确认。图2显示兔抗体可变轻链和可变重链序列与同源的人序列和人源化序列之间可变轻链和可变重链序列的比对。构架区被鉴定为FR1-FR4。互补决定区被鉴定为 CDR1-CDR3。氨基酸残基如所示编号。原始兔序列的可变轻链序列和可变重链序列分别称为RbtVL和RbtVH。从构架1至构架3末端的三个最相似的人种系抗体序列排列在兔序列下面。被认为与兔序列最相似的人序列被首先显示。在该实施例中，那些最相似的序列是轻链L12A和重链3-64-04。人⑶R3序列未显示。最接近的人构架4排列在兔构架4序列下面。垂直的短线指示其中兔残基与相同位置的人残基的一个或多个相同的残基。加粗的残基指示在该位置的人残基与相同位置的兔残基相同。最后的人源化序列的可变轻链序列和可变重链序列分别被称为VLh和VHh。加下划线的残基指示该残基与该位置的兔残基相同，但是不同于三个被比对的人序列中该位置的人残基。图3说明示例性IL-6方案产生的IgG与抗原特异性之间高度相关。11个孔中有 9个显示与抗原识别的特异性IgG相关性。图4提供了在lOOyg/kg s. c施用人IL-6后1小时以不同剂量静脉内施用的抗体Abl的α-2-巨球蛋白(Α2Μ)剂量响应曲线。图5提供了抗体Abl递进组与对照组的存活数据。图6提供了抗体Abl递归组与对照组的额外存活数据。图7提供了每三天10mg/kg i. v.的多克隆人IgGQ70-320mg肿瘤尺寸)与每三天10mg/kg i. v.的抗体Abl (270-320mg肿瘤尺寸)的存活数据。图8提供每三天10mg/kg i. v.的多克隆人IgGG00_527mg肿瘤尺寸)与每三天 10mg/kg i. v.的抗体Abl(400-527mg肿瘤尺寸)的存活数据。图9抗体Abl在食蟹猴中的药代动力学曲线。抗体Abl的血浆水平通过抗原捕获 ELISA来定量。该蛋白表现出12至17天的半衰期，与其他全长人源化抗体一致。图IO(A-D)分别提供了抗体Ab4、Ab3、Ab8和Ab2的结合数据。图10E提供了抗体 Abl、Ab6和Ab7的结合数据。图11以表格形式总结了图IO(A-E)的结合数据。图12展示了实施例14的肽定位实验中使用的15氨基酸肽的序列。图13展示了实施例14中制备的印迹结果。图14展示了实施例14中制备的印迹结果。图15A显示了各个物种的IL-6的Abl的亲和力和结合动力学。图15B说明在T1165细胞增殖测定中Abl对IL-6的抑制。图16显示以几个剂量组给健康雄性受试者单次施用Abl得到的Abl平均血浆浓度。图17显示图16所示剂量组的平均的血浆Abl浓度时间曲线下面积(AUC)。图18显示图16所示剂量组的平均峰值血浆Abl浓度(Cmax)。
图19总结了图16所示剂量组的Abl药代动力学测量结果。图20显示了给晚期癌症患者单次施用Abl得到的Abl的平均血浆浓度。图21示例说明与其他抗IL-6抗体相比空前的Abl清除半衰期。图22显示在给晚期癌症患者施用Abl之后增加的血红蛋白浓度。图23显示在给晚期癌症患者施用Abl之后的平均血浆脂质浓度。图M显示在给晚期癌症患者施用Abl之后的平均中性粒细胞计数。图25说明健康个体中血清CRP水平的抑制。图沈(A-B)说明晚期癌症患者中血清CRP水平的抑制。图27显示Abl在小鼠癌症恶病质模型中预防体重减轻。图28显示代表性Abl治疗的小鼠和对照小鼠在癌症恶病质模型中的外表。图四说明Abl在晚期癌症患者中促进体重增加。图30说明Abl在晚期癌症患者中减少疲劳。图31说明Abl在晚期癌症患者中促进手握力。图32说明Abl在小鼠中抑制急性期蛋白(血清淀粉状蛋白A)。图33说明Abl在晚期癌症患者中增加血浆白蛋白浓度。图34和35显示兔抗体轻链和可变重链序列与同源的人序列和最后人源化序列之间的比对。构架区被鉴定为FR1-FR4。互补决定区被鉴定为⑶Rl-⑶R3。图36和37分别显示不同形式的Abl的轻链和可变重链序列之间的比对。构架区被鉴定为FR1-FR4。互补决定区被鉴定为⑶Rl-⑶R3。⑶R区域内的序列差异被突出显示。图38显示在给药12周后在80mg、160mg和320mg Abl增加平均血红蛋白。图39显示对于图38中所展示的数据从基线血红蛋白的平均变化。图40显示在基线血红蛋白低于llg/Ι的患者中在给药12周后在160mg和320mg Abl增加平均血红蛋白。图41显示在给药16周后在80mg、160mg和320mg Abl增加平均血红蛋白。图42说明Abl单克隆抗体的每个剂量浓度组(安慰剂、80mg、160mg和320mg)在 12周内的平均体重变化数据图43说明对应于图42的每个剂量浓度组的体重的平均百分比变化。图44说明对应于图42的剂量浓度组的平均瘦体重数据的变化。图45说明在以80mg、160mg和320mg剂量给药8周后，患者群体中一些剂量浓度组的平均Facit-F FS分量表评分的增加。图46说明对应于图45的基线Facit-F FS分量表评分的变化。发明详述定义要理解，本发明不限于描述的特定方法、方案、细胞系、动物种或属以及试剂，因为这些可以变化。还要理解，本文使用的术语仅是为了描述特定实施方案，而不是要限制本发明的范围，本发明范围仅由所附权利要求来限定。除非上下文另外清楚说明，否则本文使用的单数形式〃 一种〃、‘‘一个〃和〃 该"包括多个指代物。因此，例如，对“一个细胞”的提及包括多个此类细胞，对“该蛋白”的提及包括一种或多种蛋白以及本领域技术人员已知的其等同物，依此类推。除非另外清楚说明，本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同含义。白介素-6(IL_6)本文使用的白介素-6(IL_6)不仅包括可获得为GenBank蛋白登记号 NP_000591 的下述 212 氨基酸序列MNSFSTSAFGPVAFSLGLLLVLPAAFPAPVPPGEDSKDVA APHRQPLTSSERIDKQIRYILDGISALRKETCNKS匪CESSKEALAENNLNLPKMAEKDGCFQSGFNEETCLVKIIT GLLEFEVYLEYLQNRFESSEEQARAVQMSTKVLIQFLQKKAKNLDAITTPDPTTNASLLTKLQAQNQWLQDMTTHLI LRSFKEFLQSSLRALRQM (SEQ ID NO :1)，还包括该IL-6氨基酸序列的任何前原_、原-和成熟形式，以及该序列的突变体和变体，包括等位基因变体。疾病或病症本文使用的“疾病或病症”指患者已经被诊断患有或怀疑患有的疾病或病症，特别是与升高的IL-6相关的疾病或病症。疾病或病症包括但不限于药物或治疗 (例如放射疗法)的副作用，以及特征为包括升高的IL-6的症状的特发性病症。恶病质本文使用的恶病质还称为消耗性疾病，指特别标志为进行性消瘦、虚弱、 一般健康欠佳、营养不良、体重减轻、肌肉量减少或慢性炎症反应上下文中骨骼肌加速减少的任何疾病(综述于 Kotler，Ann Intern Med. 2000 Oct 17 ；133(8) :622-34)。其中经常观察到恶病质的疾病和病症包括癌症、类风湿性关节炎、AIDS、心脏病、脱水、营养不良、铅暴露、疟疾、呼吸系统疾病、老年、甲状腺功能减退、结核病、脑下垂体机能减退、神经衰弱、 高钠血症、低钠血症、肾病、脾肿(splenica)、强直性脊柱炎、发育停滞(生长迟缓)和其他疾病，特别是慢性疾病。恶病质还可以是特发性的(源于不确定的原因)。患者体重评估被理解为排除生长或水积，例如肿瘤重量、血管外液体积聚等。恶病质可以通过测量患者总体重(排除生长或水积)、总的瘦(无脂肪)体重、胳膊和腿的肌肉量(四肢肌肉量，例如使用双能X线吸收测量法或生物电阻抗光谱法来测量)和/或瘦体重指数(瘦体重除以患者身高的平方)来评估。参见 Kotler，Ann Intern Med. 2000 Oct 17 ；133(8) :622-34 ；Marcora 等.，Rheumatology(Oxford). 2006 Nov ；45(11) :1385-8.虚弱本文使用的虚弱指身体疲劳，通常表现为肌肉强度和/或耐力下降。虚弱可以是中心的(影响身体的大部分或全部肌肉)或外周的(影响小部分肌肉)。虚弱包括其中患者肌肉在峰值和/或持续力量输出的某些测量中下降的“真实虚弱”和其中即使客观测量的强度依然接近相同但患者感觉需要更大的努力来进行任务的“感觉虚弱”，并且可以由患者客观测量或自我报告。例如，虚弱可以使用手握力测试(用于评估肌肉强度的医学上认可的测试)来客观测量，通常采用手握测力计。疲劳本文使用的疲劳指精神疲劳(对于身体疲劳参见“虚弱”)。疲劳包括困倦 (瞌睡)和/或注意力下降。疲劳可以使用本领域已知的多种测试测量，例如FACIT-F (功能评估慢性疾病疗法-疲劳)测试。参见例如，Cella，D.，Lai，J. S.，Chang, C. H.，Peterman， Α. , & Slavin, M. (2002). Fatigue in cancer patients compared with fatigue in the general population. Cancer, 94(2), 528-538 ；Cella, D. , Eton, D.Τ. , Lai, F J-S., Peterman, A. H & Merkel,D.E. (2002). Combining anchor and distribution based methods to derive minimal clinically important differences on the Functional Assessment of Cancer Therapy anemia and fatigue scales. Journal of Pain & Symptom Management,24(6)547-561.发热本文使用的“发热”指被提高至少1至2摄氏度的提问设定点。发热通常伴
24随主观上感觉低温，表现为冷觉、颤栗、增加的心率和呼吸率，藉此个体身体达到提高的设定点。如医学领域公知的，正常体温通常随活动水平和一天的时间而变化，在下午和傍晚观察到最高的温度，而在睡眠周期的后半段观察到最低的温度，并且温度测量结果可以受到外部因素的影响，所述外部因素例如经口呼吸、食物或饮料的消耗、吸烟或环境温度(取决于测量类型)。而且，个体的正常温度设定点可以变化达约0. 5摄氏度，因此，医疗人员可以鉴于这些因素来解释个体的温度，以诊断是否存在发热。一般而言，发热通常被诊断为核心体温高于38摄氏度，口腔温度高于37. 5摄氏度，或者腋下温度高于37. 2摄氏度。改善本文提供的“改善的”、“改善”和其他语法变体包括治疗产生的任何有益变化。有益变化是其中患者状况好于在没有治疗时的状况的任何方式。“改善的”包括预防不希望的病症，减缓病症恶化的速率，延迟不希望病症的发展，和恢复到基本正常的状态。例如，恶病质的改善涵盖患者质量的任何增加，例如总体重(排除在恶病质评估期间正常排除的重量，例如肿瘤重量、血管外水积，等)、瘦体重和/四肢肌肉量，以及质量损失速率的任何延迟或减缓，或者预防或减缓与患者已经被诊断的疾病或病症相关的质量损失。对于另一实例，虚弱的改善涵盖患者强度的任何增加，以及强度损失速率的任何延迟或减缓，或预防或减缓与患者已经被诊断的疾病或病症相关的强度损失。对于另一实例，疲劳的改善涵盖患者疲劳的任何减少，以及疲劳增加速率的任何延迟或减缓，或者预防或减缓与患者已经被诊断的疾病或病症相关的疲劳增加。对于另一实例，发热的改善涵盖患者发热的任何减少，以及发热增加速率的任何延迟或减缓，或者预防或减缓与患者已经被诊断的疾病或病症相关的发热增加。C反应蛋白(CRP)本文使用的C反应蛋白(CRP)不仅涵盖可获得为GenBank蛋白登记号NP_000558的下述2 氨基酸序列MEKLLCFLVLTSLSHAFGQTDMSRKAFVFPKESDTSYVSLKAPLTKPLKAFTVCLHFYTELSSTRGYSI FSYATKRQDNEILIFWSKDIGYSFTVGGSEILFEVPEVTVAPVHICTSWESASGIVEFWVDGKPRVRKSLKKGYTVG AEASIILGQEQDSFGGNFEGSQSLV⑶IGNVNMWDFVLSPDEINTIYLGGPFSPNVLNWRALKYEVQGEVFTKPQLW P (SEQ ID而7沈)，还涵盖该CRP氨基酸序列的任何前原-、原-和成熟形式，以及该序列的突变体和变体，包括等位基因变体。例如在血清、肝、肿瘤或身体其他地方的CDP水平可以使用常规方法和商业途径可获得的试剂容易地测量，例如ELISA、抗体检测试纸、免疫比浊法、快速免疫扩散、视觉凝集、Western杂交、Northern杂交、等。白介素-6受体(IL-6R)；还称为IL-6受体α (IL-6RA)本文使用的“白介素_6 受体”(“比-61 ”;还有“11^6受体α ”或“IL-6RA”)不仅涵盖可获得为Swiss-Prot蛋白登记号 Ρ08887 的下述 468 氨基酸序列MLAVGCALLAALLAAPGAALAraRCPAQEVARGVLTSLP⑶SVT LTCPGVEPEDNATVHWVLRKPAAGSHPSRWAGMGRRLLLRSVQLHDSGNYSCYRAGRPAGTVHLLVDVPPEEPQLSC FRKSPLSNVVCEWGPRSTPSLTTKAVLLVRKFQNSPAEDFQEPCQYSQESQKFSCQLAVPEGDSSFYIVSMCVASSV GSKFSKTQTFQGCGILQPDPPANITVTAVARNPRWLSVTWQDPHSWNSSFYRLRFELRYRAERSKTFTTWMVKDLQH HCVIHDAWSGLRHVVQLRAQEEFGQGEffSEffSPEAMGTPWTESRSPPAENEVSTPMQALTTNKDDDNILFRDSANAT SLPVQDSSSVPLPTFLVAGGSLAFGTLLCIAIVLRFKKTWKLRALKEGKTSMHPPYSLGQLVPERPRPTPVLVPLIS PPVSPSSLGSDNTSSHNRPDARDPRSPYDISNTDYFFPR(SEQ ID NO :727)，还涵盖该氨基酸序列的任何前原_、原-和成熟形式，以及该序列的突变体和变体，包括等位基因变体。gpl30:本文使用的gpl30(还称为白介素-6受体亚基β)不仅涵盖可获得为Swiss-Prot蛋白登记号P40189的下述918前体氨基酸序列MLTLQTWVVQALFIFLTTESTGEL LDPCGYISPESPVVQLHSNFTAVCVLKEKCMDYFHVNANYIVWKTNHFTIPKEQYTIINRTASSVTFTDIASLNIQL TCNILTFGQLEQNVYGITIISGLPPEKPKNLSCIVNEGKKMRCEWDGGRETHLETNFTLKSEWATHKFADCKAKRDT PTSCTVDYSTVYFVNIEVWVEAENALGKVTSDHINFDPVYKVKPNPPHNLSVINSEELSSILKLTWTNPSIKSVIIL KYNIQYRTKDASTWSQIPPEDTASTRSSFTVQDLKPFTEYVFRIRCMKEDGKGYWSDWSEEASGITYEDRPSKAPSF WYKIDPSHTQGYRTVQLVWKTLPPFEANGKILDYEVTLTRWKSHLQNYTVNATKLTVNLTNDRYLATLTVRNLVGKS DAAVLTIPACDFQATHPVMDLKAFPKD匪LWVEWTTPRESVKKYILEWCVLSDKAPCITDWQQEDGTVHRTYLRGNL AESKCYLITVTPVYADGPGSPESIKAYLKQAPPSKGPTVRTKKVGKNEAVLEWDQLPVDVQNGFIRNYTIFYRTIIG NETAVNVDSSHTEYTLSSLTSDTLYMVRMAAYTDEGGKDGPEFTFTTPKFAQGEIEAIVVPVCLAFLLTTLLGVLFC FNKRDLIKKHIWPNVPDPSKSHIAQWSPHTPPRHNFNSKDQMYSDGNFTDVSVVEIEANDKKPFPEDLKSLDLFKKE KINTEGHSSGIGGSSCMSSSRPSISSSDENESSQNTSSTVQYSTVVHSGYRHQVPSVQVFSRSESTQPLLDSEERPE DLQLVDHVDG⑶GILPRQQYFKQNCSQHESSPDISHFERSKQVSSVNEEDFVRLKQQISDHISQSCGSGQMKMFQE VSAADAFGPGTEGQVERFETVGMEAATDEGMPKSYLPQTVRQGGYMPQ(SEQ ID NO :728)，还涵盖该氨基酸序列的任何前原_、原-和成熟形式(例如由所示序列的氨基酸23至918编码的成熟形式)，以及该序列的突变体和变体，包括等位基因变体。Glasgow预后评分(GPS)本文使用的Glasgow预后评分(GPQ指基于验证的预后评分，对于小于< 35mg/L的血清白蛋白水平授予1分，对于高于10mg/L的CRP水平授予1 分。因此，O的GPS指示正常的白蛋白和CRP，1的GPS指示降低的白蛋白或升高的CRP，而 2的GPS指示降低的白蛋白和升高的CRP。有效量本文使用的“有效量”、“有效……的量”、“有效……的X量”以及类似术语指当化合物被施用时，在某种程度上有效减轻或减少需要治疗的疾病的一个或多个症状或阻碍需要预防的疾病的临床标志或症状的开始的活性成分的量。因此，有效量指表现出诸如以下的效应的活性成分的量(i)反转疾病进展速率；(ii) 一定程度上抑制疾病的进一步发展；和/或，(iii) 一定程度上减轻(或优选消除)与疾病相关的一个或多个症状。 有效量可以通过在需要治疗的疾病的已知体内和体外模型系统中试验相关化合物来经验确定。使用短语“有效量”的上下文可以指示特定的期望效应。例如，“有效降低虚弱的抗 IL-6抗体的量”和类似短语指当施用给受试者时会引起有虚弱(其通过通过手握力强度试验来测定)可测量的下降的抗IL-6抗体的量。类似地，“有效提高重量的抗IL-6抗体的量”和类似短语指当施用给受试者时会引起有患者重量可测量的提高的抗IL-6抗体的量。 有效量将根据个体的体重、性别、年龄和医疗史以及患者病症的严重度、疾病类型、施用方式和类似因素而变化。有效量可以使用常规实验例如通过滴定(施用递增剂量直至发现有效剂量)和/或参考对之前患者有效的量来容易地确定。一般，本发明的抗IL-6抗体将以约0. lmg/kg患者体重至约20mg/kg患者体重的剂量施用。恶病质的长期改善本文使用的“恶病质的长期改善”指患者体重、瘦体重、四肢瘦体重和/或瘦体重指数相对于初始水平(即，在治疗开始之前的时间的水平)的可测量的改善，其在约4周内是可检测的，并且保持改善，持续长期，例如从治疗开始至少约35天、至少约40天、至少约50天、至少约60天、至少约70天、至少约11周或至少约12周。虚弱的长期改善本文使用的“虚弱的长期改善”指肌强度相对于初始水平(即， 在治疗开始之前的时间的水平)的可测量的改善，其在约2周内是可检测的，并且保持改善，持续长期，例如从治疗开始至少约21天、至少约观天、至少约35天、至少约40天、至少约50天、至少约60天、至少约70天、至少约11周或至少约12周。疲劳的长期改善本文使用的“疲劳的长期改善”指疲劳相对于初始水平(即，在治疗开始之前的时间的水平)的可测量的改善，其在约1周内是可检测的，并且保持改善， 持续长期，例如从治疗开始至少约14天、至少约21天、至少约28天、至少约35天、至少约 40天、至少约50天、至少约60天、至少约70天、至少约11周或至少约12周。发热的长期改善本文使用的“发热的长期改善”指发热(例如峰值温度或温度被升高的时间量)相对于初始水平(即，在治疗开始之前的时间的水平)的可测量的降低，其在约1周内是可检测的，并且保持改善，持续长期，例如从治疗开始至少约14天、至少约21 天、至少约28天、至少约35天、至少约40天、至少约50天、至少约60天、至少约70天、至少约11周或至少约12周。交配活性酵母种(Mating competent yeast species)在本发明中这预期包括可以培养生长的二倍体或四倍体酵母。此类酵母种可以单倍体、二倍体或四倍体形式存在。给定倍性的细胞可以该形式在适当条件下增殖不确定的代数。二倍体细胞还可以形成孢子以形成单倍体细胞。连续交配可以经由二倍体菌株进一步交配或融合而产生四倍体菌株。在本发明中，二倍体或多倍体酵母细胞优选通过交配或原生质体融合而产生。在本发明的一个实施方案中，交配活性酵母是酵母菌(Saccharomycetaceae) 禾斗的成员，其包括如下的属:Arxiozyma ；Ascobotryozyma ；Citeromyces ；德巴利酵母属(Debaryomyces) ；Dekkera ；假囊酵母属(Eremothecium)；伊萨酵母属 (Issatchenkia) ；Kazachstania ；克鲁维酵母属(Kluyveromyces) ；Kodamaea ；娄德罗菌属(Lodderomyces) ；Pachysolen ；毕赤酵母属(Pichia)；酵母菌属(Saccharomyces)； Saturnispora ；Tetrapisispora ； W 0M (Torulaspora) ；Williopsis ；禾口 1 ☆ 酵母属(Zygosaccharomyces)。可能用于本发明的其他类型的酵母包括Yarrowia、 红冬孢酵母属(Rhodosporidium)、假丝酵母(Candida)、汉森酵母属(Hansenula)、 Filobasium, Filobasidellla, Sporidiobolus、布勒掷孢酵母属(Bullera)、白冬孢酵母属 (Leucosporidium)禾口 Filobasidella0在本发明的一个实施方案中，交配活性酵母是毕赤酵母属的成员。在本发明进一步优选的实施方案中，毕赤酵母属的交配活性酵母是下属种之一毕赤酵母 (Pichia pastoris)、甲醇毕赤酵母(Pichia methanolica)和多形汉森酵母(Hansenula polymorpha) (Pichia angusta)。在本发明一个特别优选的实施方案中，毕赤酵母属的交配活性酵母是毕赤酵母种。单倍体酵母细胞具有其正常基因组(染色体)组分的每个基因的单个拷贝的细胞。多倍体酵母细胞具有其正常基因组(染色体)组分的超过一个拷贝的细胞。二倍体酵母细胞具有其正常基因组组分的基本上每个基因的两个拷贝(等位基因)的细胞，通常由两个单倍体细胞的融合过程(交配)形成。四倍体酵母细胞具有其正常基因组组分的基本上每个基因的四个拷贝(等位基因)的细胞，通常由两个单倍体细胞的融合过程(交配)形成。四倍体可以带有两个、三个、 四个或更多个不同的表达盒。此类四倍体可以通过选择性交配异宗纯合a/a和α/α 二倍
27体在酿酒酵母(S. cerevisiae)中获得，并且在毕赤酵母中连续交配单倍体以获得营养缺陷型二倍体。例如，[met his]单倍体可以与[ade his]单倍体交配以获得二倍体[his]；并且[met arg]单倍体可以与[ade arg]单倍体交配以获得二倍体[arg]；然而二倍体[his] χ 二倍体[arg]以获得四倍体原养型。本领域技术人员会理解，对二倍体细胞的益处和用途的提及也可以适用于四倍体细胞。酵母交配两个单倍体酵母细胞自然融合形成一个二倍体酵母细胞的过程。减数分裂二倍体酵母细胞经过减数分裂形成四个单倍体孢子产物的过程。然后每个孢子可以发芽并形成单倍体无性生长细胞系。选择性标记选择性标记是赋予细胞生长表型(身体生长特征)的基因或基因片段，所述细胞例如通过转化事件接收了所述基因。选择性标记允许细胞在其中未接收所述选择性标记基因的细胞不能生长的条件下在选择性培养基中存活并生长。选择性标记基因一般分为几个类型，包括阳性选择性标记基因，例如赋予细胞对抗生素或其他药物的抗性的基因，当两个ts突变体被杂交或者一个ts突变体被转化时对温度抗性的基因；阴性选择性标记，例如赋予细胞在没有特定营养物的培养基中生长的能力的生物合成基因，没有该生物合成基因的所有细胞需要所述营养物，或者赋予细胞不能生长的诱变的生物合成基因，没有野生型基因的细胞；以及类似物。适合的标记包括但不限于ΖΕ0 ；G418 ；LYS3 ； METl ；MET3a ；ADEl ；ADE3 ；URA3 ；及类似物。表达载体这些DNA载体含有促进外来蛋白在靶宿主细胞中表达的操纵的元件。 适宜地，用于转化的序列操纵和DNA生成首先在细菌宿主例如大肠杆菌中进行，并且通常载体会包括促进此类操纵的序列，包括细菌复制起点和适当的细菌选择标记。选择标记编码在选择性培养基中生长的转化的宿主细胞的存活或生长所必需的蛋白。未经含有选择基因的载体转化的宿主细胞将不会再培养基中存活。典型的选择标记编码如下所述的蛋白 (a)赋予对抗生素或其他毒素的抗性，(b)补充营养缺陷型缺陷，或(c)提供不能从复合培养基中获得的关键营养物。示例性的载体和酵母转化方法描述于例如Burke，D.，Dawson, D.，& Stearns,Τ. (2000). Methods in yeast genetics :a Cold Spring Harbor Laboratory course manual. Plainview, N. Y. :Cold Spring Harbor Laboratory Press0用于本发明方法的表达载体将进一步包括酵母特异性序列，包括用于鉴定转化的酵母菌株的选择性营养缺陷标记或药物标记。药物标记可以进一步用于在酵母宿主细胞中扩增载体的拷贝数编码感兴趣序列的多肽可操作连接于转录和翻译调节序列，转录和翻译调节序列提供在酵母细胞中的多肽表达。这些载体组分可以包括但不限于下述一个或多个增强子元件、启动子和转录终止序列。还可以包括用于分泌多肽的序列，例如信号序列及类似物。 酵母复制起点是任选的，因为表达载体通常被整合入酵母基因组。在本发明的一个实施方案中，感兴趣的多肽可操作连接或融合至提供多肽从酵母二倍体细胞的优化分泌的序列。当被置于与另一核酸序列的功能关系时，核酸是“可操作连接的”。例如，如果信号序列的DNA被表达为参与多肽分泌的前蛋白，则信号序列的DNA可操作连接于多肽的DNA ； 如果启动子或增强子影响序列的转录，则启动子或增强子可操作连接于编码序列。一般“可操作连接”意指被连接的DNA序列是连续的，并且在分泌型前导序列情形下是连续且阅读框内的。然而，增强子不必是连续的。连接通过在方便的限制位点连接或者可选地通过本领域技术人员熟悉的PCR/重组方法(GatewayK技术Jnvitrogen，Carlsbad California)来完成。如果此类位点不存在，则根据常规实践使用合成的寡核苷酸适体或连接体。启动子是位于结构基因起始密码子上游(5')( —般在约100至IOOObp内)的未翻译的序列，其控制与其可操作连接的特定核酸序列的转录和翻译。此类启动子分成几类诱导型、组成型和抑制型启动子(其响应阻遏物的缺失而增加转录水平)。诱导型启动子可以引起在其控制下的DNA响应培养条件的一些变化而提高转录水平，所述变化例如营养物的存在或缺失或者温度变化。酵母启动子片段还可以用作用于表达载体同源重组和整合入酵母基因组相同位点的位点；可选地，选择性标记用作同源重组位点。毕赤酵母转化描述于Cregg等.(1985) Mol. Cell. Biol. 5 :3376_3385。来自毕赤酵母的适合启动子的实例包括AOXl和启动子(Cregg等.(1989)1^ Cell. Biol. 9 :1316-1323) ；ICLl 启动子(Menendez 等.(2003)Yeast 20(13) :1097-108)； 甘油醛-3-磷酸脱氢酶启动子(GAP) (Waterham等.(1997)化胆186(1) 37-44)；和FLDl 启动子(Sien等.(1998)_ 216(1) :93-102)。GAP启动子是强的组成型启动子，并且AOX 和FLDl启动子是诱导型的。其他酵母启动子包括ADH1、乙醇脱氢酶II、GAL4、PH03、PH05、Pyk和从其衍生的嵌合启动子。此外，非酵母启动子可以用于本发明，例如哺乳动物、昆虫、植物、爬行动物、两栖动物、病毒和禽类启动子。最普遍地，启动子将包括哺乳动物启动子(可能对于所表达的基因是内源性的)或将包括提供在酵母系统中有效转录的酵母或病毒启动子。感兴趣的多肽可以重组生成，不仅直接地，而且作为与异源多肽的融合多肽，所述异源多肽例如信号序列或在成熟蛋白或多肽的N端具有特定切割位点的其他多肽。一般， 信号序列可以是载体的组分，或者其可以是被插入载体的多肽编码序列的一部分。选择的异源信号序列优选是通过宿主细胞内可用的标准途径之一被识别并加工的序列。酿酒酵母 α因子前原信号已经证明在多种重组蛋白从毕赤酵母的分泌中有效。其他酵母信号序列包括α交配因子信号序列、转化酶信号序列和衍生自其他分泌的酵母多肽的信号序列。此外，这些信号肽序列可以被改造为提供在二倍体酵母表达系统中增强的分泌。其他感兴趣的分泌信号还包括哺乳动物信号序列，其可以是与被分泌的蛋白异源的，或者可以是被分泌蛋白的天然序列。信号序列包括前肽序列，并且在一些情况下可以包括原肽序列。许多此类信号序列是本领域已知的，包括免疫球蛋白链上存在的信号序列，例如以8前原毒素序列、PHA-E、FACE、人MCP-1、人血清白蛋白信号序列、人Ig重链、人Ig轻链及类似物。例如，参见Hashimoto等· Protein Eng 11(2)75 (1998)；禾口 Kobayashi等· Therapeutic Apheresis 2(4)257(1998)。转录可以通过将转录激活序列插入载体而增加。这些激活子是DNA的顺式作用元件，通常约10至300bp，其作用于启动子以增加其转录。转录增强子是相对方向和位置独立的，已经被发现于转录单位的5'和3'、内含子中以及编码序列本身中。增强子可以在编码序列的位置5'或3'被剪接入表达载体，但是优选位于启动子的5'位。用于真核宿主细胞的表达载体还可以含有终止转录和稳定mRNA所必需的序列。 此类序列通常可获自转录终止密码子的3'，在真核或病毒DNA或cDNA的未翻译区中。这些区含有被转录为mRNA的未翻译部分中多聚腺苷酸化的片段的核苷酸区段。含有上列组分的一个或多个的适合载体的构建采用标准连接技术或PCR/重组方法。分离的质粒或DNA片段被切割、剪裁和再连接成预期产生所需质粒的形式或者通过重组方法。对于证实构建质粒中正确序列的分析，使用连接混合物转化宿主细胞，适当时通过抗生素抗性(例如氨苄西林或kocin (腐草霉素))选择成功的转化子。来自转化子的质粒被制备并通过限制内切酶消化分析和/或测序。作为限制酶切和片段连接的替代方法，基于att位点和重组酶的重组方法可用于将DNA序列插入载体。此类方法描述于例如Landy (1989) Ann. Rev. Biochem. 58 :913-949 ； 并且是本领域技术人员已知的。此类方法利用由lambda和大肠杆菌混合物介导的分子间 DNA重组-编码的重组蛋白。重组发生在相互作用的DNA分子上的特定连接(att)位点之间。对于 att 位点的描述，参见 Weisberg 和 Landy (1983) Site-Specif ic Recombination in Phage Lambda, in Lambda II，Weisberg，编辑(Cold Spring Harbor, NY :Cold Spring Harbor Press), pp. 211-250。在重组位点侧翼的DNA区段被转换，使得在重组后，att位点是由各个亲本载体提供的序列组成的杂交序列。重组可以发生在任何拓扑学的DNA之间。Att位点可以被引入感兴趣的序列，通过将感兴趣的序列连接入适当的载体；通过使用特定引物产生含有attB位点的PCR产物；产生克隆入含有att位点的适当载体的 cDNA文库；等等。本文使用的折叠指多肽和蛋白的三维结构，其中氨基酸残基之间的相互作用用于稳定该结构。当非共价相互作用在确定结构时是重要的时，通常感兴趣的蛋白将具有由两个半胱氨酸残基形成的分子内或分子间的共价二硫键。对于天然存在的蛋白质和多肽或衍生物及其变体而言，正确折叠通常是产生最佳生物活性的排列，并且可以方便地通过活性测定来监测，所述活性例如配体结合、酶促活性等。在一些情况下，例如，当期望产物具有合成起点时，基于生物活性的测定的意义不大。此类分子的正确折叠可以基于物理性质、能量考虑、建模研究等等来确定。表达宿主可以进一步通过引入编码增强折叠和二硫键形成的一种或多种酶(即， 折叠酶、伴侣蛋白等)的序列而被修饰。此类序列可以在酵母宿主细胞中组成型或诱导型地表达，使用本领域已知的载体、标记等。优选地，包括足以满足期望的表达模式的转录调节元件在内的序列通过靶向方法稳定整合在酵母基因组中。例如，真核PDI不仅是蛋白质半胱氨酸氧化和二硫键异构化作用的有效催化剂， 还表现出伴侣活性。PDI的共表达可以促进具有多个二硫键的活性蛋白的产生。还感兴趣的是BIP (免疫球蛋白重链结合蛋白)、亲环蛋白及类似物的表达。在本发明的一个实施方案中，蛋白体亲本菌株各自表达不同的折叠酶，例如一个菌株可以表达BIP，而另一个菌株可以表达PDI或其组合。术语"期望蛋白"或"靶蛋白"可互换使用并一般指本文所述的人源化抗体或其结合部分。术语“抗体”预期包括任何含有多肽链的分子结构，具有适应并识别表位的特定形状，其中一种或多种非共价结合相互作用稳定分子结构和表位之间的复合。原型抗体分子是免疫球蛋白，并且来自所有来源例如人、啮齿类、兔、奶牛、绵羊、猪、狗、其他哺乳动物、鸡、其他禽类等的所有类型的免疫球蛋白IgG、IgM、IgA、IgE、IgD等被认为是“抗体”。 产生用作根据本发明的起始原料的抗体的优选来源是兔。已经描述了许多抗体编码序列；并且其他抗体编码序列可以通过本领域公知的方法产生。其实例包括嵌合抗体、人抗体和其他非人哺乳动物抗体、人源化抗体、单链抗体例如scFv、骆驼抗体(camelbodies)、纳米抗体、IgNAR(源于鲨鱼单链抗体)、小分子免疫药物(SMIP)和抗体片段例如!^ahFab'、 F(ab/ )2 及类似物。参见 Streltsov VA，等.，Structure of a shark IgNAR antibody variable domain and modeling of an early-developmental isotype,Protein Sci· 2005 Nov ；14(11) :2901-9. Epub 2005 Sep 30 ；Greenberg AS，等·，Α new antigen receptor gene family that undergoes rearrangement and extensive somatic diversification in sharks, Nature. 1995 Mar 9 ；374(6518) :168-73 ；Nuttall SD,^ . , Isolation of the new antigen receptor from wobbegong sharks,and use as a scaffold for the display of protein loop libraries，Mol Immunol. 2001 Aug ；38 (4) :313-26 ；Hamers-Casterman C，等·，Naturally occurring antibodies devoid of light chains, Nature. 1993 Jun 3 ；363 (6428) :446-8 ；Gill DS，等·，Biopharmaceutical drug discovery using novel protein scaffolds，Curr Opin Biotechnol. 2006 Dec ； 17 (6) :653-8. Epub 2006 Oct 19。例如，抗体或抗原结合片段可以通过基因工程被引入。在该技术中，与其他方法一样，产生抗体的细胞针对期望抗原或免疫原被敏化。从产生抗体的细胞分离的信使RNA 被用作使用PCR扩增制备cDNA的模板。各自含有一个重链基因和一个轻链基因的保持最初抗原特异性的载体的文库通过将扩增的免疫球蛋白cDNA的适当部分插入表达载体来产生。组合文库通过将重链基因文库与轻链基因文库组合而构建。这产生共表达重链和轻链的克隆(类似于抗体分子的Fab片段或抗原结合片段)文库。带有这些基因的载体被共转染进入宿主细胞。当抗体基因合成在转染的宿主中被诱导时，重链和轻链蛋白自组装以产生可通过抗原或免疫原筛选来检测的活性抗体。感兴趣的抗体编码序列包括天然序列编码的那些，以及借助遗传密码子简并性而在序列上不与公开的核酸相同的核酸，及其变体。