专利名称：用于治疗耐受性癌症的聚合物胶束组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗耐受性癌症的聚合物胶束组合物及其制备方法。
背景技术：
紫杉烷类抗癌剂已成功应用于治疗乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌，等等。但是， 由于紫杉烷类抗癌剂紫杉醇和多西紫杉醇在水中的溶解性非常差，因此需要对它们进行增溶化，例如，通过非离子表面活性剂进行增溶化。这些抗癌剂可以在市场上买到，比如 Taxol (泰素 )或Taxotere (泰索帝 )，其由非离子表面活性剂如克列莫佛(Cremophor) 和聚山梨醇酯进行增溶。虽然Taxol 和Taxotere 表现出优秀的抗癌功效，但它们也有副作用，例如由于增溶剂的使用引起的过敏性反应。因此，人们继续在研究没有副作用的新型抗癌剂。虽然由于其优秀的抗癌功效，许多抗癌剂包括紫杉烷已得到广泛的使用，但对这些抗癌剂的耐受性也导致了一些问题。癌细胞通过多种机制表现出对抗癌剂的耐受性。其中一种已知的机制是由P-糖蛋白的超表达引起的抗癌剂的胞外分泌。为了克服由P-糖蛋白超表达引起的癌症耐受性，考虑采用P-糖蛋白抑制剂。戊酸丙胺、甲酮康唑、环孢霉素等被认为是典型的P-糖蛋白抑制剂。这些物质作为P-糖蛋白抑制剂，用于解决由于P-糖蛋白超表达引起的抗癌剂口服生物利用度降低的问题。环孢霉素是一种难溶的药物。用克列莫佛作为增溶剂的药物组合物在市场上有售， 商品名为Sandimmune (山地明)，是一种适于静脉注射和口服给药的制剂。另外，也可购买商品名为Neoral 的口服微乳制剂。用于静脉注射的环孢霉素制剂包括作为增溶剂的克列莫佛。但是，克列莫佛与过敏性反应引起的副作用相关联。由于这个原因，因此很难将紫杉醇抗癌剂Taxol .或 Taxotere 与静脉注射用环孢霉素制剂Sandimmune 结合起来治疗耐受性癌症。此外，当例如通过静脉注射方式进行环孢霉素非特异性给药时，药物会被给送到体循环中，导致免疫力已经削弱的癌症病人的免疫力下降。目前还没有任何一种药物组合物同时包含紫杉醇化合物和P-糖蛋白抑制剂。此外，也没有出现通过抑制P-糖蛋白来治疗耐受性癌症的组合物。
发明内容
技术问题本发明旨在提供一种用于治疗耐受性癌症的聚合物胶束组合物，该组合物包括两亲性嵌段共聚物和活性成分，其中，所述活性成分为紫杉烷和P-糖蛋白抑制剂，所述P-糖蛋白抑制剂为环孢霉素。本发明还旨在提供一种用于治疗耐受性癌症的聚合物胶束组合物的制备方法，所述组合物包括两亲性嵌段共聚物和活性成分，其中，所述活性成分为紫杉烷和P-糖蛋白抑制剂，所述P-糖蛋白抑制剂为环孢霉素。
技术方案在一个总的方面，本发明提供了一种用于治疗耐受性癌症的聚合物胶束组合物， 该组合物包括两亲性嵌段共聚物和活性成分，其中所述活性成分为紫杉烷和P-糖蛋白抑制剂，所述P-糖蛋白抑制剂为环孢霉素。在另一个总的方面，本发明提供了一种所述用于治疗耐受性癌症的聚合物胶束组合物的制备方法。其它特点和方面将会在下面的详细描述、附图和权利要求中变得明晰。有益效果根据本发明的用于治疗耐受性癌症的聚合物胶束组合物包括两亲性嵌段共聚物，并选择性地包括具有至少一个端羧基的聚乳酸碱金属盐，由于增强的渗透性和滞留 (enhanced permeability and retention, EPR)效应，所述聚合物胶束组合物可以以高浓度沉积在癌组织上。由于所述组合物中含有紫杉烷及P-糖蛋白抑制剂，因而其对呈现耐受性的癌细胞表现出优秀的抗癌功效，其中所述耐受性是由于癌组织中的紫杉烷抗癌剂引起的P-糖蛋白的超表达所导致的。此外，本发明的组合物不会产生由于使用增溶剂而引起的过敏性反应。另外，通过让环孢霉素主要分布在癌组织中，还可以降低由环孢霉素的体循环引起的副作用。