变体多肽可以包括氨基酸(aa)取代、添加或缺失。氨基酸取代可以是保守的氨基酸取代以消除非必需氨基酸，例如以改变糖基化位点，或者通过取代或缺失对于功能不必要的一个或多个半胱氨酸残基而最小化错折叠。 变体可以被设计为保留或具有特定蛋白区域(例如功能结构域、催化氨基酸残基、等)的增强的生物活性。变体还包括本文公开的多肽的片段，特别是生物活性片段和/或对应于功能结构域的片段。克隆的基因的体内诱变技术是已知的。本发明还包括已经使用普通分子生物学技术修饰的多肽，以提高其对蛋白降解的抗性或优化溶解性或使它们更适合作为治疗剂。通过将获自一个物种的抗体生成细胞的可变轻链和重链区和Vh)与来自另一物种的恒定轻链和重链区组合，可以通过重组方式制成嵌合抗体。通常，嵌合抗体利用啮齿类或兔的可变区和人恒定区，以产生具有主要是人结构域的抗体。此类嵌合抗体的产生是本领域公知的，并且可以通过标准方式获得(例如在美国专利号5，624，659中所述，其在此通过引用整体并入)。还涵盖的是，本发明嵌合抗体的人恒定区可以选自IgGl、IgG2、IgG3、 IgG4、IgG5、IgG6、IgG7、IgG8、IgG9、IgGlO、IgGlU IgG12、IgG13、IgG14、IgG15、IgG16、 IgG17、IgG18 或 IgG19 恒定区。人源化抗体被构建为含有甚至更多的人样免疫球蛋白结构域，并且仅加入动物来源抗体的互补决定区。这通过小心检查单克隆抗体的可变区的超变环序列并使它们适应人抗体链的结构来实现。尽管表面复杂，但该过程在实践中是直接的。参见例如美国专利号 6，187，观7，在此通过引用全部并入。除了完整免疫球蛋白(或其重组对应物)，包含表位结合位点的免疫球蛋白片段 (例如Fab’、F(ab’)2或其他片段)可以被合成。“片段”或最小的免疫球蛋白可以利用重组免疫球蛋白技术来设计。例如，用于本发明的“Fv”免疫球蛋白可以通过合成融合的可变轻链区和可变重链区来产生。抗体组合也是感兴趣的，例如包括两个不同Fv特异性的双抗体。在本发明另一实施方案中，SMIP (小分子免疫药物)、骆驼抗体、纳米抗体和IgNAR被免疫球蛋白片段所涵盖。免疫球蛋白及其片段可以在翻译后修饰，例如增加效应部分例如化学连接体、可检测部分例如荧光染料、酶、毒素、底物、生物发光物质、放射性物质、化学发光部分及类似物、或特异性结合部分例如链霉亲和素、亲和素或生物素、及类似物可以用于本发明方法和组合物。其他效应部分的实例在下文提供。术语“稳定表达或长时间表达期望的分泌异源多肽的多倍体酵母”指持续至少几天至一周、更优选至少一个月、更优选至少1-6个月和甚至更优选超过一年以阈值表达水平、通常至少10-25mg/升且更优选明显更高地分泌所述多肽的酵母培养物。术语“分泌预期量的重组多肽的多倍体酵母培养物”指稳定或长期分泌至少 10-25mg/升异源多肽、更优选至少50-500mg/升和最优选500-1000mg/升或更多的培养物。如果多核苷酸序列根据基因编码翻译产生多肽序列(即，多核苷酸序列"编码" 多肽序列)，则所述多核苷酸序列"对应于"所述多肽序列，如果两个多核苷酸序列编码同一个多肽序列，则一个多核苷酸序列"对应于"另一个多核苷酸序列。DNA构建提的“异源”区或结构域是较大DNA分子内可识别的DNA区段，发现其不与较大分子天然结合。因此，当异源区编码哺乳动物基因时，该基因侧翼通常是在来源生物体基因组中不在哺乳动物基因组DNA侧翼的DNA。异源区的另一个实例是其中编码序列本身不是天然存在的构建体(例如，其中基因组编码序列含有内含子的cDNA或具有不同于天然基因的密码子的合成序列)。等位基因变异或天然存在的突变事件不产生本文定义的 DNA异源区。“编码序列”是对应于或编码蛋白或肽序列的框内密码子序列(就遗传密码而言)。如果两个编码序列或其互补序列编码相同的氨基酸序列，则这两个编码序列彼此对应。与适当的调节序列结合的编码序列可以被转录并翻译成多肽。多腺苷酸化信号和转录终止序列通常位于编码序列的3'。“启动子序列"是能够结合细胞中的RNA聚合酶并启动下游(3'方向)编码序列转录的DNA调节区。启动子序列通常含有用于结合影响编码序列转录的调节分子(例如转录因子)的其他位点。当RNA聚合酶结合细胞中的启动子序列并将编码序列转录入mRNA时，编码序列在启动子序列的“控制下”或者“可操作连接”至启动子，所述mRNA然后被翻译成编码序列编码的蛋白。载体用于将外源物质(例如DNA、RNA或蛋白)引入生物体或宿主细胞。典型的载体包括重组病毒(对于多核苷酸)和脂质体或其他脂质聚集体(对于多肽和/或多核苷酸)。“DNA载体"是复制子，例如质粒、噬菌体或黏粒，另一多核苷酸区段可以与其连接以实现所连接区段的复制。“表达载体"是含有调节序列的DNA载体，所述调节序列将指导适当宿主细胞的肽合成。这通常指结合RNA聚合酶并启动mRNA转录的启动子，以及指导mRNA翻译成多肽的核糖体结合位点和起始信号。多核苷酸序列在适当位置和正确的阅读框内加入表达载体，随后载体转化适当的宿主细胞，能够产生所述多核苷酸序列编码的多肽。示例性表达载体及其使用的技术描述于下述出版物01d等.，！Principles of Gene Manipulation :An Introduction to Genetic Engineering, Blackwell Scientific Publications,4 片反，1989 ；Sambrook 等.，Molecular Cloning :A Laboratory Manual, 第 2 版，Cold Spring Harbor Laboratory Press,1989 ；Sambrook 等.,Molecular Cloning :A Laboratory Manual,第 3版，Cold Spring Harbor Laboratory Press,2001 ； Gorman, " High Efficiency Gene Transfer into Mammalian Cells, " DNA Cloning, 第 II 卷，Glover, D. Μ·，编，IRL Press, Washington, D. C.，pp. 143 190 (1985)。例如，脂质体或其他脂质聚集物可以包括脂质，例如磷脂酰胆碱(卵磷脂) (PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、溶血卵磷脂、溶血磷脂酰乙醇胺、磷酸酰丝氨酸(PS)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰肌醇(PI)、鞘磷脂、心磷脂、磷脂酸(PA)、脂肪酸、神经节苷酯、糖脂 (glucolipid)、糖脂(glycolipid)、单-、二或三酸甘油酯、神经酰胺、脑苷脂及其组合；阳离子脂质(或其他阳离子两亲化合物)，例如1，2_ 二油烯基氧基-3-(三甲基氨基)丙烷 (DOTAP) ；N-胆固醇基氧基西维因-3，7，12-三氮杂十五烷-1，15-二胺(CTAP) ；N-[l-(2, 3、_双十四烷氧基)丙基]-N，N-二甲基-N-羟基乙基溴化铵(DMRIE) ；N_[l_ (2，3，- 二油烯基氧基)丙基]-N，N-二甲基-N-羟基乙基溴化铵(DORIE) ；N-[1-(2，3-二油烯基氧基)丙基]-N，N，N-三甲基氯化铵(DOTMA) ；3β [N-(N' ,N' -二甲基氨基乙烷)氨基甲酰基]胆固醇(DC-Choi)；和二甲基双十八烷基铵(DDAB) ；二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)、含有胆固醇的DOPC ；及其组合；和/或亲水性聚合物，例如聚乙烯比咯烷酮、聚乙烯甲基醚、聚甲基噁唑啉、聚乙基噁唑啉、聚羟基丙基噁唑啉、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚二甲基丙烯酰胺、聚羟基丙基甲基丙烯酸酯、聚羟基乙基丙烯酸酯、羟基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、聚乙烯二醇、聚天冬酰胺及其组合。其他适合的阳离子脂质描述于Miller，Angew. Chem. Int. Ed. 37 1768 1785 (1998)，和 Cooper 等·，Chem. Eur. J. 4 (1) 137 151 (1998)。月旨质体可以交联、部分交联或不交联。交联的脂质体可以包括交联以及非交联的组分。适合的阳离子脂质体或细胞转染剂可商业途径获得，并且也可以如下所述制备=Sipkins等.， Nature Medicine, 1998，4 (5) (1998)，623 626 或 Miller，同上。示例性的脂质体包括可聚合的两性离子或中性脂质、可聚合的整联蛋白靶向脂质和可聚合的阳离子脂质，适合结合核酸。脂质体可以任选地包括提供增加的效力的肽，例如美国专利号7，297, 759中所述。 其他示例性脂质体和其他脂质聚集物描述于美国专利号7，166，2980多核苷酸序列的"扩增"是体外产生特定核酸序列的多个拷贝。扩增的序列通常是DNA形式。进行此类扩增的多种技术描述于Van Brunt的综述文章(1990，Bio/Technol.， 8(4) :291-294)。聚合酶链式反应或PCR是核酸扩增的典型，本文PCR的使用应该被认为是其他适合的扩增技术的示例。脊椎动物中抗体的一般结构目前是公知的(Edelman, G. M.，Ann. N. Y. Acad. Sci.， 190:5(1971))。抗体由分子量约23，000道尔顿的两个相同轻的多肽链(“轻链”)和分子量约53，000-70，000的两个相同重的链(“重链”)组成。四条链通过二硫键结合成“Y”构型，其中轻链在“Y”构型口处开始在重链外侧。“Y”构型的“分支”部分被指定为Fab区；“Y” 构型的干部分被指定为Fc区。氨基酸方向从“Y”构型顶部N末端到每条链的底部C末端。N末端具有对引发其的抗原特异性的可变区，并且长度约100个氨基酸，轻链和重链之间以及抗体与抗体之间存在微小差异。可变区在每条链中连接至恒定区，恒定区延伸链的剩余长度并且在特定类别的抗体中不改变抗体特异性(即，引发其的抗原)。存在五种已知的主要的恒定区类别，决定免疫球蛋白分子类别(IgG, IgM, IgA, IgD和IgE，对应于γ、μ、α、δ禾口 ε (gamma、mu、 alpha、delta或^silon)重链恒定区)。恒定区或类别决定抗体随后的效应子功能，包括补体激活(Kabat, Ε. A. , Structural Concepts in Immunology and Immunochemistry,第 2 版，p. 413-436，Holt, Rinehart, Winston (1976))和其他细胞应答(Andrews, D. W.，等·， Clinical Immunobiology, pp 1-18, W. B.Sanders(1980) ；Kohl, S.,等·，Immunology,48 187(1983))；而可变区决定与之反应的抗原。轻链被分类为κ (kappa)或λ (lambda) 0每个重链类别可以与κ或λ轻链配对。当免疫球蛋白由杂交瘤或B细胞产生时，轻链和重链彼此共价键合，并且两条重链的“尾”部分通过二硫键彼此键合。词语“可变区”或“VR”指抗体中每对轻链和重链内直接参与抗体与抗原结合的结构域。每条重链在一端具有可变结构域(Vh)，随后是许多恒定结构域。每条轻链在一端具有可变结构域并且在另一端具有恒定结构域；轻链的恒定结构域与重链的第一恒定结构域对齐，并且轻链可变结构域与重链可变结构域对齐。词语“互补决定区”、“超变区”或“CDR”指抗体轻链或重链可变区中存在的超变或互补决定区(CDR)的一个或多个(参见Kabat，Ε. Α.等.，Sequences of Proteins of Immunological Interest, National Institutes of Health, Bethesda, Md. , (1987))。 这些词语包括 Kabat 等定义的超变区(“kquences of Proteins of Immunological Interest，，，Kabat E.，等·，US Dept. of Health and Human Services, 1983)或抗体三维结构中的超变环(Chothia 和 Lesk，J Mol. Biol. 196 901-917(1987))。每条链中的 CDR 通过构架区保持紧密靠近并与其他链的CDR —起促进抗原结合位点的形成。在CDR中存在已经被描述为选择决定区(SDR)的选择氨基酸，其代表抗体-抗原相互作用中CDR使用的关键接触残基(Kashmiri, S. , Methods, 36 :25-34 (2005)) 词语“构架区”或“FR”指抗体轻链和重链可变区内的构架区的一个或多个(参见 Kabat, Ε. A.等·，Sequences of Proteins of Immunological Interest, National Institutes of Health, Bethesda, Md. , (1987))。这些词语包括抗体轻链和重链可变区内 CDR之间的氨基酸序列。抗IL-6抗体及其结合片段本发明包括对IL-6具有结合特异性并具有包括以下所列序列的可变轻链序列的抗体MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCAYDMTQTPASVSAAVGGTVTIKCQASQSINNELSWYQQKPGQRPKL LIYRASTLASGVSSRFKGSGSGTEFTLTISDLECADAATYYCQQGYSLRNIDNAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFP PSDEQLKSGTASVVCLLNN(SEQ ID NO 2)或 AIQMTQSPSSLSASV⑶RVTITCQASQSINNELSWYQQKPG KAPKLLIYRASTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPDDFATYYCQQGYSLRNIDNAFGGGTKVEIKR(SEQ ID NO 709).本发明还包括对IL-6具有结合特异性并具有包括以下所列序列的可变重链序列的抗体
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METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFSLSNYYVTWVRQAPGKGLEWIGI IYGSDETAYATWAIGRFTISKTSTTVDLKMTSLTAADTATYFCARDDSSDWDAKFNLWGQGTLVTVSSASTKGPSV FPLAPSSKSTSGGTAALGCLVK(SEQ ID NO 3)或EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLSNYYVTWVRQ APGKGLEWVGIIYGSDETAYATSAIGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDDSSDWDAKFNLWGQGTLV TVSS(SEQ ID NO :657).本发明还涵盖包括以下的抗体对应于SEQ ID NO 2或709的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :4、SEQ ID NO 5和SEQ ID NO 6的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO 3或SEQ ID NO :657的可变重链序列的互补决定区 (CDR或超变区)的SEQ ID NO :7、SEQ ID NO 8和SEQ ID NO 9的多肽序列中的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上文所列⑶R和可变重链和轻链序列的组合。在另一实施方案中，本发明涵盖包括以下的其他抗体例如嵌合抗体对应于SEQ ID NO 2或709的可变轻链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :4、SEQ ID NO :5和SEQ ID NO :6的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO :3或SEQ ID NO: 657的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :7、SEQ ID NO :8和SEQ ID NO :9的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中， 本发明抗体包括上文所列CDR和可变重链和轻链序列的组合。本发明还涵盖对IL-6具有结合特异性的抗体的片段。在本发明的一个实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID NO :2或657的多肽序列。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID NO 3 或709的多肽序列。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :2或709的可变轻链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :4、SEQ ID NO 5和SEQ ID NO 6的多肽序列的一个或多个。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :3和SEQ ID NO :657的可变重链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :7、SEQ ID NO :8和SEQ ID NO 9的多肽序列的一个或多个。本发明还涵盖包括本文所述抗体片段的一个或多个的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)或者可选地由下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)组成SEQ ID NO :2或709的可变轻链区；SEQ ID NO :3或657的可变重链区；SEQ ID NO 2 或709的可变轻链区的互补决定区(SEQ ID NO 4 ；SEQ ID NO 5 ；和SEQ ID NO 6)；和SEQ ID NO :3或SEQ ID NO :657的可变重链区的互补决定区(SEQ ID NO 7 ；SEQ ID NO :8 ；和 SEQ ID NO :9)。本发明还涵盖其中如下所述的变体SEQ ID NO :18或SEQ ID NO 19的重链多肽序列的任一个取代SEQ ID NO :3或SEQ ID NO :657的重链多肽序列；SEQ ID N0:20的轻链多肽序列取代SEQ ID NO 2或SEQ ID NO :709的轻链多肽序列；和SEQ ID NO :120的重链 CDR序列取代SEQ ID NO 8的重链CDR序列。
在本发明一个实施方案中，抗IL-6抗体是包括SEQ ID NO :2和SEQ ID NO :3的 Abl，包括 SEQ ID NO :657 和 SEQ ID NO :709 (其分别由 SEQ ID NO :700 和 SEQ ID NO :723 中的核酸序列编码)的抗体，或者包括前段所列或包括在图34-37中可选SEQ ID NO并且具有至少一种本文所述生物活性的抗体。在另一实施方案中，本发明包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下列序列的可变轻链序列的抗体MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCAYDMTQTPASVEVAVGGTVTINCQASETIYSWLSWYQQKPGQPPKL LIYQASDLASGVPSRFSGSGAGTEYTLTISGVQCDDAATYYCQQGYSGSNVDNVFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFP PSDEQLKSGTASVVCLLNNFY(SEQ ID NO 21)本发明还包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下列序列的可变重链序列的抗体METGLRWLLLVAVLKGVQCQEQLKESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFSLNDHAMGWVRQAPGKGLEYIG FINSGGSARYASWAEGRFTISRTSTTVDLKMTSLTTEDTATYFCVRGGAVWSIHSFDPWGPGTLVTVSSASTKGPS VFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVK(SEQ ID NO:22).本发明还涵盖包括以下的抗体对应于SEQ ID NO :21的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :23、SEQ ID NO 24和SEQ ID NO 25的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO :22的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的 SEQ ID NO 26,SEQ ID N0:27和SEQ ID NO J8的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列CDR和可变重链和轻链序列的组合。在另一实施方案中，本发明涵盖包括以下的其他抗体例如嵌合抗体对应于SEQ ID NO 21的可变轻链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO 23,SEQ ID NO 24 和SEQ ID NO 25的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO 22的可变重链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :26、SEQ ID NO 27和SEQ ID NO 28的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列⑶R和可变重链和轻链序列的组合。本发明还涵盖对IL-6具有结合特异性的抗体的片段。在本发明的一个实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID N0:21的多肽序列。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID N0:22的多肽序列。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :21的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区) 的SEQ ID NO 23, SEQ ID NO 24和SEQ ID NO 25的多肽序列的一个或多个。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :22的可变重链序列的互补决定区(CDR或超变区) 的SEQ ID NO 26, SEQ ID NO 27和SEQ ID NO 28的多肽序列的一个或多个。本发明还涵盖包括本文所述抗体片段的一个或多个的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)或者可选地由下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)组成SEQ ID NO 21的可变轻链区；SEQ ID NO 22的可变重链区；SEQ ID NO 21的可变轻链区的互补决定区(SEQ ID NO 23 ；SEQ ID NO 24 ；禾口 SEQ ID NO 25)；禾口 SEQ ID NO 22 的可变重链区的互补决定区(SEQ ID NO 26 ；SEQ ID NO 27 ；禾口 SEQ ID NO 28)。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体是Ab2，包括SEQ ID NO :21和SEQ ID NO :22，并且具有本文所述生物活性的至少一种。在另一实施方案中，本发明包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下文所列序列的可变轻链序列的抗体MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAAVLTQTPSPVSAAVGGTVSISCQASQSVYDNNYLSWFQQKPGQPP KLLIYGASTLASGVPSRFVGSGSGTQFTLTITDVQCDDAATYYCAGVYDDDSDNAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIF PPSDEQLKSGTASVVCLLNN(SEQ ID NO 37)本发明还包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下列序列的可变重链序列的抗体METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFSLSVYYMNWVRQAPGKGLEWIGF ITMSDNINYASffAKGRFTISKTSTTVDLKMTSPTTEDTATYFCARSRGWGTMGRLDLWGPGTLVTVSSASTKGPSV FPLAPSSKSTSGGTAALGCLVK(SEQ ID NO:38).本发明还涵盖包括以下的抗体对应于SEQ ID NO :37的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :39、SEQ ID NO 40和SEQ ID NO 41的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO :38的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的 SEQ ID NO 42,SEQ ID N0:43和SEQ ID NO :44的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列CDR和可变重链和轻链序列的组合。在另一实施方案中，本发明涵盖包括以下的其他抗体例如嵌合抗体对应于SEQ ID NO :37的可变轻链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO 39、SEQ ID NO 40 和SEQ ID NO 41的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO 38的可变重链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :42、SEQ ID NO 43和SEQ ID NO 44的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列⑶R和可变重链和轻链序列的组合。本发明还涵盖对IL-6具有结合特异性的抗体的片段。在本发明的一个实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID N0:37的多肽序列。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID N0:38的多肽序列。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :37的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区) 的SEQ ID NO :39、SEQ ID NO 40和SEQ ID NO 41的多肽序列的一个或多个。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :38的可变重链序列的互补决定区(CDR或超变区) 的SEQ ID NO :42、SEQ ID NO 43和SEQ ID NO 44的多肽序列的一个或多个。本发明还涵盖包括本文所述抗体片段的一个或多个的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括下述抗体片段的一个、两个、三个或
37多个(包括全部)或者可选地由下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)组成 SEQ ID NO 37的可变轻链区；SEQ ID NO 38的可变重链区；SEQ ID NO 37的可变轻链区的互补决定区(SEQ ID NO 39 ；SEQ ID NO 40 ；禾口 SEQ ID NO 41)；禾口 SEQ ID NO 38 的可变重链区的互补决定区(SEQ ID NO 42 ；SEQ ID NO 43 ；禾口 SEQ ID NO 44)。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体是Ab3，包括SEQ ID NO 37和SEQ ID NO :38，并且具有本文所述生物活性的至少一种。在另一实施方案中，本发明包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下文所列序列的可变轻链序列的抗体MDTRAPTQLLGLLLLffLPGAICDPVLTQTPSPVSAPVGGTVSISCQASQSVYENNYLSWFQQKPGQPP KLLIYGASTLDSGVPSRFKGSGSGTQFTLTITDVQCDDAATYYCAGVYDDDSDDAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIF PPSDEQLKSGTASVVCLLNN(SEQ ID NO 53)本发明还包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下列序列的可变重链序列的抗体METGLRWLLLVAVLKGVQCQEQLKESGGGLVTPGGTLTLTCTASGFSLNAYYMNffVRQAPGKGLEffIG FITLNNNVAYANWAKGRFTFSKTSTTVDLKMTSPTPEDTATYFCARSRGWGAMGRLDLWGHGTLVTVSSASTKGPS VFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVK(SEQ ID NO:54).本发明还涵盖包括以下的抗体对应于SEQ ID NO :53的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :55、SEQ ID NO 56和SEQ ID NO 57的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO :54的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的 SEQ ID NO 58,SEQ ID N0:59和SEQ ID NO :60的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列CDR和可变重链和轻链序列的组合。在另一实施方案中，本发明涵盖包括以下的其他抗体例如嵌合抗体对应于SEQ ID NO :53的可变轻链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO 55、SEQ ID NO 56 和SEQ ID NO 57的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO 54的可变重链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :58、SEQ ID NO 59和SEQ ID NO 60的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列⑶R和可变重链和轻链序列的组合。本发明还涵盖对IL-6具有结合特异性的抗体的片段。在本发明的一个实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID N0:53的多肽序列。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID N0:54的多肽序列。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :53的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区) 的SEQ ID NO 55, SEQ ID NO 56和SEQ ID NO 57的多肽序列的一个或多个。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO 54的可变重链序列的互补决定区(CDR或超变区) 的SEQ ID NO :58、SEQ ID NO 59和SEQ ID NO 60的多肽序列的一个或多个。本发明还涵盖包括本文所述抗体片段的一个或多个的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)或者可选地由下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)组成 SEQ ID NO 53的可变轻链区；SEQ ID NO 54的可变重链区；SEQ ID NO 53的可变轻链区的互补决定区(SEQ ID NO 55 ；SEQ ID NO 56 ；禾口 SEQ ID NO 57)；禾口 SEQ ID NO 54 的可变重链区的互补决定区(SEQ ID NO 58 ；SEQ ID NO 59 ；禾口 SEQ ID NO 60)。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体是Ab4，包括SEQ ID NO 53和SEQ ID NO :54，并且具有本文所述生物活性的至少一种。在另一实施方案中，本发明包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下文所列序列的可变轻链序列的抗体MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAQVLTQTPSPVSAAVGGTVTINCQASQSVDDNNWLGWYQQKRGQPP KYLIYSASTLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISDLECDDAATYYCAGGFSGNIFAFGGGTEVWKRTVAAPSVFIFP PSDEQLKSGTASVVCLLNNF(SEQ ID NO 69)本发明还包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下列序列的可变重链序列的抗体METGLRWLLLVAVLKGVQCQSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSSYAMSWVRQAPGKGLEWIGI IGGFGTTYYATWAKGRFTISKTSTTVDLRITSPTTEDTATYFCARGGPGNG⑶IWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPL APSSKSTSGGTAALGCLVKD(SEQ ID NO:70).本发明还涵盖包括以下的抗体对应于SEQ ID NO :69的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :71、SEQ ID NO -J2和SEQ ID NO 73的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO :70的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的 SEQ ID NO 74,SEQ ID N0:75和SEQ ID NO :76的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列CDR和可变重链和轻链序列的组合。在另一实施方案中，本发明涵盖包括以下的其他抗体例如嵌合抗体对应于SEQ ID NO :69的可变轻链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :71、SEQ ID NO :72 和SEQ ID NO 73的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO 70的可变重链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :74、SEQ ID NO 75和SEQ ID NO 76的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列⑶R和可变重链和轻链序列的组合。本发明还涵盖对IL-6具有结合特异性的抗体的片段。在本发明的一个实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID N0:69的多肽序列。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID N0:70的多肽序列。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :69的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区) 的SEQ ID NO 71, SEQ ID NO 72和SEQ ID NO 73的多肽序列的一个或多个。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :70的可变重链序列的互补决定区(CDR或超变区) 的SEQ ID NO :74、SEQ ID NO 75和SEQ ID NO 76的多肽序列的一个或多个。
本发明还涵盖包括本文所述抗体片段的一个或多个的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)或者可选地由下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)组成 SEQ ID NO 69的可变轻链区；SEQ ID NO 70的可变重链区；SEQ ID NO 69的可变轻链区的互补决定区(SEQ ID NO 71 ；SEQ ID NO -J2 ；禾口 SEQ ID NO 73)；禾口 SEQ ID NO 70 的可变重链区的互补决定区(SEQ ID NO 74 ；SEQ ID NO 75 ；禾口 SEQ ID NO 76)。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体是Ab5，包括SEQ ID NO 69和SEQ ID NO :70，并且具有本文所述生物活性的至少一种。在另一实施方案中，本发明包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下文所列序列的可变轻链序列的抗体MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAAVLTQTPSPVSVPVGGTVTIKCQSSQSVYNNFLSWYQQKPGQPPK LLIYQASKLASGVPDRFSGSGSGTQFTLTISGVQCDDAATYYCLGGYDDDADNAFGGGTEVWKRTVAAPSVFIFP PSDEQLKSGTASVVCLLNNF(SEQ ID NO 85)本发明还包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下列序列的可变重链序列的抗体METGLRWLLLVAVLKGVQCQSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGIDLSDYAMSWVRQAPGKGLEWIGI IYAGSGSTWYASWAKGRFTISKTSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARDGYDDYGDFDRLDLWGPGTLVTVSSASTKG PSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKD(SEQ ID NO 86).本发明还涵盖包括以下的抗体对应于SEQ ID NO :85的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :87、SEQ ID NO 88和SEQ ID NO 89的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO :86的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的 SEQ ID NO 90,SEQ ID N0:91和SEQ ID NO :92的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列CDR和可变重链和轻链序列的组合。在另一实施方案中，本发明涵盖包括以下的其他抗体例如嵌合抗体对应于SEQ ID NO :85的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO 87、SEQ ID NO 88 和SEQ ID NO 89的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO 86的可变重链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :91、SEQ ID NO 92和SEQ ID NO 93的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列⑶R和可变重链和轻链序列的组合。本发明还涵盖对IL-6具有结合特异性的抗体的片段。在本发明的一个实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID N0:85的多肽序列。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID N0:86的多肽序列。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :85的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区) 的SEQ ID NO :87、SEQ ID NO 88和SEQ ID NO 89的多肽序列的一个或多个。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :86的可变重链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :90、SEQ ID NO 91和SEQ ID NO 92的多肽序列的一个或多个。本发明还涵盖包括本文所述抗体片段的一个或多个的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)或者可选地由下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)组成 SEQ ID NO 85的可变轻链区；SEQ ID NO 86的可变重链区；SEQ ID NO 85的可变轻链区的互补决定区(SEQ ID NO 87 ；SEQ ID NO 88 ；禾口 SEQ ID NO 89)；禾口 SEQ ID NO 86 的可变重链区的互补决定区(SEQ ID NO 90 ；SEQ ID NO 91 ；禾口 SEQ ID NO 92)。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体是Ab5，包括SEQ ID NO 85和SEQ ID NO :86，并且具有本文所述生物活性的至少一种。在另一实施方案中，本发明包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下文所列序列的可变轻链序列的抗体MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCAYDMTQTPASVSAAVGGTVTIKCQASQSINNELSWYQQKSGQRPKL LIYRASTLASGVSSRFKGSGSGTEFTLTISDLECADAATYYCQQGYSLRNIDNAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFP PSDEQLKSGTASVVCLLNNF(SEQ ID NO :101)本发明还包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下列序列的可变重链序列的抗体METGLRWLLLVAVLSGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFSLSNYYMTWVRQAPGKGLEWIGM IYGSDETAYANWAIGRFTISKTSTTVDLKMTSLTAADTATYFCARDDSSDWDAKFNLWGQGTLVTVSSASTKGPSV FPLAPSSKSTSGGTAALGCLVK(SEQ ID NO :102).本发明还涵盖包括以下的抗体对应于SEQ ID NO :101的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO 103,SEQ ID NO :104禾口 SEQ ID NO :105的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO 102的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区) 的SEQ ID NO :107,SEQ ID NO :108和SEQ ID NO :109的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列⑶R和可变重链和轻链序列的组合。在另一实施方案中，本发明涵盖包括以下的其他抗体例如嵌合抗体对应于SEQ ID NO 101的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO 103, SEQ ID NO: 104和SEQ ID NO :105的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO :102的可变重链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :107、SEQ ID NO :108和SEQ ID NO 109的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列CDR和可变重链和轻链序列的组合。本发明还涵盖对IL-6具有结合特异性的抗体的片段。在本发明的一个实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID NO 101的多肽序列。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID NO :102的多肽序列。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :101的可变轻链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :103, SEQ ID NO :104禾口 SEQ ID NO :105的多肽序列的一个或多个。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :102的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :106, SEQ ID NO :107和SEQ ID NO :108的多肽序列的一个或多个。本发明还涵盖包括本文所述抗体片段的一个或多个的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)或者可选地由下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)组成 SEQ ID NO 101的可变轻链区；SEQ ID NO :102的可变重链区；SEQ ID NO :101的可变轻链区的互补决定区(SEQ ID NO 103 ；SEQ ID NO :104 ；和 SEQ ID NO :105)；和 SEQ ID NO :102 的可变重链区的互补决定区(SEQ ID NO 106 ；SEQ ID NO :107 ；禾口 SEQ ID NO :108)。本发明还涵盖其中如下所述的变体SEQ ID NO :117或SEQ ID NO :118的重链多肽序列的任一个取代SEQ ID NO 102的重链多肽序列；SEQ ID NO :119的轻链多肽序列取代SEQ ID NO :101的轻链多肽序列；和SEQ ID NO 121的重链CDR序列取代SEQ ID NO: 107的重链⑶R序列。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体是Ab7，包括SEQ ID NO :101和SEQ ID NO :102或者可选地前面段落所列的SEQ ID N0，并且具有本文所述生物活性的至少一种。在另一实施方案中，本发明包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下文所列序列的可变轻链序列的抗体MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAAVLTQTPSPVSAAVGGTVTISCQSSQSVGNNQDLSWFQQRPGQPPK LLIYEISKLESGVPSRFSGSGSGTHFTLTISGVQCDDAATYYCLGGYDDDADNA(SEQ ID NO :122)本发明还包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下列序列的可变重链序列的抗体METGLRWLLLVAVLKGVQCHSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSSRTMSWVRQAPGKGLEWIGYI WSGGSTYYATWAKGRFTISKTSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARLGDTGGHAYATRLNL(SEQ ID NO :123).本发明还涵盖包括以下的抗体对应于SEQ ID NO :122的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO 124,SEQ ID NO :125和SEQ ID NO :1 的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO 123的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区) 的SEQ ID NO :127,SEQ ID NO :1 和SEQ ID NO :1 的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列⑶R和可变重链和轻链序列的组合。在另一实施方案中，本发明涵盖包括以下的其他抗体例如嵌合抗体对应于SEQ ID NO :122的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO 124, SEQ ID NO: 125和SEQ ID NO :1 的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO :123的可变重链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :127、SEQ ID NO 128和SEQ ID NO 129的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列CDR和可变重链和轻链序列的组合。本发明还涵盖对IL-6具有结合特异性的抗体的片段。在本发明的一个实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID NO 122的多肽序列。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID NO :123的多肽序列。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :122的可变轻链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :124, SEQ ID NO :125和SEQ ID NO 126的多肽序列的一个或多个。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :123的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :127, SEQ ID NO 128和SEQ ID NO 129的多肽序列的一个或多个。本发明还涵盖包括本文所述抗体片段的一个或多个的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)或者可选地由下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)组成 SEQ ID NO 122的可变轻链区；SEQ ID NO :123的可变重链区；SEQ ID NO :122的可变轻链区的互补决定区(SEQ ID NO 124 ；SEQ ID NO :125 ；和 SEQ ID NO :126)；和 SEQ ID NO :123 的可变重链区的互补决定区(SEQ ID NO 127 ；SEQ ID NO :128 ；禾口 SEQ ID NO :129)。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体是Ab8，包括SEQ ID NO :122和SEQ ID NO :123，并且具有本文所述生物活性的至少一种。在另一实施方案中，本发明包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下文所列序列的可变轻链序列的抗体MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAAVLTQTPSSVSAAVGGTVSISCQSSQSVYSNKYLAWYQQKPGQPPK LLIYWTSKLASGAPSRFSGSGSGTQFTLTISGVQCDDAATYYCLGAYDDDADNA(SEQ ID NO :138)本发明还包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下列序列的可变重链序列的抗体METGLRWLLLVAVLKGVQCQSVEESGGRLVKPDETLTLTCTASGFSLEGGYMTWVRQAPGKGLEWIGIS YDSGSTYYASffAKGRFTISKTSSTTVDLKMTSLTTEDTATYFCVRSLKYPTVTSDDL(SEQ ID NO :139).本发明还涵盖包括以下的抗体对应于SEQ ID NO :138的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO 140,SEQ ID NO :140和SEQ ID NO :142的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO 139的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区) 的SEQ ID NO :143,SEQ ID NO :144禾口 SEQ ID NO :145的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列⑶R和可变重链和轻链序列的组合。在另一实施方案中，本发明涵盖包括以下的其他抗体例如嵌合抗体对应于SEQ ID NO :138的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO 140, SEQ ID NO: 140和SEQ ID NO :142的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO :139的可变重链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID N0:143、SEQ ID NO :144禾口 SEQ ID NO: 145的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列CDR和可变重链和轻链序列的组合。本发明还涵盖对IL-6具有结合特异性的抗体的片段。在本发明的一个实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID NO 138的多肽序列。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID NO :139的多肽序列。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :138的可变轻链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :140, SEQ ID NO :141和SEQ ID NO :142的多肽序列的一个或多个。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :139的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :143, SEQ ID NO :144禾口 SEQ ID NO :145的多肽序列的一个或多个。本发明还涵盖包括本文所述抗体片段的一个或多个的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)或者可选地由下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)组成 SEQ ID NO 138的可变轻链区；SEQ ID NO :139的可变重链区；SEQ ID NO :138的可变轻链区的互补决定区(SEQ ID NO 140 ；SEQ ID NO :141 ；和 SEQ ID NO :142)；和 SEQ ID NO :139 的可变重链区的互补决定区(SEQ ID NO 143 ；SEQ ID NO :144 ；禾口 SEQ ID NO :145)。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体是Ab9，包括SEQ ID NO :138和SEQ ID NO :139，并且具有本文所述生物活性的至少一种。在另一实施方案中，本发明包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下文所列序列的可变轻链序列的抗体MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAAVLTQTPSPVSAAVGGTVTISCQSSQSVYNNNDLAWYQQKPGQPPK LLIYYASTLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISGVQCDDAAAYYCLGGYDDDADNA(SEQ ID NO :154)本发明还包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下列序列的可变重链序列的抗体METGLRWLLLVAVLKGVQCQSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGLSLSSNTINWVRQAPGKGLEWIGYI WSGGSTYYASWVNGRFTISKTSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARGGYASGGYPYATRLDL(SEQ ID NO :155).本发明还涵盖包括以下的抗体对应于SEQ ID NO 154的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID N0:156、SEQ ID NO :157和SEQ ID NO :158的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO 155的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区) 的SEQ ID NO :159,SEQ ID NO :160和SEQ ID NO :161的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列⑶R和可变重链和轻链序列的组合。在另一实施方案中，本发明涵盖包括以下的其他抗体例如嵌合抗体对应于SEQ ID NO :巧4的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO 156,SEQ ID NO: 157和SEQ ID NO :158的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO :155的可变重链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :159、SEQ ID NO :160和SEQ ID NO 161的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列CDR和可变重链和轻链序列的组合。本发明还涵盖对IL-6具有结合特异性的抗体的片段。在本发明的一个实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID NO :1 的多肽序列。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID NO :155的多肽序列。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO 154的可变轻链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :156, SEQ ID NO :157和SEQ ID NO :158的多肽序列的一个或多个。
在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :155的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :159, SEQ ID NO :160和SEQ ID NO :161的多肽序列的一个或多个。本发明还涵盖包括本文所述抗体片段的一个或多个的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)或者可选地由下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)组成 SEQ ID NO 154的可变轻链区；SEQ ID NO :155的可变重链区；SEQ ID NO :154的可变轻链区的互补决定区(SEQ ID NO 156 ；SEQ ID NO :157 ；和 SEQ ID NO :158)；和 SEQ ID NO :155 的可变重链区的互补决定区(SEQ ID NO 159 ；SEQ ID NO :160 ；和SEQ ID NO :161)。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体是AblO，包括SEQ ID N0:1M和SEQ ID NO 155,并且具有本文所述生物活性的至少一种。在另一实施方案中，本发明包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下文所列序列的可变轻链序列的抗体MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAAVLTQTPSSVSAAVGGTVTINCQSSQSVYNNDYLSWYQQRPGQRPK LLIYGASKLASGVPSRFKGSGSGKQFTLTISGVQCDDAATYYCLGDYDDDADNT(SEQ ID NO :170)本发明还包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下列序列的可变重链序列的抗体METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFTLSTNYYLSWVRQAPGKGLEWIGI IYPSGNTYCAKffAKGRFTISKTSSTTVDLKMTSPTTEDTATYFCARNYGGDESL(SEQ ID NO :171).本发明还涵盖包括以下的抗体对应于SEQ ID NO :170的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID N0:172、SEQ ID NO :173和SEQ ID NO :174的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO 171的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区) 的SEQ ID NO :175,SEQ ID NO :176和SEQ ID NO :177的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列⑶R和可变重链和轻链序列的组合。在另一实施方案中，本发明涵盖包括以下的其他抗体例如嵌合抗体对应于SEQ ID NO :170的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO 172,SEQ ID NO: 173和SEQ ID NO :174的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO :171的可变重链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :175、SEQ ID NO :176和SEQ ID NO 177的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列CDR和可变重链和轻链序列的组合。本发明还涵盖对IL-6具有结合特异性的抗体的片段。在本发明的一个实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID NO 170的多肽序列。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID NO :171的多肽序列。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :170的可变轻链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :172, SEQ ID NO :173和SEQ ID NO :174的多肽序列的一个或多个。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :171的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :175, SEQ ID NO :176和SEQ ID NO :177的多肽序列的一个或多个。本发明还涵盖包括本文所述抗体片段的一个或多个的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)或者可选地由下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)组成 SEQ ID NO 170的可变轻链区；SEQ ID NO :171的可变重链区；SEQ ID NO :170的可变轻链区的互补决定区(SEQ ID NO 172 ；SEQ ID NO :173 ；和 SEQ ID NO :174)；和 SEQ ID NO :171 的可变重链区的互补决定区(SEQ ID NO 175 ；SEQ ID NO :176 ；禾口 SEQ ID NO :177)。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体是Abll，包括SEQ ID NO :170和SEQ ID NO :171，并且具有本文所述生物活性的至少一种。在另一实施方案中，本发明包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下文所列序列的可变轻链序列的抗体MDTRAPTQLLGLLLLffLPGARCDVVMTQTPASVEAAVGGTVTIKCQASETIGNALAffYQQKSGQPPKLL IYKASKLASGVPSRFKGSGSGTEYTLTISDLECADAATYYCQWCYFGDSV(SEQ ID NO :186)本发明还包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下列序列的可变重链序列的抗体METGLRWLLLVTVLKGVQCQEQLVESGGGLVQPEGSLTLTCTASGFDFSSGYYMCWVRQAPGKGLEWIA CIFTITTNTYYASWAKGRFTISKTSSTTVTLQMTSLTAADTATYLCARGIYSDNNYYAL(SEQ ID NO :187).本发明还涵盖包括以下的抗体对应于SEQ ID NO :186的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO 188,SEQ ID NO :189和SEQ ID NO :190的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO 187的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区) 的SEQ ID N0:191、SEQ ID NO :192和SEQ ID NO :193的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列⑶R和可变重链和轻链序列的组合。