本发明上述的和其它的目的、特征与优点，会在以下参考附图所做的具体实施方式
描述中，变得清晰，其中图1展示了同时包封有紫杉醇和环孢霉素的聚合物胶束的粒度分析结果，其中， 用动态光散射法分析所述聚合物胶束在水溶液中的重均分布；图2展示了用于聚合物胶束的紫杉酚和环孢霉素的浓度测量结果，其中，紫杉酚和环孢霉素都用高效液相色谱(HPLC)进行测量；图3和4展示了对于含有紫杉酚和环孢霉素的聚合物胶束，血液和脑组织中紫杉酚的浓图5展示了对于包括含紫杉酚聚合物胶束与含环孢霉素聚合物胶束的混合物的组合物，血液中紫杉酚的浓度；以及图6展示了聚合物胶束组合物的抗癌功效的比较结果。
具体实施例方式本发明公开了一种用于治疗耐受性癌症的聚合物胶束组合物，该组合物包括两亲性嵌段共聚物和活性成分，其中所述活性成分为紫杉烷和P-糖蛋白抑制剂，所述P-糖蛋白抑制剂为环孢霉素。在本发明的一个实施例中，用于治疗耐受性癌症的所述聚合物胶束组合物包括紫杉烷、环孢霉素和对紫杉烷和环孢霉素进行增溶化的两亲性嵌段共聚物。在另一实施例中，所述聚合物胶束可以是纳米颗粒。特别地，所述胶束或纳米颗粒的粒度为10-200nm。由于紫杉烷和环孢霉素均难溶于水，因此需要采用特定的技术和组合物进行增溶化，以便进行人体施药。通常，用有机溶剂乙醇和表面活性剂克列莫佛或聚山梨醇酯来对上述药物进行增溶化。但是，由于在给药时，例如在静脉注射给药时，上述两种表面活性剂会导致严重的过敏性反应，因此需要进行谨慎地预先处理。本发明提供了一种没有副作用如过敏性反应的组合物，即使用静脉注射进行紫杉烷和环孢霉素联合给药时也没有副作用。术语“耐受性癌症”在此指由于抗癌剂的使用、已对抗癌剂产生耐受性的癌症。更特别地，是指由于P-糖蛋白的超表达而产生了耐受性的癌症。所述癌症包括所有类型的癌症，例如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌，等等；没有任何特别限制。术语“纳米颗粒”在此是指具有纳米级粒度的颗粒。其可包括胶束结构颗粒。用于描述“混合胶束”、“混合纳米颗粒”、“混合胶束或纳米颗粒，，或此类胶束的术语“混合”是指这样一种状态其中，一种药物被包封在一个胶束或纳米颗粒中，且含有紫杉烷的胶束和含有环孢霉素的胶束混合在一起。可通过单独制备含紫杉烷胶束和含环孢霉素胶束或纳米颗粒并随后将它们混合来获得混合胶束或纳米颗粒。用于描述“复合胶束”、“复合纳米颗粒”、“复合胶束或纳米颗粒”、或此类胶束的表达语“复合”是指这样一种状态其中，紫杉烷和环孢霉素一起被包封在一个胶束或纳米颗粒中。复合胶束或纳米颗粒可通过同时将两种药物包封在胶束或纳米颗粒核心中而获得。根据本发明的聚合物胶束组合物包括包封有紫杉烷和环孢霉素的混合和复合聚合物胶束。在一个实施例中，用于治疗耐受性癌症的抗癌剂组合物包括包封在胶束中的活性成分紫杉烷和环孢霉素，所述胶束由两亲性嵌段共聚物构成。特别地，所述组合物可以是复合胶束形式或者混合形式，如果是复合胶束形式的话，紫杉烷和环孢霉素一起被包封在由两亲性嵌段共聚物构成的一个胶束中，而如果是混合形式的话，紫杉烷和环孢霉素被包封在不同的胶束中。