在另一实施方案中，本发明涵盖包括以下的其他抗体例如嵌合抗体对应于SEQ ID NO :186的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO 188, SEQ ID NO: 189和SEQ ID NO :190的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO :187的可变重链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :191、SEQ ID NO :192和SEQ ID NO 193的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列CDR和可变重链和轻链序列的组合。本发明还涵盖对IL-6具有结合特异性的抗体的片段。在本发明的一个实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID NO 186的多肽序列。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID NO :187的多肽序列。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :186的可变轻链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :188, SEQ ID NO :189和SEQ ID NO :190的多肽序列的一个或多个。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :187的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :191, SEQ ID NO :192和SEQ ID NO :193的多肽序列的一个或多个。本发明还涵盖包括本文所述抗体片段的一个或多个的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)或者可选地由下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)组成 SEQ ID NO 186的可变轻链区；SEQ ID NO :187的可变重链区；SEQ ID NO :186的可变轻链区的互补决定区(SEQ ID NO 188 ；SEQ ID NO :189 ；和 SEQ ID NO :190)；和 SEQ ID NO :187 的可变重链区的互补决定区(SEQ ID NO 191 ；SEQ ID NO :192 ；和SEQ ID NO :193)。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体是Abl2，包括SEQ ID NO :186和SEQ ID NO :187，并且具有本文所述生物活性的至少一种。在另一实施方案中，本发明包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下文所列序列的可变轻链序列的抗体MDTRAPTQLLGLLLLffLPGARCDVVMTQTPASVEAAVGGTVTIKCQASESIGNALAWYQQKPGQPPKLL IYKASTLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISGVQCADAAAYYCQWCYFGDSV(SEQ ID NO :202)本发明还包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下列序列的可变重链序列的抗体METGLRWLLLVAVLKGVQCQQQLVESGGGLVKPGASLTLTCKASGFSFSSGYYMCWVRQAPGKGLESIA CIFTITDNTYYANWAKGRFTISKPSSPTVTLQMTSLTAADTATYFCARGIYSTDNYYAL(SEQ ID NO :203).本发明还涵盖包括以下的抗体对应于SEQ ID NO :202的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :204、SEQ ID NO :205和SEQ ID NO :206的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO 203的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区) 的SEQ ID NO :207,SEQ ID NO :208和SEQ ID NO :209的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列⑶R和可变重链和轻链序列的组合。在另一实施方案中，本发明涵盖包括以下的其他抗体例如嵌合抗体对应于SEQ ID NO 202的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :204、SEQ ID NO 205和SEQ ID NO :206的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO :203的可变重链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :207、SEQ ID NO :208和SEQ ID NO 209的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列CDR和可变重链和轻链序列的组合。本发明还涵盖对IL-6具有结合特异性的抗体的片段。在本发明的一个实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID NO 202的多肽序列。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID NO :203的多肽序列。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :202的可变轻链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :204, SEQ ID NO :205和SEQ ID NO :206的多肽序列的一个或多个。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :203的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :207, SEQ ID NO :208和SEQ ID NO :209的多肽序列的一个或多个。
本发明还涵盖包括本文所述抗体片段的一个或多个的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)或者可选地由下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)组成 SEQ ID NO 202的可变轻链区；SEQ ID NO :203的可变重链区；SEQ ID NO :202的可变轻链区的互补决定区(SEQ ID NO 204 ；SEQ ID NO :205 ；和SEQ ID NO :206)；和SEQ ID NO :203 的可变重链区的互补决定区(SEQ ID NO 207 ；SEQ ID NO :208 ；禾口 SEQ ID NO :209)。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体是Abl3，包括SEQ ID NO :202和SEQ ID NO :203，并且具有本文所述生物活性的至少一种。在另一实施方案中，本发明包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下文所列序列的可变轻链序列的抗体MDTRAPTQLLGLLLLffLPGARCDVVMTQTPASVEAAVGGTVTIKCQASQSVSSYLNWYQQKPGQPPKLL IYRASTLESGVPSRFKGSGSGTEFTLTISDLECADAATYYCQCTYGTSSSYGAA(SEQ ID NO :218)本发明还包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下列序列的可变重链序列的抗体METGLRWLLLVAVLKGVQCQSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGISLSSNAISWVRQAPGKGLEWIGI ISYSGTTYYASWAKGRFTISKTSSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARDDPTTVMVMLIPFGAGMDL(SEQ ID NO 219).本发明还涵盖包括以下的抗体对应于SEQ ID NO :218的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :220、SEQ ID NO :221和SEQ ID NO :222的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO 219的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区) 的SEQ ID NO :223,SEQ ID NO :2 和SEQ ID NO :225的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列⑶R和可变重链和轻链序列的组合。在另一实施方案中，本发明涵盖包括以下的其他抗体例如嵌合抗体对应于SEQ ID NO :218的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :220、SEQ ID NO: 221和SEQ ID NO :222的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO :219的可变重链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID N0:223、SEQ ID NO :2 和SEQ ID NO: 225的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列CDR和可变重链和轻链序列的组合。本发明还涵盖对IL-6具有结合特异性的抗体的片段。在本发明的一个实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID NO 218的多肽序列。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID NO :219的多肽序列。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :218的可变轻链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :220, SEQ ID NO :221和SEQ ID NO :222的多肽序列的一个或多个。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :219的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :223, SEQ ID NO :224和SEQ ID NO :225的多肽序列的一个或多个。
本发明还涵盖包括本文所述抗体片段的一个或多个的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)或者可选地由下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)组成 SEQ ID NO 218的可变轻链区；SEQ ID NO :219的可变重链区；SEQ ID NO :218的可变轻链区的互补决定区(SEQ ID NO 220 ；SEQ ID NO :221 ；和SEQ ID NO :222)；和SEQ ID NO :219 的可变重链区的互补决定区(SEQ ID NO 223 ；SEQ ID NO :224 ；禾口 SEQ ID NO :225)。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体是Abl4，包括SEQ ID NO :218和SEQ ID NO :219，并且具有本文所述生物活性的至少一种。在另一实施方案中，本发明包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下文所列序列的可变轻链序列的抗体MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAQVLTQTASPVSAAVGGTVTINCQASQSVYKNNYLSWYQQKPGQPPK GLIYSASTLDSGVPLRFSGSGSGTQFTLTISDVQCDDAATYYCLGSYDCSSGDCYA(SEQ ID NO :234)本发明还包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下列序列的可变重链序列的抗体METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGDLVKPEGSLTLTCTASGFSFSSYWMCWVRQAPGKGLEWIACI VTGNGNTYYANWAKGRFTISKTSSTTVTLQMTSLTAADTATYFCAKAYDL(SEQ ID NO :235).本发明还涵盖包括以下的抗体对应于SEQ ID NO :234的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :236、SEQ ID NO :237和SEQ ID NO :238的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO 235的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区) 的SEQ ID NO :239,SEQ ID NO :240和SEQ ID NO :241的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列⑶R和可变重链和轻链序列的组合。在另一实施方案中，本发明涵盖包括以下的其他抗体例如嵌合抗体对应于SEQ ID NO :2；34的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :236、SEQ ID NO: 237和SEQ ID NO :238的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO :235的可变重链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :239、SEQ ID NO :240和SEQ ID NO 241的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列CDR和可变重链和轻链序列的组合。本发明还涵盖对IL-6具有结合特异性的抗体的片段。在本发明的一个实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID NO :234的多肽序列。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID NO :235的多肽序列。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO 234的可变轻链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :236, SEQ ID NO :237和SEQ ID NO :238的多肽序列的一个或多个。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :235的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :239, SEQ ID NO :240和SEQ ID NO :241的多肽序列的一个或多个。本发明还涵盖包括本文所述抗体片段的一个或多个的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)或者可选地由下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)组成 SEQ ID NO 234的可变轻链区；SEQ ID NO 235的可变重链区；SEQ ID NO 234的可变轻链区的互补决定区(SEQ ID NO 236 ；SEQ ID NO :237 ；和SEQ ID NO :238)；和SEQ ID NO :235 的可变重链区的互补决定区(SEQ ID NO 239 ；SEQ ID NO :240 ；和SEQ ID NO :241)。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体是Abl5，包括SEQ ID NO :234和SEQ ID NO :235，并且具有本文所述生物活性的至少一种。在另一实施方案中，本发明包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下文所列序列的可变轻链序列的抗体MDTRAPTQLLGLLLLWLPGSTFAAVLTQTPSPVSAAVGGTVSISCQASQSVYDNNYLSWYQQKPGQPPK LLIYGASTLASGVPSRFKGTGSGTQFTLTITDVQCDDAATYYCAGVFNDDSDDA(SEQ ID NO :250)本发明还包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下列序列的可变重链序列的抗体METGLRWLLLVAVPKGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTLSGFSLSAYYMSWVRQAPGKGLEWIGFI TLSDHISYARffAKGRFTISKTSTTVDLKMTSPTTEDTATYFCARSRGffGAMGRLDL(SEQ ID NO :251).本发明还涵盖包括以下的抗体对应于SEQ ID NO :250的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID N0:252、SEQ ID NO :253和SEQ ID NO :2 的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO 251的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区) 的SEQ ID NO :255,SEQ ID NO :256和SEQ ID NO :257的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列⑶R和可变重链和轻链序列的组合。在另一实施方案中，本发明涵盖包括以下的其他抗体例如嵌合抗体对应于SEQ ID NO :250的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :252、SEQ ID NO: 253和SEQ ID NO 254的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO :251的可变重链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :255、SEQ ID NO :256和SEQ ID NO 257的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列CDR和可变重链和轻链序列的组合。本发明还涵盖对IL-6具有结合特异性的抗体的片段。在本发明的一个实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID NO 250的多肽序列。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID NO :251的多肽序列。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :250的可变轻链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :252, SEQ ID NO :253和SEQ ID NO :254的多肽序列的一个或多个。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :251的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :255, SEQ ID NO :256和SEQ ID NO :257的多肽序列的一个或多个。本发明还涵盖包括本文所述抗体片段的一个或多个的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)或者可选地由下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)组成 SEQ ID NO 250的可变轻链区；SEQ ID NO :251的可变重链区；SEQ ID NO :250的可变轻链区的互补决定区(SEQ ID NO 252 ；SEQ ID NO :253 ；和SEQ ID NO :254)；和SEQ ID NO :251 的可变重链区的互补决定区(SEQ ID NO 255 ；SEQ ID NO :256 ；和SEQ ID NO :257)。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体是Abl6，包括SEQ ID NO :250和SEQ ID NO :251，并且具有本文所述生物活性的至少一种。在另一实施方案中，本发明包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下文所列序列的可变轻链序列的抗体MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAAVLTQTPSPVSAAVGGTVTISCQASQSVYNNKNLAWYQQKSGQPPK LLIYWASTLASGVSSRFSGSGSGTQFTLTVSGVQCDDAATYYCLGVFDDDADNA(SEQ ID NO :266)本发明还包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下列序列的可变重链序列的抗体METGLRWLLLVAVLKGVQCQSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFSLSSYSMTWVRQAPGKGLEYIGVI GTSGSTYYATffAKGRFTISRTSTTVALKITSPTTEDTATYFCVRSLSSITFL(SEQ ID NO :267).本发明还涵盖包括以下的抗体对应于SEQ ID NO :266的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :268,SEQ ID NO :269和SEQ ID NO :270的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO 267的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区) 的SEQ ID N0:271、SEQ ID NO :272和SEQ ID NO :273的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列⑶R和可变重链和轻链序列的组合。在另一实施方案中，本发明涵盖包括以下的其他抗体例如嵌合抗体对应于SEQ ID NO :266的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :268、SEQ ID NO: 269和SEQ ID NO :270的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO :267的可变重链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :271、SEQ ID NO :272和SEQ ID NO 273的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列CDR和可变重链和轻链序列的组合。本发明还涵盖对IL-6具有结合特异性的抗体的片段。在本发明的一个实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID NO 266的多肽序列。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID NO :267的多肽序列。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :266的可变轻链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :268, SEQ ID NO :269和SEQ ID NO :270的多肽序列的一个或多个。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :267的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO 271、SEQ ID NO :272和SEQ ID NO :273的多肽序列的一个或多个。本发明还涵盖包括本文所述抗体片段的一个或多个的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)或者可选地由下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)组成SEQ ID NO 266的可变轻链区；SEQ ID NO :267的可变重链区；SEQ ID NO :266的可变轻链区的互补决定区(SEQ ID NO 268 ；SEQ ID NO :269 ；和SEQ ID NO :270)；和SEQ ID NO :267 的可变重链区的互补决定区(SEQ ID NO 271 ；SEQ ID NO :272 ；禾口 SEQ ID NO :273)。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体是Abl7，包括SEQ ID NO :266和SEQ ID NO J67，并且具有本文所述生物活性的至少一种。在另一实施方案中，本发明包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下文所列序列的可变轻链序列的抗体MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCAFELTQTPASVEAAVGGTVTINCQASQNIYRYLAWYQQKPGQPPKFL IYLASTLASGVPSRFKGSGSGTEFTLTISDLECADAATYYCQSYYSSNSVA(SEQ ID NO :282)本发明还包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下列序列的可变重链序列的抗体METGLRWLLLVAVLKGVQCQEQLVESG⑶LVQPEGSLTLTCTASELDFSSGYWICWVRQVPGKGLEWIG CIYTGSSGSTFYASWAKGRFTISKTSSTTVTLQMTSLTAADTATYFCARGYSGFGYFKL(SEQ ID NO :283).本发明还涵盖包括以下的抗体对应于SEQ ID NO :282的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :284,SEQ ID NO :285和SEQ ID NO :286的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO 283的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区) 的SEQ ID NO :287,SEQ ID NO :288和SEQ ID NO :289的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列⑶R和可变重链和轻链序列的组合。在另一实施方案中，本发明涵盖包括以下的其他抗体例如嵌合抗体对应于SEQ ID NO 282的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :284、SEQ ID NO 285和SEQ ID NO :286的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO :283的可变重链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :287, SEQ ID NO :288和SEQ ID NO 289的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列CDR和可变重链和轻链序列的组合。本发明还涵盖对IL-6具有结合特异性的抗体的片段。在本发明的一个实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID NO 282的多肽序列。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID NO :283的多肽序列。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :282的可变轻链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :284, SEQ ID NO :285和SEQ ID NO :286的多肽序列的一个或多个。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :283的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :287, SEQ ID NO :288和SEQ ID NO :289的多肽序列的一个或多个。本发明还涵盖包括本文所述抗体片段的一个或多个的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)或者可选地由下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)组成 SEQ ID NO 282的可变轻链区；SEQ ID NO :283的可变重链区；SEQ ID NO :282的可变轻链区的互补决定区(SEQ ID NO 284 ；SEQ ID NO :285 ；和SEQ ID NO :286)；和SEQ ID NO :283 的可变重链区的互补决定区(SEQ ID NO 287 ；SEQ ID NO :288 ；和SEQ ID NO 289)。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体是Abl8，包括SEQ ID NO :282和SEQ ID NO :观3，并且具有本文所述生物活性的至少一种。在另一实施方案中，本发明包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下文所列序列的可变轻链序列的抗体MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCAYDMTQTPASVEVAVGGTVTIKCQASEDIYRLLAWYQQKPGQPPKLL IYDSSDLASGVPSRFKGSGSGTEFTLAISGVQCDDAATYYCQQAWSYSDIDNA(SEQ ID NO :298)本发明还包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下列序列的可变重链序列的抗体METGLRWLLLVAVLKGVQCQSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFSLSSYYMSWVRQAPGKGLEWIGII TTSGNTFYASWAKGRLTISRTSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARTSDIFYYRNL(SEQ ID NO :299).本发明还涵盖包括以下的抗体对应于SEQ ID NO :298的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :300、SEQ ID NO :301和SEQ ID NO :302的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO 299的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区) 的SEQ ID NO :303,SEQ ID NO :304和SEQ ID NO :305的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列⑶R和可变重链和轻链序列的组合。在另一实施方案中，本发明涵盖包括以下的其他抗体例如嵌合抗体对应于SEQ ID NO :298的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :300、SEQ ID NO: 301和SEQ ID NO :302的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO :299的可变重链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID N0:303、SEQ ID NO :304和SEQ ID NO: 305的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列CDR和可变重链和轻链序列的组合。本发明还涵盖对IL-6具有结合特异性的抗体的片段。在本发明的一个实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID NO 298的多肽序列。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID NO :299的多肽序列。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :298的可变轻链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :300, SEQ ID NO :301和SEQ ID NO :302的多肽序列的一个或多个。