在另一实施例中，所述组合物可以是以下物质的混合物含有一起位于一个胶束中的紫杉烷和环孢霉素的组合物；以及包括含紫杉烷聚合物胶束与含环孢霉素聚合物胶束的混合物的组合物。在一个实施例中，紫杉烷可以是紫杉醇、紫杉萜、7-表紫杉醇、t-乙酰基紫杉醇、 10-去乙酰基紫杉醇、10-去乙酰基-7-表紫杉醇、7-木糖甙紫杉醇、10-去乙酰基-7-戊二酰基紫杉醇、7-N，N-二甲基甘氨酰紫杉醇、7-L-丙氨酰紫杉醇或者它们的混合物。特别地， 可以是紫杉醇或紫杉萜。所述紫杉烷可以是非结晶的或结晶的。另外，可以是脱水物或水化物。在另一实施例中，所述紫杉烷可以是紫杉醇或紫杉萜的脱水物。所述环孢霉素用于抑制P-糖蛋白的超表达。可以使用环孢霉素A、B、C或D。在一个实施例中，所述环孢霉素可以是环孢霉素A。环孢霉素A是由11种氨基酸组成的环状肽，且具有各种不同的生理活性，包括抗菌性、抗寄生虫性、免疫抑制活性。特别地，由于其免疫抑制能力，环孢霉素A广泛用于组织或器官移植以及自身免疫性疾病的治疗。在根据本发明实施例的抗癌剂组合物中，紫杉烷与环孢霉素的重量比(紫杉烷的重量环孢霉素的重量)可为0. 1-2. 0，优选0. 8-1. 5。在这一重量比范围内，紫杉烷作为抗癌剂的作用和环孢霉素作为P-糖蛋白抑制剂的作用是最优的。在另一实施例中，基于组合物的总重量，紫杉烷和环孢霉素的结合含量可为 0. l-20Wt%，优选0. 2-10Wt%。由于紫杉烷和环孢霉素被包封在聚合物胶束中，因此可包封在聚合物胶束中的紫杉烷和环孢霉素的含量受到限制。在本发明的一个实施例中，基于组合物的总重量，紫杉烷的含量为0. Ol-IOwt %，优选0.01-5wt% ；而环孢霉素的含量为 0. Ol-IOwt%，优选 0. 01-5wt%。在一实施例中，两亲性嵌段共聚物可以是A-B型二嵌段共聚物，包括亲水性嵌段A和憎水性嵌段B。所述亲水性嵌段A可以是聚乙二醇，而所述憎水性嵌段B可以是聚乳酸或其衍生物。作为亲水性嵌段A的聚乙二醇可以是选自聚乙二醇和甲氧基聚乙二醇的一种的或多种，但也不限于这些聚乙二醇。特别地，优选为甲氧基聚乙二醇。作为憎水性嵌段B的所述聚乳酸或其衍生物可以是选自以下各项的一种或多种物质聚乳酸、聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚扁桃酸、聚己酸内酯、聚对二氧杂环己酮、聚氨基酸、聚原酸酯、聚酐及其共聚物。优选地，所述聚乳酸或其衍生物可以是聚乳酸、聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚扁桃酸、聚己酸内酯或聚对二氧杂环己酮。更优选地，所述聚乳酸或其衍生物可以是选自以下各项的一种或多种物质聚乳酸、聚交酯、聚己酸内酯、乳酸与扁桃酸的共聚物、乳酸与乙醇酸的共聚物、乳酸与己内酮的共聚物、以及乳酸与1，4_ 二氧六环-2-酮的共聚物。在一实施例中，所述亲水性嵌段A的数均分子量为500-20，000道尔顿，优选 1，000-10, 000道尔顿。憎水性嵌段B的数均分子量为500-10，000道尔顿。在另一实施例中， 基于所述二嵌段共聚物的总重量，亲水性嵌段A的含量可为40-70wt%，优选50-65wt%。在这一范围内，所述两亲性嵌段共聚物的胶束可保持稳定。所述两亲性嵌段共聚物在组合物总重量中所占的质量百分比含量可为 80-99. 9wt%，优选40-90wt%。