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :299的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :303, SEQ ID NO :304和SEQ ID NO :305的多肽序列的一个或多个。本发明还涵盖包括本文所述抗体片段的一个或多个的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)或者可选地由下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)组成 SEQ ID NO 298的可变轻链区；SEQ ID NO :299的可变重链区；SEQ ID NO :298的可变轻链区的互补决定区(SEQ ID NO 300 ；SEQ ID NO :301 ；和SEQ ID NO :302)；和SEQ ID NO :299的可变重链区的互补决定区(SEQ ID NO 303 ；SEQ ID NO :304 ；禾口 SEQ ID NO :305)。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体是Abl9，包括SEQ ID NO :298和SEQ ID NO :四9，并且具有本文所述生物活性的至少一种。在另一实施方案中，本发明包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下文所列序列的可变轻链序列的抗体MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAAVLTQTASPVSAAVGATVTINCQSSQSVYNDMDLAWFQQKPGQPPK LLIYSASTLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISGVQCDDAATYYCLGAFDDDADNT(SEQ ID NO :314)本发明还包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下列序列的可变重链序列的抗体METGLRWLLLVAVLKGVQCQSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLTRHAITWVRQAPGKGLEWIGCI WSGGSTYYATWAKGRFTISKTSTTVDLRITSPTTEDTATYFCARVIGDTAGYAYFTGLDL(SEQ ID NO :315).本发明还涵盖包括以下的抗体对应于SEQ ID NO :314的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID N0:316、SEQ ID NO :317禾口 SEQ ID NO :318的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO 315的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区) 的SEQ ID NO :320,SEQ ID NO :321和SEQ ID NO :322的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列⑶R和可变重链和轻链序列的组合。在另一实施方案中，本发明涵盖包括以下的其他抗体例如嵌合抗体对应于SEQ ID NO :314的可变轻链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :316、SEQ ID NO: 317和SEQ ID NO :318的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO :315的可变重链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :320、SEQ ID NO :321和SEQ ID NO 322的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列CDR和可变重链和轻链序列的组合。本发明还涵盖对IL-6具有结合特异性的抗体的片段。在本发明的一个实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID NO :314的多肽序列。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID NO :315的多肽序列。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO 314的可变轻链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :316, SEQ ID NO :317和SEQ ID NO :318的多肽序列的一个或多个。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :315的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :319、SEQ ID NO :320和SEQ ID NO :321的多肽序列的一个或多个。本发明还涵盖包括本文所述抗体片段的一个或多个的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)或者可选地由下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)组成 SEQ ID NO 314的可变轻链区；SEQ ID NO :315的可变重链区；SEQ ID NO :314的可变轻链区的互补决定区(SEQ ID NO 316 ；SEQ ID NO :317 ；和SEQ ID NO :318)；和SEQ ID NO :315 的可变重链区的互补决定区(SEQ ID NO 319 ；SEQ ID NO :320 ；禾口 SEQ ID NO :321)。
在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体是Ab20，包括SEQ ID NO :314和SEQ ID NO :315，并且具有本文所述生物活性的至少一种。在另一实施方案中，本发明包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下文所列序列的可变轻链序列的抗体MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCAYDMTQTPASVEVAVGGTVTIKCQASQSVYNWLSWYQQKPGQPPKLL IYTASSLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISGVECADAATYYCQQGYTSDVDNV(SEQ ID NO :330)本发明还包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下列序列的可变重链序列的抗体METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEEAGGRLVTPGTPLTLTCTVSGIDLSSYAMGWVRQAPGKGLEYIGII SSSGSTYYATWAKGRFTISQASSTTVDLKITSPTTEDSATYFCARGGAGSGGVWLLDGFDP(SEQ ID NO :331).本发明还涵盖包括以下的抗体对应于SEQ ID NO :330的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID N0:332、SEQ ID NO :333和SEQ ID NO :3；34的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO 331的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区) 的SEQ ID NO :335,SEQ ID NO :336和SEQ ID NO :337的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列⑶R和可变重链和轻链序列的组合。在另一实施方案中，本发明涵盖包括以下的其他抗体例如嵌合抗体对应于SEQ ID NO :330的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :332、SEQ ID NO: 333和SEQ ID NO :334的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO :331的可变重链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :335、SEQ ID NO :336和SEQ ID NO 337的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列CDR和可变重链和轻链序列的组合。本发明还涵盖对IL-6具有结合特异性的抗体的片段。在本发明的一个实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID NO 330的多肽序列。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID NO :331的多肽序列。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :330的可变轻链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :332, SEQ ID NO :333和SEQ ID NO :334的多肽序列的一个或多个。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :331的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :335, SEQ ID NO :336和SEQ ID NO :337的多肽序列的一个或多个。本发明还涵盖包括本文所述抗体片段的一个或多个的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)或者可选地由下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)组成 SEQ ID NO 330的可变轻链区；SEQ ID NO :331的可变重链区；SEQ ID NO :330的可变轻链区的互补决定区(SEQ ID NO 332 ；SEQ ID NO :333 ；和SEQ ID NO :334)；和SEQ ID NO :331 的可变重链区的互补决定区(SEQ ID NO 335 ；SEQ ID NO :336 ；和SEQ ID NO :337)。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体是Ab21，包括SEQ ID NO :330和SEQ IDNO :331，并且具有本文所述生物活性的至少一种。在另一实施方案中，本发明包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下文所列序列的可变轻链序列的抗体MDTRAPTQLLGLLLLWLPGAKCADVVMTQTPASVSAAVGGTVTINCQASENIYNWLAWYQQKPGQPPKL LIYTV⑶LASGVSSRFKGSGSGTEFTLTISDLECADAATYYCQQGYSSSYVDNV(SEQ ID NO :346)本发明还包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下列序列的可变重链序列的抗体METGLRWLLLVAVLKGVQCQEQLKESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLNDYAVGffFRQAPGKGLEffI GYIRS SGTTAYATffAKGRFTISATSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARGGAGSSGVWILDGFAP(SEQ ID NO: 347).本发明还涵盖包括以下的抗体对应于SEQ ID NO :346的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO 348,SEQ ID NO :349和SEQ ID NO :350的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO 347的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区) 的SEQ ID NO :35USEQ ID NO :352和SEQ ID NO :353的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列⑶R和可变重链和轻链序列的组合。在另一实施方案中，本发明涵盖包括以下的其他抗体例如嵌合抗体对应于SEQ ID NO 346的可变轻链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO 348,SEQ ID NO 349和SEQ ID NO :350的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO :347的可变重链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :351、SEQ ID NO :352和SEQ ID NO 353的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列CDR和可变重链和轻链序列的组合。本发明还涵盖对IL-6具有结合特异性的抗体的片段。在本发明的一个实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID NO 346的多肽序列。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID NO :347的多肽序列。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :346的可变轻链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :348, SEQ ID NO :349和SEQ ID NO :350的多肽序列的一个或多个。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :347的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :351, SEQ ID NO :352和SEQ ID NO :353的多肽序列的一个或多个。本发明还涵盖包括本文所述抗体片段的一个或多个的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)或者可选地由下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)组成 SEQ ID NO 346的可变轻链区；SEQ ID NO :347的可变重链区；SEQ ID NO :346的可变轻链区的互补决定区(SEQ ID NO 348 ；SEQ ID NO :349 ；和SEQ ID NO :350)；和SEQ ID NO :347 的可变重链区的互补决定区(SEQ ID NO 351 ；SEQ ID NO :352 ；禾口 SEQ ID NO :353)。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体是Ab22，包括SEQ ID NO :346和SEQ IDNO :347，并且具有本文所述生物活性的至少一种。在另一实施方案中，本发明包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下文所列序列的可变轻链序列的抗体MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAQVLTQTPSSVSAAVGGTVTINCQASQSVYQNNYLSWFQQKPGQPPK LLIYGAATLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISDLECDDAATYYCAGAYRDVDS(SEQ ID NO :362)本发明还包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下列序列的可变重链序列的抗体METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGDLVKPGASLTLTCTASGFSFTSTYYIYWVRQAPGKGLEWIAC IDAGSSGSTYYATWVNGRFTISKTSSTTVTLQMTSLTAADTATYFCAKWDYGGNVGWGYDL(SEQ ID NO :363).本发明还涵盖包括以下的抗体对应于SEQ ID NO :362的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :364、SEQ ID NO :365和SEQ ID NO :366的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO 363的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区) 的SEQ ID NO :367,SEQ ID NO :368和SEQ ID NO :369的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列⑶R和可变重链和轻链序列的组合。在另一实施方案中，本发明涵盖包括以下的其他抗体例如嵌合抗体对应于SEQ ID NO 362的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :364、SEQ ID NO 365和SEQ ID NO :366的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO :363的可变重链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :367、SEQ ID NO :368和SEQ ID NO 369的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列CDR和可变重链和轻链序列的组合。本发明还涵盖对IL-6具有结合特异性的抗体的片段。在本发明的一个实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID NO 362的多肽序列。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID NO :363的多肽序列。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :362的可变轻链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :364, SEQ ID NO :365和SEQ ID NO :366的多肽序列的一个或多个。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :363的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :367, SEQ ID NO :368和SEQ ID NO :369的多肽序列的一个或多个。本发明还涵盖包括本文所述抗体片段的一个或多个的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)或者可选地由下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)组成 SEQ ID NO 362的可变轻链区；SEQ ID NO :363的可变重链区；SEQ ID NO :362的可变轻链区的互补决定区(SEQ ID NO 364 ；SEQ ID NO :365 ；和SEQ ID NO :366)；和SEQ ID NO :363 的可变重链区的互补决定区(SEQ ID NO 367 ；SEQ ID NO :368 ；和SEQ ID NO :369)。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体是Ab23，包括SEQ ID NO :362和SEQ ID NO :363，并且具有本文所述生物活性的至少一种。
在另一实施方案中，本发明包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下文所列序列的可变轻链序列的抗体MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCAFELTQTPSSVEAAVGGTVTIKCQASQSISSYLAWYQQKPGQPPKFL IYRASTLASGVPSRFKGSGSGTEFTLTISDLECADAATYYCQSYYDSVSNP(SEQ ID NO :378)本发明还包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下列序列的可变重链序列的抗体METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESG⑶LVKPEGSLTLTCKASGLDLGTYWFMCWVRQAPGKGLEWIAC IYTGS SGSTFYASffVNGRFTISKTSSTTVTLQMTSLTAADTATYFCARGYSGYGYFKL(SEQ ID NO :379).本发明还涵盖包括以下的抗体对应于SEQ ID NO :378的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :380、SEQ ID NO :381和SEQ ID NO :382的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO 379的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区) 的SEQ ID NO :383,SEQ ID NO :384和SEQ ID NO :385的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列⑶R和可变重链和轻链序列的组合。在另一实施方案中，本发明涵盖包括以下的其他抗体例如嵌合抗体对应于SEQ ID NO :378的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :380、SEQ ID NO: 381和SEQ ID NO :382的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO :379的可变重链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID N0:383、SEQ ID NO :384和SEQ ID NO: 385的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列CDR和可变重链和轻链序列的组合。本发明还涵盖对IL-6具有结合特异性的抗体的片段。在本发明的一个实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID NO 378的多肽序列。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID NO :379的多肽序列。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :378的可变轻链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :380, SEQ ID NO :381和SEQ ID NO :382的多肽序列的一个或多个。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :379的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :383, SEQ ID NO :384和SEQ ID NO :385的多肽序列的一个或多个。本发明还涵盖包括本文所述抗体片段的一个或多个的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)或者可选地由下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)组成 SEQ ID NO 378的可变轻链区；SEQ ID NO :379的可变重链区；SEQ ID NO :378的可变轻链区的互补决定区(SEQ ID NO 380 ；SEQ ID NO :381 ；和SEQ ID NO :382)；和SEQ ID NO :379 的可变重链区的互补决定区(SEQ ID NO 383 ；SEQ ID NO :384 ；和SEQ ID NO :385)。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体是AbM，包括SEQ ID NO :378和SEQ ID NO :379，并且具有本文所述生物活性的至少一种。在另一实施方案中，本发明包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下文所列序列的可变轻链序列的抗体MDTRAPTQLLGLLLLWLPGVTFAIEMTQSPFSVSAAVGGTVSISCQASQSVYKNNQLSWYQQKSGQPPK LLIYGASALASGVPSRFKGSGSGTEFTLTISDVQCDDAATYYCAGAITGSIDTDG(SEQ ID NO :394)本发明还包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下列序列的可变重链序列的抗体METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGDLVKPGASLTLTCTTSGFSFSSSYFICWVRQAPGKGLEWIAC IYGGDGSTYYASWAKGRFTISKTSSTTVTLQMTSLTAADTATYFCAREWAYSQGYFGAFDL(SEQ ID NO :395).本发明还涵盖包括以下的抗体对应于SEQ ID NO :394的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :396、SEQ ID NO :397和SEQ ID NO :398的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO 395的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区) 的SEQ ID NO :399,SEQ ID NO :400和SEQ ID NO :401的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列⑶R和可变重链和轻链序列的组合。在另一实施方案中，本发明涵盖包括以下的其他抗体例如嵌合抗体对应于SEQ ID NO :394的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :396、SEQ ID NO: 397和SEQ ID NO :398的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO :395的可变重链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :399、SEQ ID NO :400和SEQ ID NO 401的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列CDR和可变重链和轻链序列的组合。本发明还涵盖对IL-6具有结合特异性的抗体的片段。在本发明的一个实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID NO :394的多肽序列。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID NO :395的多肽序列。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO 394的可变轻链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :396, SEQ ID NO :397和SEQ ID NO :398的多肽序列的一个或多个。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :395的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :399, SEQ ID NO :400和SEQ ID NO :401的多肽序列的一个或多个。本发明还涵盖包括本文所述抗体片段的一个或多个的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)或者可选地由下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)组成 SEQ ID NO 394的可变轻链区；SEQ ID NO :395的可变重链区；SEQ ID NO :394的可变轻链区的互补决定区(SEQ ID NO 396 ；SEQ ID NO :397 ；和SEQ ID NO :398)；和SEQ ID NO :395 的可变重链区的互补决定区(SEQ ID NO 399 ；SEQ ID NO :400 ；禾口 SEQ ID NO :401)。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体是Ab25，包括SEQ ID NO :394和SEQ ID NO 395,并且具有本文所述生物活性的至少一种。在另一实施方案中，本发明包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下文所列序列的可变轻链序列的抗体
MDTRAPTQLLGLLLLffLPGARCDVVMTQTPASVEAAVGGTVTIKCQASEDIS SYLAffYQQKPGQPPKLL IYAASNLESGVSSRFKGSGSGTEYTLTISDLECADAATYYCQCTYGTISISDGNA(SEQ ID NO :410)本发明还包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下列序列的可变重链序列的抗体METGLRWLLLVAVLKGVQCQSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSSYFMTWVRQAPGEGLEYIGFI NPGGSAYYASWVKGRFTISKSSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARVLIVSYGAFTI(SEQ ID NO 411).本发明还涵盖包括以下的抗体对应于SEQ ID NO :410的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID N0:412、SEQ ID NO :413禾口 SEQ ID NO :414的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO 411的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区) 的SEQ ID NO :415,SEQ ID NO :416和SEQ ID NO :417的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列⑶R和可变重链和轻链序列的组合。在另一实施方案中，本发明涵盖包括以下的其他抗体例如嵌合抗体对应于SEQ ID NO :410的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :412、SEQ ID NO: 413和SEQ ID NO :414的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO :411的可变重链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :415、SEQ ID NO :416和SEQ ID NO 417的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列CDR和可变重链和轻链序列的组合。本发明还涵盖对IL-6具有结合特异性的抗体的片段。在本发明的一个实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID NO 410的多肽序列。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID NO :411的多肽序列。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :410的可变轻链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :412, SEQ ID NO :413和SEQ ID NO :414的多肽序列的一个或多个。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :411的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :415, SEQ ID NO :416和SEQ ID NO :417的多肽序列的一个或多个。本发明还涵盖包括本文所述抗体片段的一个或多个的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)或者可选地由下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)组成 SEQ ID NO 410的可变轻链区；SEQ ID NO :411的可变重链区；SEQ ID NO :410的可变轻链区的互补决定区(SEQ ID NO 412 ；SEQ ID NO :413 ；和 SEQ ID NO :414)；和 SEQ ID NO :411 的可变重链区的互补决定区(SEQ ID NO 415 ；SEQ ID NO :416 ；和SEQ ID NO :417)。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体是Al^6，包括SEQ ID NO :410和SEQ ID NO :411，并且具有本文所述生物活性的至少一种。在另一实施方案中，本发明包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下文所列序列的可变轻链序列的抗体MDTRAPTQLLGLLLLffLPGARCDVVMTQTPASVSAAVGGTVTIKCQASEDIESYLAWYQQKPGQPPKLLIYGASNLESGVSSRFKGSGSGTEFTLTISDLECADAATYYCQCTYGIISISDGNA(SEQ ID NO :426)本发明还包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下列序列的可变重链序列的抗体METGLRWLLLVAVLKGVQCQSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSSYFMTWVRQAPGEGLEYIGFM NTCDNAYYASWAKGRFTISKTSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARVLWAYGAFNI(SEQ ID NO :427).本发明还涵盖包括以下的抗体对应于SEQ ID NO 426的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :428、SEQ ID NO :4 和SEQ ID NO :430的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO 427的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区) 的SEQ ID NO :43USEQ ID NO :432和SEQ ID NO :433的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列⑶R和可变重链和轻链序列的组合。在另一实施方案中，本发明涵盖包括以下的其他抗体例如嵌合抗体对应于SEQ ID NO 426的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :428,SEQ ID NO 似9和SEQ ID NO :430的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO :427的可变重链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :431、SEQ ID NO :432和SEQ ID NO 433的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列CDR和可变重链和轻链序列的组合。本发明还涵盖对IL-6具有结合特异性的抗体的片段。在本发明的一个实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID NO 426的多肽序列。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID NO :427的多肽序列。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :似6的可变轻链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :428, SEQ ID NO 429和SEQ ID NO :430的多肽序列的一个或多个。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :427的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :431、SEQ ID NO :432和SEQ ID NO :433的多肽序列的一个或多个。本发明还涵盖包括本文所述抗体片段的一个或多个的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)或者可选地由下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)组成 SEQ ID NO 426的可变轻链区；SEQ ID NO :427的可变重链区；SEQ ID NO 426的可变轻链区的互补决定区(SEQ ID NO 428 ；SEQ ID NO :429 ；和 SEQ ID NO :430)；和 SEQ ID NO :427 的可变重链区的互补决定区(SEQ ID NO 431 ；SEQ ID NO :432 ；禾口 SEQ ID NO :433)。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体是Ab27，包括SEQ ID NO:似6和SEQ ID NO :427，并且具有本文所述生物活性的至少一种。在另一实施方案中，本发明包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下文所列序列的可变轻链序列的抗体MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAAVLTQTPSPVSEPVGGTVSISCQSSKSVMNNNYLAWYQQKPGQPPK LLIYGASNLASGVPSRFSGSGSGTQFTLTISDVQCDDAATYYCQGGYTGYSDHGT(SEQ ID NO :442)
本发明还包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下列序列的可变重链序列的抗体METGLRWLLLVAVLKGVQCQSVEESGGRLVKPDETLTLTCTVSGIDLSSYPMNWVRQAPGKGLEWIGFI NTGGTIVYASWAKGRFTISKTSTTVDLKMTSPTTEDTATYFCARGSYVSSGYAYYFNV(SEQ ID NO :443).本发明还涵盖包括以下的抗体对应于SEQ ID NO :442的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :444、SEQ ID NO :445和SEQ ID NO :446的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO 443的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区) 的SEQ ID NO :447,SEQ ID NO :448和SEQ ID NO :449的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列⑶R和可变重链和轻链序列的组合。在另一实施方案中，本发明涵盖包括以下的其他抗体例如嵌合抗体对应于SEQ ID NO 442的可变轻链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO 444,SEQ ID NO 445和SEQ ID NO :446的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO :443的可变重链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :447、SEQ ID NO :448和SEQ ID NO 449的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列CDR和可变重链和轻链序列的组合。本发明还涵盖对IL-6具有结合特异性的抗体的片段。在本发明的一个实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID NO 442的多肽序列。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID NO :443的多肽序列。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :442的可变轻链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :444, SEQ ID NO :445和SEQ ID NO :446的多肽序列的一个或多个。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :443的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :447, SEQ ID NO :448和SEQ ID NO :449的多肽序列的一个或多个。本发明还涵盖包括本文所述抗体片段的一个或多个的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)或者可选地由下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)组成 SEQ ID NO 442的可变轻链区；SEQ ID NO :443的可变重链区；SEQ ID NO :442的可变轻链区的互补决定区(SEQ ID NO 444 ；SEQ ID NO :445 ；和 SEQ ID NO :446)；和 SEQ ID NO :443 的可变重链区的互补决定区(SEQ ID NO 447 ；SEQ ID NO :448 ；禾口 SEQ ID NO :449)。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体是Al^8，包括SEQ ID NO :442和SEQ ID NO :443，并且具有本文所述生物活性的至少一种。在另一实施方案中，本发明包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下文所列序列的可变轻链序列的抗体MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAAVLTQTPSPVSAAVGGTVSISCQSSQSVYNNNWLSWFQQKPGQPPK LLIYKASTLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISDVQCDDVATYYCAGGYLDSVI(SEQ ID NO :458)本发明还包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下列序列的可变重链序列的抗体METGLRWLLLVAVLKGVQCQSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSTYSINWVRQAPGKGLEffIGII ANSGTTFYANWAKGRFTVSKTSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARESGMYNEYGKFNI(SEQ ID NO 459).本发明还涵盖包括以下的抗体对应于SEQ ID NO :458的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :460、SEQ ID NO :461和SEQ ID NO :462的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO 459的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区) 的SEQ ID NO :463,SEQ ID NO :464和SEQ ID NO :465的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列⑶R和可变重链和轻链序列的组合。在另一实施方案中，本发明涵盖包括以下的其他抗体例如嵌合抗体对应于SEQ ID NO 458的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO 460,SEQ ID NO 461和SEQ ID NO :462的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO :459的可变重链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID N0:463、SEQ ID NO :464和SEQ ID NO: 465的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列CDR和可变重链和轻链序列的组合。本发明还涵盖对IL-6具有结合特异性的抗体的片段。在本发明的一个实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID NO 458的多肽序列。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID NO :459的多肽序列。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :458的可变轻链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :460, SEQ ID NO :461和SEQ ID NO :462的多肽序列的一个或多个。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :459的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :463, SEQ ID NO :464和SEQ ID NO :465的多肽序列的一个或多个。本发明还涵盖包括本文所述抗体片段的一个或多个的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)或者可选地由下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)组成 SEQ ID NO 458的可变轻链区；SEQ ID NO :459的可变重链区；SEQ ID NO :458的可变轻链区的互补决定区(SEQ ID NO 460 ；SEQ ID NO :461 ；和 SEQ ID NO :462)；和 SEQ ID NO :459 的可变重链区的互补决定区(SEQ ID NO 463 ；SEQ ID NO :464 ；禾口 SEQ ID NO :465)。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体是，包括SEQ ID NO :458和SEQ ID NO 459,并且具有本文所述生物活性的至少一种。在另一实施方案中，本发明包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下文所列序列的可变轻链序列的抗体MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCASDMTQTPSSVSAAVGGTVTINCQASENIYSFLAWYQQKPGQPPKLL IFKASTLASGVSSRFKGSGSGTQFTLTISDLECDDAATYYCQQGATVYDIDNN(SEQ ID NO :474)本发明还包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下列序列的可变重链序列的抗体
METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGIDLSAYAMIWVRQAPGEGLEWITII YPNGITYYANWAKGRFTVSKTSTAMDLKITSPTTEDTATYFCARDAESSKNAYWGYFNV(SEQ ID NO :475).本发明还涵盖包括以下的抗体对应于SEQ ID NO :474的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :476、SEQ ID NO :477和SEQ ID NO :478的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO 475的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区) 的SEQ ID NO :479,SEQ ID NO :480和SEQ ID NO :481的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列⑶R和可变重链和轻链序列的组合。在另一实施方案中，本发明涵盖包括以下的其他抗体例如嵌合抗体对应于SEQ ID NO :474的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :476、SEQ ID NO: 477和SEQ ID NO :478的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO :475的可变重链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :479、SEQ ID NO :480和SEQ ID NO 481的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列CDR和可变重链和轻链序列的组合。本发明还涵盖对IL-6具有结合特异性的抗体的片段。在本发明的一个实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID NO :474的多肽序列。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID NO :475的多肽序列。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO 474的可变轻链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :476, SEQ ID NO :477和SEQ ID NO :478的多肽序列的一个或多个。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :475的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :479, SEQ ID NO :480和SEQ ID NO :481的多肽序列的一个或多个。本发明还涵盖包括本文所述抗体片段的一个或多个的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)或者可选地由下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)组成 SEQ ID NO 474的可变轻链区；SEQ ID NO :475的可变重链区；SEQ ID NO :474的可变轻链区的互补决定区(SEQ ID NO 476 ；SEQ ID NO :477 ；和 SEQ ID NO :478)；和 SEQ ID NO :475 的可变重链区的互补决定区(SEQ ID NO 479 ；SEQ ID NO :480 ；禾口 SEQ ID NO :481)。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体是Ab30，包括SEQ ID NO :474和SEQ ID NO 475,并且具有本文所述生物活性的至少一种。在另一实施方案中，本发明包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下文所列序列的可变轻链序列的抗体MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCASDMTQTPSSVSAAVGGTVTINCQASENIYSFLAWYQQKPGQPPKLL IFRASTLASGVSSRFKGSGSGTQFTLTISDLECDDAATYYCQQGATVYDIDNN(SEQ ID NO :490)本发明还包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下列序列的可变重链序列的抗体METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGIDLSAYAMIWVRQAPGEGLEWITIIYPNGITYYANWAKGRFTVSKTSTAMDLKITSPTTEDTATYFCARDAESSKNAYWGYFNV(SEQ ID NO :491).本发明还涵盖包括以下的抗体对应于SEQ ID NO :490的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :492、SEQ ID NO :493和SEQ ID NO :494的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO 491的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区) 的SEQ ID NO :495,SEQ ID NO :496和SEQ ID NO :497的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列⑶R和可变重链和轻链序列的组合。在另一实施方案中，本发明涵盖包括以下的其他抗体例如嵌合抗体对应于SEQ ID NO 490的可变轻链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :492、SEQ ID NO 493和SEQ ID NO :494的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO :491的可变重链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :495、SEQ ID NO :496和SEQ ID NO 497的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列CDR和可变重链和轻链序列的组合。本发明还涵盖对IL-6具有结合特异性的抗体的片段。在本发明的一个实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID NO 490的多肽序列。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID NO :491的多肽序列。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :490的可变轻链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :492, SEQ ID NO :493和SEQ ID NO :494的多肽序列的一个或多个。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :491的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :495, SEQ ID NO :496和SEQ ID NO :497的多肽序列的一个或多个。本发明还涵盖包括本文所述抗体片段的一个或多个的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)或者可选地由下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)组成 SEQ ID NO 490的可变轻链区；SEQ ID NO :491的可变重链区；SEQ ID NO :490的可变轻链区的互补决定区(SEQ ID NO 492 ；SEQ ID NO :493 ；和 SEQ ID NO :494)；和 SEQ ID NO :491 的可变重链区的互补决定区(SEQ ID NO 495 ；SEQ ID NO :496 ；和SEQ ID NO :497)。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体是Ab31，包括SEQ ID NO :490和SEQ ID NO :491，并且具有本文所述生物活性的至少一种。在另一实施方案中，本发明包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下文所列序列的可变轻链序列的抗体 MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAIEMTQTPSPVSAAVGGTVTINCQASESVFNNMLSWYQQKPGHSPKL LIYDASDLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISGVECDDAATYYCAGYKSDSNDO)NV(SEQ ID NO :506)本发明还包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下列序列的可变重链序列的抗体METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLNRNSITWVRQAPGEGLEWIGII TGSGRTYYANWAKGRFTISKTSTTVDLKMTSPTTEDTATYFCARGHPGLGSGNI(SEQ ID NO :507).
本发明还涵盖包括以下的抗体对应于SEQ ID NO :506的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :508、SEQ ID NO :509和SEQ ID NO :510的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO 507的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区) 的SEQ ID N0:511、SEQ ID NO :512和SEQ ID NO :513的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列⑶R和可变重链和轻链序列的组合。在另一实施方案中，本发明涵盖包括以下的其他抗体例如嵌合抗体对应于SEQ ID NO :506的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :508、SEQ ID NO: 509和SEQ ID NO :510的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO :507的可变重链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :511、SEQ ID NO :512和SEQ ID NO 513的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列CDR和可变重链和轻链序列的组合。本发明还涵盖对IL-6具有结合特异性的抗体的片段。在本发明的一个实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID NO 506的多肽序列。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID NO :507的多肽序列。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :506的可变轻链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :508, SEQ ID NO :509和SEQ ID NO :510的多肽序列的一个或多个。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :507的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :511, SEQ ID NO :512和SEQ ID NO :513的多肽序列的一个或多个。本发明还涵盖包括本文所述抗体片段的一个或多个的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)或者可选地由下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)组成 SEQ ID NO 506的可变轻链区；SEQ ID NO :507的可变重链区；SEQ ID NO :506的可变轻链区的互补决定区(SEQ ID NO 508 ；SEQ ID NO :509 ；和SEQ ID NO :510)；和SEQ ID NO :507 的可变重链区的互补决定区(SEQ ID NO 511 ；SEQ ID NO :512 ；禾口 SEQ ID NO :513)。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体是Ab32，包括SEQ ID NO :506和SEQ ID NO 507,并且具有本文所述生物活性的至少一种。在另一实施方案中，本发明包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下文所列序列的可变轻链序列的抗体MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAQVLTQTASSVSAAVGGTVTINCQSSQSVYNNYLSWYQQKPGQPPKL LIYTASSLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISEVQCDDAATYYCQGYYSGPIIT(SEQ ID NO :522)本发明还包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下列序列的可变重链序列的抗体METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFSLNNYYIQWVRQAPGEGLEWIGII YAGGSAYYATffANGRFTIAKTSSTTVDLKMTSLTTEDTATYFCARGTFDGYEL(SEQ ID NO :523).本发明还涵盖包括以下的抗体对应于SEQ ID NO :522的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :524、SEQ ID NO :525和SEQ ID NO 526的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO 523的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区) 的SEQ ID NO :527,SEQ ID NO :5 和SEQ ID NO :5 的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列⑶R和可变重链和轻链序列的组合。在另一实施方案中，本发明涵盖包括以下的其他抗体例如嵌合抗体对应于SEQ ID NO :522的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO 524, SEQ ID NO: 525和SEQ ID NO :5 的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO :523的可变重链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :527、SEQ ID NO 528和SEQ ID NO 529的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列CDR和可变重链和轻链序列的组合。本发明还涵盖对IL-6具有结合特异性的抗体的片段。在本发明的一个实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID NO 522的多肽序列。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID NO :523的多肽序列。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :522的可变轻链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :524, SEQ ID NO :525和SEQ ID NO 526的多肽序列的一个或多个。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :523的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :527, SEQ ID NO 528和SEQ ID NO 529的多肽序列的一个或多个。本发明还涵盖包括本文所述抗体片段的一个或多个的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)或者可选地由下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)组成 SEQ ID NO 522的可变轻链区；SEQ ID NO :523的可变重链区；SEQ ID NO :522的可变轻链区的互补决定区(SEQ ID NO 524 ；SEQ ID NO :525 ；和SEQ ID NO 526)；和SEQ ID NO :523 的可变重链区的互补决定区(SEQ ID NO 527 ；SEQ ID NO 528 ；和SEQ ID NO :529)。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体是Ab33，包括SEQ ID NO :522和SEQ ID NO :523，并且具有本文所述生物活性的至少一种。在另一实施方案中，本发明包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下文所列序列的可变轻链序列的抗体MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAQVLTQTPSPVSVPV⑶TVTISCQSSESVYSNNLLSWYQQKPGQPPK LLIYRASNLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISGAQCDDAATYYCQGYYSGVINS(SEQ ID NO :538)本发明还包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下列序列的可变重链序列的抗体METGLRWLLLVAVLKGVQCQSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSSYFMSWVRQAPGEGLEYIGFI NPGGSAYYASWASGRLTISKTSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARILIVSYGAFTI(SEQ ID NO 539).