在一个实施例中，所述组合物可包括(基于组合物的总重量)0. Ol-IOwt %的紫杉烷；0. Ol-IOwt %的环孢霉素；以及80-99. 8wt%的两亲性嵌段共聚物。基于组合物的总重量，所述两亲性嵌段共聚物的量可以是80-99. 9wt%，优选 40-90Wt%。在一个实施例中，所述组合物可包括(基于组合物的总重量)0.01-10Wt%的紫杉烷；0. Ol-IOwt %的环孢霉素；以及80-99. 8wt%的两亲性嵌段共聚物。在另一实施例中，所述组合物可包括0. Ol-IOwt %的紫杉烷；0. Ol-IOwt %的环孢霉素；40-90wt%的两亲性嵌段共聚物；以及10-50wt%的具有端羧基的聚乳酸碱金属盐。复合两亲性嵌段共聚物胶束组合物(紫杉烷和环孢霉素一起被包封于其中)在水溶液中的粒度为10-200nm，在冻干时可为固态。在本发明的另一实施例中，用于治疗耐受性癌症的聚合物胶束组合物在紫杉烷、 环孢霉素和两亲性嵌段共聚物之外，还可进一步包括具有至少一个端羧基的聚乳酸碱金属盐。所述聚乳酸碱金属盐牢牢保持着胶束核心的内部(该内部中结合有药物)，从而提高了包封效能。因此，本发明提供了用于治疗耐受性癌症的聚合物胶束组合物，包括紫杉烷、环孢霉素、两亲性嵌段共聚物、以及具有至少一个端羧基的聚乳酸碱金属盐。所述聚乳酸碱金属盐是指由端羧基和碱金属离子之间的离子键构成的盐。优选地，所述具有至少一个端羧基的聚乳酸碱金属盐可以用化学式1来代表
权利要求
1.用于治疗耐受性癌症的聚合物胶束组合物，包括两亲性嵌段共聚物和活性成分，其中，所述活性成分为紫杉烷和P-糖蛋白抑制剂，所述P-糖蛋白抑制剂为环孢霉素。
2.根据权利要求1所述的用于治疗耐受性癌症的聚合物胶束组合物，其特征在于所述组合物还包括具有端羧基的聚乳酸碱金属盐。
3.根据权利要求1所述的用于治疗耐受性癌症的聚合物胶束组合物，其特征在于所述组合物还包括具有结合着二价或三价金属离子的端羧基的聚乳酸。
4.根据权利要求1所述的用于治疗耐受性癌症的聚合物胶束组合物，其特征在于所述组合物包括包封于一个胶束内的紫杉烷和环孢霉素。
5.根据权利要求1所述的用于治疗耐受性癌症的聚合物胶束组合物，其特征在于所述组合物包括含紫杉烷聚合物胶束和含环孢霉素聚合物胶束的混合物。
6.根据权利要求1所述的用于治疗耐受性癌症的聚合物胶束组合物，其特征在于所述组合物包括以下物质的混合物包括包封于一个胶束内的紫杉烷和环孢霉素的组合物；和包括含紫杉烷聚合物胶束和含环孢霉素聚合物胶束的混合物的组合物。
7.根据权利要求1所述的用于治疗耐受性癌症的聚合物胶束组合物，其特征在于所述紫杉烷为紫杉醇、紫杉萜、7-表紫杉醇、t-乙酰基紫杉醇、10-去乙酰基紫杉醇、10-去乙酰基-7-表紫杉醇、7-木糖甙紫杉醇、10-去乙酰基-7-戊二酰基紫杉醇、7-N，N- 二甲基甘氨酰紫杉醇、7-L-丙氨酰紫杉醇或者以上各项的混合物。
8.根据权利要求1所述的用于治疗耐受性癌症的聚合物胶束组合物，其特征在于所述两亲性嵌段共聚物为包括亲水性嵌段和憎水性嵌段的嵌段共聚物，其中所述亲水性嵌段是选自聚乙二醇和甲氧基聚乙二醇的一种的或多种嵌段，而所述憎水性嵌段是选自以下各项的一种或多种嵌段聚乳酸、聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚扁桃酸、聚己酸内酯、聚对二氧杂环己酮、聚氨基酸、聚原酸酯、聚酐及以上各项的共聚物。