本发明还涵盖包括以下的抗体对应于SEQ ID NO :538的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO 540,SEQ ID NO :541和SEQ ID NO :542的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO 539的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区) 的SEQ ID NO :543,SEQ ID NO :544和SEQ ID NO :545的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列⑶R和可变重链和轻链序列的组合。在另一实施方案中，本发明涵盖包括以下的其他抗体例如嵌合抗体对应于SEQ ID NO :538的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :540、SEQ ID NO: 541和SEQ ID NO :542的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO :539的可变重链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO力43、SEQ ID NO :544和SEQ ID NO: 545的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列CDR和可变重链和轻链序列的组合。本发明还涵盖对IL-6具有结合特异性的抗体的片段。在本发明的一个实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID NO 538的多肽序列。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID NO :539的多肽序列。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :538的可变轻链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :540, SEQ ID NO :541和SEQ ID NO :542的多肽序列的一个或多个。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :539的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :543, SEQ ID NO :544和SEQ ID NO :545的多肽序列的一个或多个。本发明还涵盖包括本文所述抗体片段的一个或多个的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)或者可选地由下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)组成 SEQ ID NO 538的可变轻链区；SEQ ID NO :539的可变重链区；SEQ ID NO :538的可变轻链区的互补决定区(SEQ ID NO 540 ；SEQ ID NO :541 ；和SEQ ID NO :542)；和SEQ ID NO :539 的可变重链区的互补决定区(SEQ ID NO 543 ；SEQ ID NO :544 ；和SEQ ID NO :545)。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体是Ab!M，包括SEQ ID NO :538和SEQ ID NO 539,并且具有本文所述生物活性的至少一种。在另一实施方案中，本发明包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下文所列序列的可变轻链序列的抗体MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCAYDMTQTPASVEVAVGGTVTIKCQATESIGNELSWYQQKPGQAPKLL IYSASTLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTITGVECDDAATYYCQQGYSSANIDNA(SEQ ID NO :554)本发明还包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下列序列的可变重链序列的抗体METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSKYYMSWVRQAPEKGLKYIGYI DSTTVNTYYATWARGRFTISKTSTTVDLKITSPTSEDTATYFCARGSTYFTDGGHRLDL(SEQ ID NO :555).本发明还涵盖包括以下的抗体对应于SEQ ID NO 554的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :556、SEQ ID NO :557和SEQ ID NO :558的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO 555的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :559,SEQ ID NO :560和SEQ ID NO :561的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列⑶R和可变重链和轻链序列的组合。在另一实施方案中，本发明涵盖包括以下的其他抗体例如嵌合抗体对应于SEQ ID NO :5 的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :556、SEQ ID NO: 557和SEQ ID NO :558的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO :555的可变重链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :559、SEQ ID NO :560和SEQ ID NO 561的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列CDR和可变重链和轻链序列的组合。本发明还涵盖对IL-6具有结合特异性的抗体的片段。在本发明的一个实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID NO :5 的多肽序列。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID NO :555的多肽序列。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO 554的可变轻链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :556, SEQ ID NO :557和SEQ ID NO :558的多肽序列的一个或多个。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :555的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :559, SEQ ID NO :560和SEQ ID NO :561的多肽序列的一个或多个。本发明还涵盖包括本文所述抗体片段的一个或多个的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)或者可选地由下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)组成 SEQ ID NO 554的可变轻链区；SEQ ID NO :555的可变重链区；SEQ ID NO :554的可变轻链区的互补决定区(SEQ ID NO 556 ；SEQ ID NO :557 ；和SEQ ID NO :558)；和SEQ ID NO :555 的可变重链区的互补决定区(SEQ ID NO 559 ；SEQ ID NO :560 ；和SEQ ID NO :561)。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体是Ab35，包括SEQ ID NO :5 和SEQ ID NO 555,并且具有本文所述生物活性的至少一种。在另一实施方案中，本发明包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下文所列序列的可变轻链序列的抗体MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCAYDMTQTPASVEVAVGGTVTIKCQATESIGNELSWYQQKPGQAPKLL IYSASTLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTITGVECDDAATYYCQQGYSSANIDNA(SEQ ID NO :570)本发明还包括对IL-6具有结合特异性并且具有包括下列序列的可变重链序列的抗体METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSTY匪GWVRQAPGKGLEWIGSI TIDGRTYYASWAKGRFTVSKSSTTVDLKMTSLTTGDTATYFCARILIVSYGAFTI(SEQ ID NO :571).本发明还涵盖包括以下的抗体对应于SEQ ID NO :570的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID N0:572、SEQ ID NO :573和SEQ ID NO :574的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO 571的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区) 的SEQ ID NO :575,SEQ ID NO :576和SEQ ID NO :577的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列⑶R和可变重链和轻链序列的组合。在另一实施方案中，本发明涵盖包括以下的其他抗体例如嵌合抗体对应于SEQ ID NO :570的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :572、SEQ ID NO: 573和SEQ ID NO :574的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO :571的可变重链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :575、SEQ ID NO :576和SEQ ID NO 577的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列CDR和可变重链和轻链序列的组合。本发明还涵盖对IL-6具有结合特异性的抗体的片段。在本发明的一个实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID NO 570的多肽序列。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID NO :571的多肽序列。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :570的可变轻链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :572, SEQ ID NO :573和SEQ ID NO :574的多肽序列的一个或多个。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :571的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :575, SEQ ID NO :576和SEQ ID NO :577的多肽序列的一个或多个。本发明还涵盖包括本文所述抗体片段的一个或多个的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)或者可选地由下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)组成 SEQ ID NO 570的可变轻链区；SEQ ID NO :571的可变重链区；SEQ ID NO :570的可变轻链区的互补决定区(SEQ ID NO 572 ；SEQ ID NO :573 ；和SEQ ID NO :574)；和SEQ ID NO :571 的可变重链区的互补决定区(SEQ ID NO 575 ；SEQ ID NO :576 ；和SEQ ID NO :577)。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体是Ab36，包括SEQ ID NO :570和SEQ ID NO :571，并且具有本文所述生物活性的至少一种。表1显示了本发明抗IL-6抗体的序列。显示了 Abl至Ab7的重链和轻链的示例性序列变体其他可选形式。本发明抗体涵盖其他序列变体，包括保守取代、一个或多个CDR 序列和/或FR序列取代、等等。示例性Abl实施方案包括含有轻链和/或重链的变体的抗体。Abl的轻链的示例性变体包括所示 Abl 轻链的任何一个(S 卩，SEQ ID NO :2、20、647、651、660、666、699、702、706 或709的任何一个)的序列，其中整个CDRl序列被替代或者其中CDRl序列的一个或多个残基被所列其他轻链CDRl序列的任何一个(即，SEQ ID NO :23、39、55、71、87、103、124、140、 156、172、188、204、220、236、252、268、284、300、316、332、348、364、380、396、412、428、444、 460、476、492、508、524540、556或572的任何一个)的相应位置的残基所替代；和/或其中整个CDR2序列被替代或者其中CDR2序列的一个或多个残基被所列其他轻链CDR2序列的任何一个(即，SEQ ID NO :24、40、56、72、88、104、125、141、157、173、189、205、221、237、253、 269、285、301、317、333、349、365、381、397、413、429、445、461、477、493、509、525、541、557 或 573的任何一个)的相应位置的残基所替代；和/或其中整个CDR3序列被替代或者其中⑶R3序列的一个或多个残基被所列其他轻链⑶R3序列的任何一个(S卩，SEQ ID NO :25、41、 57、73、89、105、126、142、158、174、190、206、222、238、254、270、286、302、318、334、350、366、 382、398、414、430、446、462、478、494、510、526、542、558 或 574 的任何一个)的相应位置的
残基所替代。Abl的重链的示例性变体包括所示Abl重链的任何一个(SP，SEQ ID NO :3、18、19、 652、656、657、658、661、664、665、704或708的任何一个)的序列，其中整个CDRl序列被替代或者其中CDRl序列的一个或多个残基被所列其他重链CDRl序列的任何一个(即，SEQ ID NO :26、42、58、74、90、106、127、143、159、175、191、207、223、239、255、271、287、303、319、 335、351、367、383、399、415、431、447、463、479、495、511、527、543、559 或 575 的任何一个) 的相应位置的残基所替代；和/或其中整个CDR2序列被替代或者其中CDR2序列的一个或多个残基被Abl重链⑶R2序列例如表1所列那些(即，SEQ ID NO 8或120的任何一个)或所列其他重链 CDR2 序列的任何一个(即，SEQ ID NO :27、43、59、75、91、107、121、128、144、 160、176、192、208、224、240、256、272、288、304、320、336、352、368、384、400、416、432、448、 464、480、496、512、528544、560或576的任何一个)的相应位置的残基所替代；和/或其中整个CDR3序列被替代或者其中CDR3序列的一个或多个残基被所列其他重链CDR3序列的任何一个(即，SEQ ID NO :28、44、60、76、92、108、129、145、161、177、193、209、225、241、257、 273、289、305、321、337、353、369、385、401、417、433、449、465、481、497、513、529、545、561 或 577的任何一个)的相应位置的残基所替代。在另一实施方案中，本发明涵盖包括以下的其他抗体例如嵌合或人源化抗体对应于SEQ ID NO :2的可变轻链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :4、SEQ ID NO 5和SEQ ID NO 6的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 19的可变重链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :7 (OTRl)、SEQ ID NO 8(CDR2)、SEQ ID NO :120(CDR2)和SEQ ID NO :9(CDR3)的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列⑶R和可变重链和轻链序列的组合，包括图2和34-37所列的那些以及表1所列那些。在另一实施方案中，本发明抗IL-6抗体是包括以下至少一个的抗IL-6抗体SEQ ID NO :12或SEQ ID NO :694中的序列编码的CDRl轻链；SEQ ID NO 13中的序列编码的轻链 CDR2 ；SEQ ID NO 14 或 SEQ ID NO :695 中的序列编码的轻链 CDR3 ；SEQ ID NO :15 中的序列编码的重链CDRl，SEQ ID NO 16或SEQ ID NO :696编码的重链CDR2，和SEQ ID NO 17或SEQ ID NO :697编码的重链⑶R3。此外，本发明涵盖此类核酸序列及其变体。在另一实施方案中，本发明涉及对应于所述抗IL-6抗体的CDR的氨基酸序列，选自 SEQ ID NO 4 (CDRl)、SEQ ID NO :5(CDR2)、SEQ ID NO :6(CDR3)、SEQ ID NO :7、SEQ ID NO 120 禾口 SEQ ID NO :9。在另一实施方案中，本发明抗IL-6抗体包括SEQ ID NO :10、662、698、701、705、 720、721、722 或 723 的轻链核酸序列；和 / 或 SEQ ID NO :11、663、700、703、707、724 或 725 的重链核酸序列。此外，本发明涉及前述核酸序列任何一个及其组合编码的相应多肽。在本发明一个具体实施方案中，抗IL-6抗体或其部分由选自SEQ ID NO :10,12, 13、14、662、694、695、698、701、705、720、721、722、723、11、15、16、17、663、696、697、700、 703,707,724 ^P 725中包含的那些核酸序列编码。例如，轻链的CDRl可以由SEQ ID NO 12或694编码，轻链的CDR2可以由SEQ ID NO 13编码，轻链的CDR3可以由SEQ ID NO: 14或 695编码；重链的CDRl可以由SEQ ID NO 15编码，重链的CDR2可以由SEQ ID N0:16或 696编码，重链的⑶R3可以由SEQ ID NO 17或697编码。含有这些⑶R的下文讨论的抗体可以使用适当的人构架来构建，基于本文讨论的人源化方法。在本发明另一个具体实施方案中，可变轻链由SEQ ID NO :10、662、698、701、705、 720、721、722或723编码，并且抗 IL-6抗体的可变重链由 SEQ ID NO :11、663、700、703、707、 7 或725编码。在另一个具体实施方案中，抗IL-6抗体的可变轻链和可变重链分别由以下编码 SEQ ID NO :10 禾口 11、或 SEQ ID NO :698 禾口 SEQ ID N0:700、或 SEQ ID NO :701 禾口 SEQ ID NO :703、或 SEQ ID NO :705 和 SEQ ID NO :707。在另一个具体实施方案中，本发明涵盖含有前述核酸任何一个及其组合的核酸构建体，以及含有这些核酸序列和构建体的重组细胞，其中这些核酸序列和构建体可以在染色体外或者整合入宿主细胞基因组。在另一个具体实施方案中，本发明涵盖含有SEQ ID N0:4、SEQ ID N0:5、SEQ ID NO :6、SEQ ID NO :7、SEQ ID NO :8、SEQ ID NO :120, SEQ ID NO :9 中所述 CDR 的任何一个或其组合的多肽，或包括SEQ ID NO :2、20、647、651、660、666、699、702、706或709中含有的可变轻链多肽和 / 或 SEQ ID NO :3、18、19、652、656、657、658、661、664、665、704 或 708 中含
有的可变重链多肽的任何一个的多肽。这些多肽任选可以直接或间接与其他免疫球蛋白多肽或效应部分例如治疗或可检测实体连接。在另一实施方案中，抗IL-6抗体是包括以下至少一个的抗IL-6抗体SEQ ID N0: 10或SEQ ID NO :698或SEQ ID NO :701或SEQ ID NO :705中序列编码的可变轻链，以及 SEQ ID NO :11 或 SEQ ID NO :700 或 SEQ ID NO :703 或 SEQ ID NO :707 中序列编码的可变轻链。在另一实施方案中，抗IL-6抗体是前述序列的变体，包括构架和/或CDR序列中的一个或多个取代，并且在体外和/或在体内施用时具有Abl性质的一种或多种。这些体外和体内性质更详细描述于下述实施例，并且包括与Abl竞争性结合 IL-6和/或其肽；具有小于约50皮摩尔的对IL-6的结合亲和力(Kd)，和/或小于或等于 ΙΟ、—1的与IL-6的解离速率(K。ff)；在健康人受试者中具有至少约22天的体内半衰期； 预防或治疗低白蛋白血症的能力；预防或治疗升高的CRP的能力；预防或治疗异常凝血的能力；和/或在患有伴随增加的血栓风险的疾病或病症的个体中减少血栓风险的能力。抗 IL-6活性的其他非限制性实例在本文列出，例如在标题“抗IL-6活性”下。在另一实施方案中，抗IL-6抗体包括Abl轻链和/或重链⑶R序列(参见表1)或其变体的一个或多个，其在体外和/或在体内施用时具有Abl性质的一种或多种(此类性质的实例在前一段落讨论)。本领域技术人员将理解如何组合这些⑶R序列以形成抗原结合表面，例如通过与一个或多个支架的连接，所述支架包括人或其他哺乳动物构架序列或其源于SMIP、骆驼抗体、纳米抗体、IgNAR或其他免疫球蛋白或其他工程抗体的功能性直向同源物。例如，实施方案可以特异性结合人IL-6并且包括下述CDR序列或其变体的1个、2 个、3个、4个、5个、6个或多个与SEQ ID NO 4的轻链CDRl具有至少72. 7% ( S卩，11个氨基酸中8个)同一性的多肽；与SEQ ID NO 4的轻链CDRl具有至少81. 8% ( S卩，11个氨基酸中9个)同一性的多肽；与SEQ ID NO 4的轻链CDRl具有至少90. 9% ( S卩，11个氨基酸中10个)同一性的多肽；与SEQ ID NO 4的轻链CDRl具有至少100% ( S卩，11个氨基酸中11个)同一性的多肽；与SEQ ID NO 5的轻链⑶R2具有至少85. 7% (即，7个氨基酸中6个)同一性的
多肽；与SEQ ID NO 5的轻链⑶R2具有至少100% (即，7个氨基酸中7个)同一性的
多肽；与SEQ ID NO 6的轻链⑶R3具有至少50% (即，12个氨基酸中6个)同一性的
多肽；与SEQ ID NO 6的轻链CDR3具有至少58. 3% (即，12个氨基酸中7个)同一性的多肽；与SEQ ID NO 6的轻链CDR3具有至少66. 6% (即，12个氨基酸中8个)同一性的多肽；与SEQ ID NO 6的轻链⑶R3具有至少75% (即，12个氨基酸中9个)同一性的
多肽；与SEQ ID NO 6的轻链CDR3具有至少83. 3% (即，12个氨基酸中10个)同一性的多肽；与SEQ ID NO 6的轻链CDR3具有至少91. 6% (即，12个氨基酸中11个)同一性的多肽；与SEQ ID NO 6的轻链CDR3具有至少100% (即，12个氨基酸中12个)同一性的多肽；与SEQ ID NO :7的重链⑶Rl具有至少80% (即，5个氨基酸中4个)同一性的多肽；与SEQ ID NO 7的重链⑶Rl具有至少100% (即，5个氨基酸中5个)同一性的
多肽；与SEQ ID NO :120的重链CDR2具有至少50% (即，16个氨基酸中8个)同一性的多肽；与SEQ ID NO :120的重链CDR2具有至少56. 2% (即，16个氨基酸中9个)同一性的多肽；与SEQ ID NO :120的重链CDR2具有至少62. 5% (即，16个氨基酸中10个)同一性的多肽；与SEQ ID NO :120的重链CDR2具有至少68. 7% (即，16个氨基酸中11个)同一性的多肽；与SEQ ID NO :120的重链CDR2具有至少75% (即，16个氨基酸中12个)同一性的多肽；
与SEQ ID NO :120的重链CDR2具有至少81. 5% (即，16个氨基酸中13个)同一
:120的重链⑶R2具有至少87. 5% (即，16个氨基酸中14个)同一
:120的重链CDR2具有至少93. 7% (即，16个氨基酸中15个)同一
:120的重链⑶R2具有至少100% (即，16个氨基酸中16个)同一
性的多肽；与SEQ ID NO
性的多肽；与SEQ ID NO
性的多肽；与SEQ ID NO
性的多肽；与SEQ ID NO 9的重链CDR3具有至少33. 3% (即，12个氨基酸中4个)同一性的多肽；与SEQ ID NO 9的重链CDR3具有至少41. 6% (即，12个氨基酸中5个)同一性的多肽；与SEQ ID NO 9的重链⑶R3具有至少50% (即，12个氨基酸中6个)同一性的
多肽；与SEQ 的多肽；与SEQ 的多肽；与SEQ 多肽；与SEQ
的多肽；与SEQ 的多肽；与SEQ
的多肽
ID NO ID NO ID NO ID NO ID NO ID NO9的重链⑶R3具有至少58. 3% ( BP, 12个氨基酸中7个)同一性 9的重链⑶R3具有至少66. 6% ( BP, 12个氨基酸中8个)同一性 9的重链⑶R3具有至少75% (即，12个氨基酸中9个)同一性的 :9的重链⑶R3具有至少83. 3% (即，12个氨基酸中10个)同一性 :9的重链^1 3具有至少91.6% (即，12个氨基酸中11个)同一性 9的重链⑶R3具有至少100% ( BP, 12个氨基酸中12个)同一性与SEQ ID NO 4的轻链CDRl具有至少90. 9% ( S卩，11个氨基酸中10个)相似性的多肽；与SEQ ID NO 4的轻链⑶Rl具有至少100% ( S卩，11个氨基酸中11个)相似性的多肽；与SEQ ID NO 5的轻链⑶R2具有至少85. 7% (即，7个氨基酸中6个)相似性的
多肽；与SEQ ID NO 5的轻链⑶R2具有至少100% (即，7个氨基酸中7个)相似性的
多肽；与SEQ ID NO 6的轻链⑶R3具有至少66. 6% (即，12个氨基酸中8个)相似性的多肽；与SEQ ID NO 6的轻链⑶R3具有至少75% (即，12个氨基酸中9个)相似性的
多肽；与SEQ ID NO 6的轻链⑶R3具有至少83. 3% (即，12个氨基酸中10个)相似性的多肽；与SEQ ID NO :6的轻链⑶R3具有至少91. 6% (即，12个氨基酸中11个)相似性 的多肽；与SEQ ID NO 6的轻链⑶R3具有至少100% (即，12个氨基酸中12个)相似性 的多肽；与SEQ ID NO 7的重链⑶Rl具有至少80% (即，5个氨基酸中4个)相似性的多 肽；与SEQ ID NO 7的重链⑶Rl具有至少100% (即，5个氨基酸中5个)相似性的
多肽；与SEQ ID NO :120的重链CDR2具有至少56. 2% (即，16个氨基酸中9个)相似 性的多肽；与SEQ ID NO :120的重链CDR2具有至少62. 5% (即，16个氨基酸中10个)相似 性的多肽；与SEQ ID NO :120的重链CDR2具有至少68. 7% (即，16个氨基酸中11个)相似 性的多肽；与SEQ ID NO :120的重链⑶R2具有至少75% (即，16个氨基酸中12个)相似性 的多肽；与SEQ ID NO :120的重链CDR2具有至少81. 2% (即，16个氨基酸中13个)相似 性的多肽；与SEQ ID NO :120的重链CDR2具有至少87. 5% (即，16个氨基酸中14个)相似 性的多肽；与SEQ ID NO :120的重链CDR2具有至少93. 7% (即，16个氨基酸中15个)相似 性的多肽；与SEQ ID NO :120的重链CDR2具有至少100% (即，16个氨基酸中16个)相似 性的多肽；与SEQ ID NO 9的重链⑶R3具有至少50% (即，12个氨基酸中6个)相似性的
多肽；与SEQ ID NO 9的重链⑶R3具有至少58. 3% (即，12个氨基酸中7个)相似性 的多肽；与SEQ ID NO 9的重链⑶R3具有至少66. 6% (即，12个氨基酸中8个)相似性 的多肽；与SEQ ID NO 9的重链⑶R3具有至少75% (即，12个氨基酸中9个)相似性的
多肽；与SEQ ID NO 9的重链⑶R3具有至少83. 3% (即，12个氨基酸中10个)相似性 的多肽；与SEQ ID NO 9的重链⑶R3具有至少91. 6% (即，12个氨基酸中11个)相似性 的多肽；与SEQ ID NO 9的重链⑶R3具有至少100% (即，12个氨基酸中12个)相似性 的多肽；
其他示例性实施方案包括编码前述任何的一个或多个多核苷酸，例如编码特异性结合人IL-6的多肽并且包括下述⑶R或其变体的1个、2个、3个、4个、5个、6个或更多个的多核苷酸编码与SEQ ID NO 4的轻链⑶Rl具有至少72. 7% ( S卩，11个氨基酸中8个)同一性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 4的轻链⑶Rl具有至少81. 8% ( S卩，11个氨基酸中9个)同一性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 4的轻链⑶Rl具有至少90. 9% ( S卩，11个氨基酸中10个)同一性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 4的轻链⑶Rl具有至少100% ( S卩，11个氨基酸中11个)同一性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO :5的轻链⑶R2具有至少85. 7% (即，7个氨基酸中6个)同一性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 5的轻链⑶R2具有至少100% (即，7个氨基酸中7个)同一性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 6的轻链⑶R3具有至少50% (即，12个氨基酸中6个)同一性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 6的轻链⑶R3具有至少58. 3% (即，12个氨基酸中7个)同一性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 6的轻链⑶R3具有至少66. 6% (即，12个氨基酸中8个)同一性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 6的轻链⑶R3具有至少75% (即，12个氨基酸中9个)同一性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID N0:6的轻链CDR3具有至少83. 3% (即，12个氨基酸中10个)同一性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO :6的轻链⑶R3具有至少91. 6% (即，12个氨基酸中11个)同一性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 6的轻链⑶R3具有至少100% (即，12个氨基酸中12个)同一性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 7的重链⑶Rl具有至少80% (即，5个氨基酸中4个)同一性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 7的重链⑶Rl具有至少100% (即，5个氨基酸中5个)同一性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO :120的重链⑶R2具有至少50% (即，16个氨基酸中8个)同一性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO :120的重链⑶R2具有至少56. 2% (即，16个氨基酸中9个) 同一性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO :120的重链⑶R2具有至少62. 5% (即，16个氨基酸中10个) 同一性的多肽的多核苷酸；