9.根据权利要求8所述的用于治疗耐受性癌症的聚合物胶束组合物，其特征在于 所述亲水性嵌段的数均分子量为500-20，000道尔顿，所述憎水性嵌段的数均分子量为500-10，000道尔顿，且所述亲水性嵌段在所述嵌段共聚物的总重量中所占的含量为 40-70wt%。
10.根据权利要求1所述的用于治疗耐受性癌症的聚合物胶束组合物，其特征在于紫杉烷与环孢霉素的重量比为0. 1-2. 0。
11.根据权利要求1所述的用于治疗耐受性癌症的聚合物胶束组合物，其特征在于紫杉烷和环孢霉素一起在所述组合物的总重量中所占的含量为0. l-20wt%。
12.根据权利要求1所述的用于治疗耐受性癌症的聚合物胶束组合物的制备方法，其特征在于，基于组合物的总重量，所述组合物包括0. Ol-IOwt%的紫杉烷；0. Ol-IOwt%的环孢霉素；和80-99. 8wt%的两亲性嵌段共聚物。
13.根据权利要求1所述的用于治疗耐受性癌症的聚合物胶束组合物的制备方法，其特征在于，基于组合物的总重量，所述组合物包括0. Ol-IOwt%的紫杉烷；、0. Ol-IOwt%的环孢霉素；40-90Wt%的两亲性嵌段共聚物；和10-50wt%的具有端羧基的聚乳酸碱金属盐。
14.含有作为活性成分的紫杉烷和环孢霉素的、用于治疗耐受性癌症的聚合物胶束组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤使紫杉烷、环孢霉素和两亲性嵌段共聚物溶解在有机溶剂中；蒸发掉有机溶剂，制得一混合物，在该混合物中，紫杉烷、环孢霉素和两亲性嵌段共聚物均勻混合；以及向混合物中加入水溶液，以制备包封有紫杉烷和环孢霉素的聚合物胶束。
15.含有作为活性成分的紫杉烷和环孢霉素的、用于治疗耐受性癌症的聚合物胶束组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤使紫杉烷、环孢霉素、两亲性嵌段共聚物和具有至少一个端羧基的聚乳酸碱金属盐溶解在有机溶剂中；蒸发掉有机溶剂，制得一混合物，在该混合物中，紫杉烷、环孢霉素和所述聚乳酸碱金属盐均勻混合；以及向混合物中加入水溶液，以制备包封有紫杉烷和环孢霉素的聚合物胶束。
16.根据权利要求14或15所述的用于治疗耐受性癌症的聚合物胶束组合物的制备方法，其特征在于，还包括以下步骤制备了聚合物胶束之后，向聚合物胶束中加入二价或三价金属离子，使得所述金属离子与所述聚乳酸碱金属盐的端基结合。
17.根据权利要求14或15所述的用于治疗耐受性癌症的聚合物胶束组合物的制备方法，其特征在于紫杉烷与环孢霉素的重量比为0. 1-2. 0。
18.根据权利要求14或15所述的用于治疗耐受性癌症的聚合物胶束组合物的制备方法，其特征在于还包括在制备了聚合物胶束之后，将得到的胶束组合物冻干的步骤。
全文摘要
本发明公开了用于治疗耐受性癌症的聚合物胶束组合物及其制备方法，所述组合物包括两亲性嵌段共聚物和活性成分，其中所述活性成分为紫杉烷和P-糖蛋白抑制剂，所述P-糖蛋白抑制剂为环孢霉素。用于治疗耐受性癌症的聚合物胶束组合物以高浓度积聚在癌组织中，对癌组织中由于P-糖蛋白的超表达而对紫杉烷抗癌剂产生了耐受性的癌细胞表现出较高的抗癌功效，并且不会由于增溶剂的使用而导致过敏性反应。
文档编号A61K47/30GK102292109SQ200980155021
公开日2011年12月21日 申请日期2009年11月23日 优先权日2008年11月21日
发明者姜惠媛, 徐敏孝, 金峰吴 申请人:株式会社三奍社