编码与SEQ ID NO :120的重链⑶R2具有至少68. 7% (即，16个氨基酸中11个) 同一性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO :120的重链CDR2具有至少75% (即，16个氨基酸中12个)同一性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO :120的重链CDR2具有至少81. 5% (即，16个氨基酸中13个) 同一性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO :120的重链⑶R2具有至少87. 5% (即，16个氨基酸中14个) 同一性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO :120的重链⑶R2具有至少93. 7% (即，16个氨基酸中15个) 同一性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO :120的重链⑶R2具有至少100% (即，16个氨基酸中16个) 同一性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 9的重链⑶R3具有至少33. 3% (即，12个氨基酸中4个)同一性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 9的重链⑶R3具有至少41. 6% (即，12个氨基酸中5个)同一性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 9的重链⑶R3具有至少50% (即，12个氨基酸中6个)同一性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 9的重链⑶R3具有至少58. 3% (即，12个氨基酸中7个)同一性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 9的重链⑶R3具有至少66. 6% (即，12个氨基酸中8个)同一性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 9的重链⑶R3具有至少75% (即，12个氨基酸中9个)同一性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO :9的重链CDR3具有至少83. 3% (即，12个氨基酸中10个)同一性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO :9的重链⑶R3具有至少91. 6% (即，12个氨基酸中11个)同一性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 9的重链⑶R3具有至少100% (即，12个氨基酸中12个)同一性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 4的轻链CDRl具有至少90. 9% ( S卩，11个氨基酸中10个)相似性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 4的轻链⑶Rl具有至少100% ( S卩，11个氨基酸中11个)相似性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 5的轻链⑶R2具有至少85. 7% (即，7个氨基酸中6个)相似性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 5的轻链⑶R2具有至少100% (即，7个氨基酸中7个)相似性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 6的轻链⑶R3具有至少66. 6% (即，12个氨基酸中8个)相
77似性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 6的轻链⑶R3具有至少75% (即，12个氨基酸中9个)相似性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 6的轻链⑶R3具有至少83. 3% (即，12个氨基酸中10个)相似性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO :6的轻链⑶R3具有至少91. 6% (即，12个氨基酸中11个)相似性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 6的轻链⑶R3具有至少100% (即，12个氨基酸中12个)相似性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 7的重链⑶Rl具有至少80% (即，5个氨基酸中4个)相似性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 7的重链⑶Rl具有至少100% (即，5个氨基酸中5个)相似性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO :120的重链⑶R2具有至少56. 2% (即，16个氨基酸中9个) 相似性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO :120的重链⑶R2具有至少62. 5% (即，16个氨基酸中10个) 相似性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO :120的重链⑶R2具有至少68. 7% (即，16个氨基酸中11个) 相似性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO :120的重链CDR2具有至少75% (即，16个氨基酸中12个)相似性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO :120的重链⑶R2具有至少81. 2% (即，16个氨基酸中13个) 相似性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO :120的重链⑶R2具有至少87. 5% (即，16个氨基酸中14个) 相似性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO :120的重链⑶R2具有至少93. 7% (即，16个氨基酸中15个) 相似性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO :120的重链⑶R2具有至少100% (即，16个氨基酸中16个) 相似性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 9的重链⑶R3具有至少50% (即，12个氨基酸中6个)相似性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 9的重链⑶R3具有至少58. 3% (即，12个氨基酸中7个)相似性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 9的重链⑶R3具有至少66. 6% (即，12个氨基酸中8个)相似性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 9的重链⑶R3具有至少75% (即，12个氨基酸中9个)相似性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 9的重链⑶R3具有至少83. 3% (即，12个氨基酸中10个)相似性的多肽的多核苷酸；
编码与SEQ ID NO 9的重链⑶R3具有至少91. 6% (即，12个氨基酸中11个)相似性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 9的重链⑶R3具有至少100% (即，12个氨基酸中12个)相似性的多肽的多核苷酸；表1.示例性抗IL-6抗体的序列
权利要求
1.一种预防或治疗诊断有IL-6相关疾患的患者中的恶病质、虚弱、疲劳和/或发烧的方法，包括向所述患者施用抗IL-6抗体或抗体片段，从而所述患者的恶病质、虚弱、疲劳和 /或发烧被预防或改善，以及监控所述患者以评估恶病质、虚弱、疲劳和/或发烧，其中所述抗IL-6抗体或抗体片段与包括以下的抗IL-6抗体特异性结合完整人IL-6多肽或其片段上相同的线性或构象性表位和/或竞争性结合完整人IL-6多肽或其片段上相同的线性或构象性表位Abl、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Abl0、Abll、Abl2、Abl3、Abl4、 Ab 15、Ab 16、Ab 17、Ab 18、Ab 19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、 Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35或Ab36及其特异性结合IL_6的嵌合、人源化、单链抗体或片段。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗IL-6抗体与Abl结合完整人IL-6多肽或其片段上相同的线性或构象性表位和/或竞争性结合完整人IL-6多肽或其片段上相同的线性或构象性表位。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗IL-6抗体包括分别在SEQID NO :657中的可变重链和SEQ ID NO 709中的可变轻链或其变体，其中所述可变重链和/或轻链序列包括一个或多个取代突变，相对于没有所述突变的抗IL-6抗体，所述一个或多个取代突变不实质影响IL-6抗体的结合。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述抗IL-6抗体分别包括SEQID NO :657中的可变重链和SEQ ID NO 709中的可变轻链。
5.根据权利要求3或4所述的方法，其中所述抗IL-6抗体还包括分别包含在SEQID NO 588和SEQ ID NO :586中的重链和轻链恒定区。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗IL-6抗体或抗体片段与包括以下的抗 IL-6抗体特异性结合完整人IL-6多肽或其片段上相同的线性或构象性表位Abl、Ab2、 Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、AblO、Abll、Abl2、Abl3、Abl4、Abl5、Ab 16, Abl7、Ab 18, Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、 Ab34、Ab35或Ab36及其特异性结合IL_6的嵌合、人源化、单链抗体或片段。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述抗IL-6抗体或抗体片段与Abl特异性结合完整人IL-6多肽或其片段上相同的线性或构象性表位。
8.根据权利要求1中任一项所述的方法，其中所述抗IL-6抗体或抗体片段特异性结合完整IL-6多肽或其抗体片段上Abl特异性结合的相同的线性或构象性表位，并且其中通过使用跨天然人IL-6多肽全长的重叠线性肽片段的表位作图确定所述表位包括选自那些分别包括氨基酸残基37-51、氨基酸残基70-84、氨基酸残基169-183、氨基酸残基31-45和 /或氨基酸残基58-72的IL-6片段中包含的一个或多个残基。
9.根据权利要求1中任一项所述的方法，其中所述抗IL-6抗体或抗体片段在每个可变轻链区和可变重链区中包括至少2个与包括以下的抗IL-6抗体中含有的互补决定区(OTR) 相同的互补决定区(CDR) Ab 1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab 10、Ab 11、Ab 12、 Abl3、Abl4、Abl5、Abl6、Abl7、Abl8、Abl9、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、 Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35 或 Ab36。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述抗IL-6抗体或抗体片段在每个可变轻链区和可变重链区中包括至少2个与Abl中含有的互补决定区(CDR)相同的互补决定区(CDR)。
11.根据权利要求9所述的方法，其中所述抗IL-6抗体或抗体片段中所有的CDR与包括以下的抗 IL-6 抗体中含有的 CDR 相同Abl、Al32、Ab3、Ab4、Al35、Al36、Ab7、Ab8、Ab9、Abl0、 Abll、Abl2、Abl3、Abl4、Abl5、Abl6、Abl7、Abl8、Abl9、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、 Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35 或 Ab36。
12.根据权利要求9所述的方法，其中所述抗IL-6抗体或抗体片段中所有的CDR与Abl 中含有的⑶R相同。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗IL-6抗体或抗体片段是非糖基化的。
14.根据权利要求1中任一项所述的方法，其中所述抗IL-6抗体或抗体片段含有经过修饰而改变效应子功能、半衰期、蛋白水解和/或糖基化的Fc区。
15.根据权利要求1中任一项所述的方法，其中所述抗IL-6抗体或抗体片段是人、人源化、单链或嵌合抗体。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述抗IL-6抗体或抗体片段是衍生自兔(亲本)抗IL-6抗体的人源化抗体。
17.根据权利要求16所述的方法，其中分别在所述抗IL-6抗体或抗体片段的可变轻链区和可变重链区中的构架区(FR)是未经修饰或已经通过用亲本兔抗体的相应FR残基取代可变轻链或重链区中的至多2或3个人FR残基而被修饰的人FR，并且其中所述人FR衍生自选自人种系抗体序列文库的人可变重链和轻链抗体序列，选择是基于所述人可变重链和轻链抗体序列相对于文库中含有的其他人种系抗体序列与相应的兔可变重链或轻链区的高同源性水平。
18.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗IL-6抗体或抗体片段以大约4周的时段至多一次的频率施用至患者。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述抗IL-6抗体或抗体片段以大约8周的时段至多一次的频率施用至患者。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述抗IL-6抗体或抗体片段以大约12周的时段至多一次的频率施用至患者。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述抗IL-6抗体或抗体片段以大约16周的时段至多一次的频率施用至患者。
22.根据权利要求18-21任一项所述的方法，其中被施用的抗体包括与Abl相同的CDR 或图34-37中包含的可变重链和轻链抗体序列的任何一个。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述抗体包括SEQID NO :657或SEQ ID NO: 709中的可变重链和可变轻链序列或者图34-37中包含的可变重链和轻链抗体序列的任何一个。
24.根据权利要求22或23所述的方法，其中所述抗体还包括分别在SEQID NO :588和 SEQ ID NO :586中的重链恒定区序列和轻链恒定区序列。
25.根据权利要求18- 任一项所述的方法，其中在相邻的两次抗IL-6抗体施用之间的整个时段，所述患者的恶病质、虚弱、疲劳和/或发烧保持改善。
26.根据权利要求1所述的方法，其中患者已经被诊断患有选自以下的癌症棘皮瘤、 腺泡细胞癌、听神经瘤、肢端黑色素瘤、肢端汗腺瘤、急性嗜酸性粒细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性原始巨核细胞白血病、急性单核细胞性白血病、急性成髓细胞白血病伴成熟、急性髓系树突细胞白血病、急性髓细胞样白血病、急性前髓细胞性白血病、釉质细胞瘤、腺癌、囊性腺样癌、腺瘤、牙源性腺样瘤、肾上腺皮质癌、成人T细胞性白血病、侵袭性NK 细胞白血病、AIDS相关癌症、AIDS相关淋巴瘤、软组织腺泡状肉瘤、成釉细胞纤维瘤、肛门癌、间变性大细胞淋巴瘤、间变性甲状腺癌、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、血管肌脂瘤、 血管肉瘤、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎横纹肌样瘤、基底细胞癌、基底细胞样癌、B细胞白血病、B细胞淋巴瘤、Bellini导管癌、胆道癌、膀胱癌、胚细胞瘤、骨癌、骨肿瘤、脑干胶质瘤、脑肿瘤、乳腺癌、布伦纳瘤、支气管肿瘤、细支气管肺泡癌、棕色瘤、伯基特淋巴瘤、原发部位不明的癌症、类癌瘤、癌、原位癌、阴茎癌、原发部位不明癌、癌肉瘤、Castleman病、中枢神经系统胚胎肿瘤、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤、子宫颈癌、胆管癌、软骨瘤、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、脉络丛乳头状瘤、慢性淋巴细胞性白血病、慢性单核球性白血病、 慢性髓细胞性白血病、慢性骨髓增生症、慢性中性粒细胞性白血病、透明细胞瘤、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T淋巴细胞瘤、Degos病、隆凸性皮肤纤维肉瘤、皮样囊肿、促纤维增生性小圆细胞瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤、胚胎性癌、 内胚层窦瘤、子宫内膜癌、子宫内膜子宫癌、内膜样瘤、与肠病相关的T-细胞淋巴瘤、成室管膜细胞瘤、室管膜瘤、上皮样肉瘤、红白血病、食管癌、感觉神经细胞瘤、尤因家族肿瘤、尤因家族肉瘤、尤因肉瘤、颅外生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管肿瘤、乳腺外佩吉特病、输卵管癌、胎中胎、纤维瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、滤泡甲状腺癌、胆囊癌、胆囊癌、 神经节神经胶质瘤、神经节瘤、胃癌、胃淋巴瘤、胃肠癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤、胃肠道间质瘤、生殖细胞瘤、胚组织瘤、妊娠性绒毛膜癌、妊娠性滋养层细胞瘤、骨巨细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、神经胶质瘤、大脑神经胶质瘤病、血管球瘤、胰高血糖素瘤、性腺胚细胞瘤、粒层细胞瘤、毛细胞性白血病、毛细胞性白血病、头颈癌、头颈癌、心脏癌、成血管细胞瘤、血管外皮细胞瘤、血管肉瘤、血液系统恶性肿瘤、肝细胞癌、肝脾T细胞淋巴瘤、遗传性乳腺-卵巢癌综合征、霍奇金淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、下咽癌、下丘脑胶质瘤、炎性乳腺癌、眼内黑素瘤、胰岛细胞癌、胰岛细胞瘤、未成年人粒细胞白血病、卡波西肉瘤、卡波济肉瘤、肾癌、胆门胆管肿瘤、克鲁肯贝格瘤、喉癌、喉癌、恶性雀斑样黑素瘤、白血病、白血病、唇及口腔癌、脂肉瘤、肺癌、黄体瘤、淋巴管瘤、淋巴管肉瘤、淋巴上皮瘤、淋巴系白血病、淋巴瘤、巨球蛋白血症、恶性纤维组织细胞瘤、恶性纤维组织细胞瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤、恶性胶质瘤、恶性间皮瘤、恶性外周神经鞘瘤、恶性横纹肌样瘤、恶性蝾螈瘤、MALT淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、肥大细胞白血病、纵膈生殖细胞瘤、纵膈肿瘤、髓状甲状腺癌、成神经管细胞瘤、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、黑素瘤、脑膜瘤、Merkel细胞癌、间皮瘤、间皮瘤、原发灶不明的转移性鳞癌颈部肿瘤、转移性尿道上皮癌、混合型苗勒瘤、单核细胞白血病、口腔癌、粘液性瘤、多发性内分泌肿瘤综合征、多发性骨髓瘤、多发性骨髓瘤、蕈样肉芽肿病、 蕈样肉芽肿病、骨髓增生异常疾病、骨髓增生异常综合征、髓细胞性白血病、髓样肉瘤、骨髓组织增生性疾病、粘液瘤、鼻腔癌、鼻咽癌、鼻咽癌、瘤、神经细胞瘤、成神经细胞瘤、成神经细胞瘤、神经纤维瘤、神经瘤、结节性黑素瘤、非霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌、非小细胞肺癌、眼肿瘤、少突星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、嗜酸细胞瘤、视神经鞘脑膜瘤、口腔癌、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞瘤、低度恶性卵巢肿瘤、乳房佩吉特病、肺上沟瘤、胰腺癌、胰腺癌、乳头状甲状腺癌、乳头状瘤病、神经节细胞瘤、鼻窦癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、血管周围上皮样细胞瘤、鼻咽癌、嗜铬细胞瘤、中间分化的松果体实质肿瘤、成松果体细胞瘤、垂体细胞瘤、垂体腺瘤、垂体肿瘤、 浆细胞瘤、胸膜肺母细胞瘤、多胚瘤、前驱T-淋巴细胞淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、原发性肝细胞癌、原发性肝癌、原发性腹膜癌、原始性神经外胚层瘤、前列腺癌、腹膜假性粘液瘤、直肠癌、肾细胞癌、涉及染色体15上的NUT基因的呼吸道癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、Richter转化、骶尾部畸胎瘤、唾液腺癌、肉瘤、 神经鞘瘤、皮脂腺癌、继发性瘤、精原细胞瘤、浆液瘤、Sertoli-Leydig细胞瘤、性索-间质肿瘤、S6zary综合征、印戒细胞癌、皮肤癌、蓝小圆形细胞瘤、小细胞癌、小细胞肺癌、小细胞淋巴瘤、小肠癌、软组织肉瘤、生长抑素瘤、煤烟疣、脊髓瘤、脊髓肿瘤、脾边缘区淋巴瘤、 鳞状细胞癌、胃癌、浅表扩展性黑素瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤、表面上皮间质瘤、滑膜肉瘤、T细胞急性成淋巴细胞性白血病、T细胞大颗粒淋巴细胞白血病、T细胞白血病、T细胞淋巴瘤、T细胞幼淋巴细胞白血病、畸胎瘤、末端淋巴癌、睾丸癌、泡膜细胞瘤、喉癌、胸腺癌、 胸腺瘤、甲状腺癌、肾盂和输尿管的移行细胞癌、移行细胞癌、脐尿管癌、尿道癌、泌尿生殖系统肿瘤、子宫肉瘤、葡萄膜黑素瘤、阴道癌、韦-莫二氏综合征、疣状癌、视路胶质瘤、外阴癌、Waldenstrom巨球蛋白血症、瓦尔信瘤、维尔姆斯肿瘤或其任意组合。
27.根据权利要求沈所述的方法，其中所述癌症选自结肠直肠癌、非小细胞肺癌、胆管癌、间皮瘤、Castleman病、肾细胞癌或其任意组合。
28.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗IL-6抗体或抗体片段包括Vh多肽序列，包括=SEQ ID NO :3、18、19、22、38、54、70、86、102、117、118、123、139、155、171、187、203、219、 235、251、267、283、299、315、331、347、363、379、395、411、427、443、459、475、491、507、523、 539、555、571、652、656、657、658、661、664、665、668、672、676、680、684、688、691、692、704 或 708 ；并且还包括八多肽序列，包括=SEQ ID NO :2、20、21、37、53、69、85、101、119、122、138、 154、170、186、202、218、234、250、266、282、298、314、330、346、362、378、394、410、426、442、 458、474、490、506、522、538、554、570、647、651、660、666、667、671、675、679、683、687、693、 699、702、706、或709、或其变体，其中所述￥11或乂1多肽的构架残基(FR残基)的一个或多个已经被另一氨基酸残基取代，得到特异性结合人IL-6的抗IL-6抗体或抗体片段。
29.根据权利要求观所述的方法，其中所述FR残基的一个或多个被衍生所述Vh或\ 多肽中含有的互补决定区(CDR)的亲本兔抗IL-6抗体中相应位置存在的氨基酸取代或经保守氨基酸取代。
30.根据权利要求观所述的方法，其中所述抗IL-6抗体或抗体片段是人源化的。
31.根据权利要求观所述的方法，其中所述抗IL-6抗体或抗体片段是嵌合的。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述抗IL-6抗体或抗体片段还包括人Fe。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述人Fc衍生自IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgG5、 IgG6、IgG7、IgG8、IgG9、IgGlO、IgGll、IgG12、IgG13、IgG14、IgG15、IgG16、IgG17、IgG18 或 IgG19。
34.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗IL-6抗体或抗体片段包括与以下多肽序列的一个或多个具有至少90%序列同源性的多肽=SEQ ID NO :3、18、19、22、38、54、70、86、 102、117、118、123、139、155、171、187、203、219、235、251、267、283、299、315、331、347、363、 379、395、411、427、443、459、475、491、507、523、539、555、571、652、656、657、658、661、664、 665、668、672、676、680、684、688、691、692、704、708、2、20、21、37、53、69、85、101、119、122、·138、154、170、186、202、218、234、250、266、282、298、314、330、346、362、378、394、410、426、 442、458、474、490、506、522、538、554、570、647、651、660、666、667、671、675、679、683、687、 693、699、702、706或709或图34-37中任何一个中包含的可变重链和可变轻链序列的任何一个。
35.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗IL-6抗体或抗体片段具有至少约22天的清除半衰期。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述抗IL-6抗体或抗体片段具有至少约25天的清除半衰期。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述抗IL-6抗体或抗体片段具有至少约30天的清除半衰期。
38.根据权利要求1所述的方法，其中所述IL-6抗体或抗体片段与化疗剂共施用。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述化疗剂选自VEGF拮抗剂、EGFR拮抗剂、钼类、紫杉醇、依立替康、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、甲酰四氢叶酸、类固醇、环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、长春花生物碱、长春碱、盐酸氮芥、酪氨酸激酶抑制剂、放射疗法、性激素拮抗剂、选择性雄激素受体调节剂、选择性雌激素受体调节剂、PDGF拮抗剂、TNF拮抗剂、IL-I拮抗剂、 白介素、IL-12R拮抗剂、毒素结合的单克隆抗体、肿瘤抗原特异性单克隆抗体、Erbitux , Avast in 、帕妥珠单抗、抗 CD20 抗体、Rituxan 、ocrelizumab、ofatumumab、DXL625、 Here印tin⑧或其任意组合。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述化疗剂包括JAK1、JAK2、JAK3或SI的抑制剂。
41.根据权利要求39所述的方法，其中所述白介素包括IL-12和IL-2。
42.根据权利要求39所述的方法，其中所述长春花生物碱包括长春花碱、长春新碱、长春地辛或长春瑞滨。
43.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗IL-6抗体或抗体片段直接或间接连接至可检测标记或治疗剂。
44.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗IL-6抗体或抗体片段是Abl或其片段。
45.根据权利要求1所述的方法，其中所述疾病或病症选自癌症、类风湿性关节炎、 AIDS、心脏病、脱水、营养不良、铅暴露、疟疾、呼吸系统疾病、老年、甲状腺功能减退、结核病、脑下垂体机能减退、神经衰弱、高钠血症、低钠血症、肾病、脾肿、强直性脊柱炎、发育停滞(生长迟缓)、或其任意组合。
46.根据权利要求1所述的方法，还包括施用恶病质相关因子、虚弱相关因子、疲劳相关因子和/或发烧相关因子的拮抗剂。
47.根据权利要求45所述的方法，其中所述恶病质相关因子、虚弱相关因子、疲劳相关因子和/或发烧相关因子选自肿瘤坏死因子-α、干扰素Y、白介素1 α、白介素1 β、白介素6、蛋白水解诱导因子、白血病抑制因子或其任意组合
48.根据权利要求1所述的方法，还包括施用抗恶病质剂，所述抗恶病质剂包括大麻、 屈大麻酚(Marinol )、大麻隆(Cesamet)、大麻二酚、大麻环萜酚、四氢大麻酚、&itivex、乙酸甲地孕酮或其任意组合。
49.根据权利要求1所述的方法，还包括施用抗恶心剂或止吐剂，所述抗恶心剂或止吐剂包括5-HT3受体拮抗剂、ajwain、阿立必利、抗胆碱能药、抗组织胺药、阿瑞匹坦、苯二氮卓类、大麻环萜酚、大麻二酚、大麻素类、大麻、casopitant、氯丙嗪、赛克利嗪、地塞米松、地塞米松、茶苯海明(Gravol )、苯海拉明、多拉司琼、多潘立酮、多巴胺拮抗剂、多西拉敏、屈大麻酚(Marinol )、达哌啶醇、依米特尔、生姜、格兰塞群、氟派啶醇、羟嗪、天仙子碱、劳拉西泮、氯苯甲嗪、甲氧氯普胺、咪达唑仑、蝇蕈醇、大麻隆(Cesamet)、nkl受体拮抗剂、奥坦西隆、帕洛诺司琼、薄荷、非那根、丙氯拉嗪、Promacot、异丙嗪、五嗪、普鲁泊福、sativex、四氢大麻酚、曲美苄胺、托吡西隆、诺龙、己烯雌酚、反应停、来那度胺、生长素释放肽激动剂、 肌抑素拮抗剂、抗肌抑素抗体、选择性雄激素受体调节剂、选择性雌激素受体调节剂、血管紧张肽AII拮抗剂、β 2肾上腺素能受体激动剂、β 3肾上腺素能受体激动剂或其任意组合。
50.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者的发热通过测量患者体温来评估。
51.根据权利要求1所述的方法，还包括在施用所述抗IL-6抗体之前测量所述患者体温，并且如果所述患者体温高于约38°C，则施用所述抗IL-6抗体或抗体片段。
52.根据权利要求1所述的方法，还包括在施用所述抗IL-6抗体之前对小时内测量所述患者体温，并且如果所述患者体温测量指示存在发热，则施用所述抗IL-6抗体或抗体片段。
53.根据权利要求1所述的方法，还包括在施用所述抗IL-6抗体之前测量所述患者体重，并且如果所述患者体重在大约30天内下降超过大约5%，或者如果所述患者的瘦体重指数小于约17kg/m2 (雄性患者)或小于约14kg/m2 (雌性患者)，则施用所述抗IL-6抗体或抗体片段。
54.根据权利要求1所述的方法，还包括在施用所述抗IL-6抗体之前测量所述患者的肌强度，并且如果患者的肌强度在大约30天内下降超过大约20%，则施用所述抗IL-6抗体或抗体片段。
55.根据权利要求1所述的方法，所述方法导致所述患者的恶病质、虚弱、疲劳和/或发热的长期改善。
56.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者的体重在施用所述抗IL-6抗体或抗体片段大约4周内增加了大约1公斤。
57.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者的恶病质在施用所述抗IL-6抗体大约 4周内可测量地改善。
58.根据权利要求57所述的方法，其中所述患者的恶病质通过测量所述患者的总体重、瘦体重、瘦体重指数和/或四肢瘦体重指数来评估。
59.根据权利要求58所述的方法，其中所述患者体重的测量扣除(减去)所述患者肿瘤和/或血管外积液的估计重量。
60.根据权利要求57所述的方法，其中所述患者的恶病质在所述抗IL-6抗体施用后大约8周保持可测量的改善。
61.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者的虚弱在所述抗IL-6抗体施用后大约 2周内保持可测量的改善。
62.根据权利要求61所述的方法，其中所述患者的虚弱在所述抗IL-6抗体施用后大约 12周内保持可测量的改善。
63.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者的疲劳在所述抗IL-6抗体施用后大约1周内可测量的改善。
64.根据权利要求63所述的方法，其中所述患者的疲劳通过FACIT-FFS试验来测量。
65.根据权利要求64所述的方法，其中所述患者的FACIT-FFS评分被提高至少约10分。
66.根据权利要求63所述的方法，其中所述患者的疲劳在所述抗IL-6抗体施用后大约 12周内保持可测量的改善。
67.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者的发热在所述抗IL-6抗体施用大约1 周内得到可测量的改善。
68.根据权利要求67所述的方法，其中所述患者的发热在所述抗IL-6抗体施用大约 12周内得到可测量的改善。
69.根据权利要求1所述的方法，从而所述患者的生命力被改善。
70.根据权利要求1所述的方法，从而所述患者的生活质量被改善。
71.根据权利要求沈至70中任一项所述的方法，其中所述抗IL-6抗体包括分别在SEQ ID NO :657中的可变重链和SEQ ID NO :709中的可变轻链、或图34-37中包含的可变重链和轻链序列的任何一个、或上述任何一个的变体，其中所述可变重链和/或轻链序列的变体包括一个或多个取代突变，相对于没有所述突变的抗IL-6抗体，所述一个或多个取代突变不实质影响IL-6抗体的结合。
72.根据权利要求71所述的方法，其中所述抗IL-6抗体分别包括SEQID NO :657中的可变重链和SEQ ID NO 709中的可变轻链。
73.根据权利要求71所述的方法，其中所述抗IL-6抗体还包括分别包含在SEQID NO 588和SEQ ID NO :586中的重链和轻链恒定区。
74.根据权利要求72所述的方法，其中所述抗IL-6抗体还包括分别包含在SEQID NO 588和SEQ ID NO :586中的重链和轻链恒定区。
75.根据权利要求1至74中任一项所述的方法，其中所述抗IL-6抗体含有图34-37中包含的人源化抗体中所含的所有⑶R。
76.根据权利要求1至74中任一项所述的方法，其中所述抗IL-6抗体含有SEQID NO 657和SEQ ID NO :709中的重链和轻链序列。
全文摘要
本发明涉及使用对IL-6具有结合特异性的抗体及其片段来预防或治疗有相应需要的患者的恶病质、发烧、虚弱和/或疲劳的治疗方法。在优选实施方案中，抗IL-6抗体是人源化和/或非糖基化的。而且，在优选实施方案中，这些患者包括表现出(或有风险发生)升高的血清C反应蛋白水平的那些患者。在另一个优选实施方案中，患者的生命力或生活质量优选地提高。
文档编号A61K39/395GK102438653SQ200980155121
公开日2012年5月2日 申请日期2009年11月24日 优先权日2008年11月25日
发明者J·T·L·史密斯, J·莱瑟姆, M·利顿, R·C·斯查特兹曼 申请人:奥尔德生物制药公司