Il-6抗体及其用途的制作方法

专利名称：Il-6抗体及其用途的制作方法
技术领域：
本发明是公开于上文提到的专利申请的申请人的在先发明的延伸，涉及新的抗 IL-6抗体、使用抗IL-6抗体和含有抗IL-6抗体的药物制剂的新疗法和治疗方案。在优选实施方案中，抗IL-6抗体是Abl，包括其兔或人源化形式以及其重链、轻链、片段、变体和CDR， 或者与Abl特异性结合其完整人IL-6多肽片段上相同的线性或构象性表位的抗体或抗体片段。本申请特别涉及在本文称为Abl及的示例性人源化抗体及其变体的优选的制剂和治疗用途。在优选的实施方案中，抗IL-6抗体具有至少约25天的体内半衰期，升高白蛋白的体内效应，具有降低C反应蛋白的体内效应，具有恢复正常凝血概况的体内效应，具有至少约50皮摩尔的对IL-6的结合亲和力(Kd)和/或小于或等于ΙΟ—、—1的从IL-6的解离速率 (Koff)。本发明还涉及筛查与IL-6相关的疾病和病症的方法，以及通过施用所述抗体或其片段或变体来预防或治疗与IL-6相关的疾病或病症的方法。—个方面，本发明涉及提高有相应需要的患者的生命力或生活质量的方法，包括给患者施用抗IL-6抗体，例如Abl或其片段或变体，藉此降低患者的C反应蛋白(“CRP”) 水平和/或提高患者的白蛋白水平，以及任选地地监测患者以测定患者CRP和/或白蛋白水平。另一方面，本发明涉及降低有相应需要的患者中C反应蛋白水平的方法，包括给患者施用IL-6拮抗剂，例如Abl，藉此降低患者CRP水平，并监测患者以评估CRP水平。在一个方面，本发明涉及降低有相应需要的C反应蛋白水平的方法，包括给患者施用IL-6拮抗剂，藉此降低患者的CRP水平，并监测患者以评估患者CRP水平。另一方面， 本发明涉及提高有相应需要的患者中白蛋白水平的方法，包括给患者施用IL-6拮抗剂，例如Abl，藉此升高患者的血清白蛋白水平，并监测患者以评估白蛋白水平。另一方面，本发明涉及预防或治疗有相应需要的患者例如显示升高的CRP水平的患者的恶病质、虚弱、疲劳和/或发热的方法，包括给患者施用抗IL-6抗体或抗体片段或其变体，藉此，患者的恶病质、虚弱、疲劳和/或发热被改善或恢复至正常状态，并且任选地监测患者以评估恶病质、虚弱、疲劳和/或发热。
29
另一实施方案，本发明涉及预防或治疗高凝血状态患者的血栓形成，包括给患者施用抗IL-6抗体，例如Abl或其片段或变体，藉此，患者的凝血概况被改善或或恢复至正常状态，并且任选地监测患者以评估凝血概况。另一方面，本发明提供了新的药物组合物及其在新组合疗法中的用途，并且包括施用抗IL-6抗体，例如Abl或其片段或变体和至少一种其他治疗化合物，例如他汀类药物、 抗凝血剂、止吐剂、抗恶心剂、抗恶病质剂、化疗剂、抗细胞因子剂、等等。体重减轻、疲劳和肌肉无力是癌症晚期形式患者的常见症状，并且这些症状可以随着癌症进展而恶化。疲劳、体重减轻和肌肉无力可以对癌症晚期形式患者的恢复具有明显的负面影响，例如通过扰乱生活方式和关系并影响患者继续癌症治疗的意愿或能力。解决疲劳、体重减轻和肌肉无力的已知方法包括定期例行的健身和锻炼，保存患者能量的方法，和解决贫血症诱导的疲劳和肌肉无力的治疗。然而，本领域需要改善癌症患者中疲劳、 体重减轻和肌肉无力的方法和/或治疗。血栓形式是癌症患者死亡的重要原因。Bick，N Engl J Med 349 :109-111(2003) 例如，严重的威胁生命的血栓形成事件在大约6%的肺癌患者中发生。Alguire等，J Clin Oncol 2004 Vol 22 (July 15th Supplement)No. 14S :8082.癌症患者通常表现出高凝血， 其中凝血系统具有增加的凝血趋势。Rickles和Edwards，Blood 62:14-31(1983)。高凝血标志物与患者至少一些癌症的差的结果相关。Bick，kmin Thromb Hemostat 18: 353-372(1992) ；Buccheri 等，Cancer 97:3044-3052(2003) ；Wojtukiewicz, Blood Coagul Fibrinolysis 3 =429-437(1992)。高凝血的原因包括癌症本身和癌症治疗(例如化疗)。 高凝血导致血栓形成事件增加的风险，这可以在患者卧床不起时进一步加剧。当无禁忌时， 抗凝血疗法在一些癌症中带来生存益处。Lebeau等，Cancer 74:38-45(1994) ；Chahinian 等，J Clin Oncol 7 :993-1002 (1989)。然而，治疗选择通常是受限的，因为许多癌症患者处于升高的大出血风险，妨碍否者可预防性地施用以减少血栓形成风险的抗凝血剂的施用。 总之，预防癌症患者中血栓形成的可用方法是不令人满意的，并且因此需要新疗法。此类疗法可增强癌症患者存活并促进更好的生活质量。血栓形成还可以是其他患者组中不良事件和死亡的重要原因，所述其他患者组包括具有慢性疾病或慢性炎症的患者、卧床不起的个体和整形患者。当它们没有被另外禁忌时，预防性的方法包括腓肠压缩和抗凝血剂(例如低分子量肝素)。这些预防性方法可以减少但不是消除血栓形成风险。因为这些预防性方法不总是有效的并且对于一些患者而言是禁忌的，并且因为抗凝血剂可以导致潜在的致命副作用，例如大出血，存在对预防这些患者中血栓形成的替代方法。此类方法应该改善患者结果。白介素-6 (下文称为“IL-6” )(还称为干扰素-β 2 ;B细胞分化因子；B细胞刺激因子-2 ；肝细胞刺激因子；杂交瘤生长因子；和浆细胞瘤生长因子)是参与许多生物过程的多功能细胞因子，所述生物过程例如调节急性炎症应答、调节特异性免疫应答(包括B细胞和T细胞分化)、骨代谢、血小板生成、表皮细胞增殖、月经、神经细胞分化、神经保护、衰老、癌症和阿尔茨海默病中出现的炎症反应。参见A. Papassotiropoulos等，Neurobiology of Aging,22 :863-871(2001)。IL-6是通过受体复合物促进细胞应答的细胞因子家族成员，所述受体复合物由信号转导糖蛋白gpl30的至少一个亚基和IL-6受体(“IL-6R”)(还称为gp80)组成。IL-6R还可以可溶形式C‘sIL-6R”)存在。IL-6结合IL-6R，然后二聚化信号转导受体gpl30。参见 Jones, SA, J. Immunology,175 :3463-3468(2005)。人类中，编码IL-6的基因组织形式为五个外显子和四个内含子，并定位于染色体7的短臂7p21。IL-6 RNA的翻译和翻译后加工导致具有184个氨基酸的21至^kDa 蛋白以其天然形式形成。参见 A.Papassotiropoulos，等，Neurobiology of Aging, 22 863-871(2001)。如本文更详细说明的，据信IL-6在多种疾病和疾患的发展中起作用，所述疾病和疾患包括但不限于疲劳、恶病质、自身免疫疾病、骨骼系统疾病、癌症、心脏病、肥胖、糖尿病、哮喘、阿尔茨海默病和多发性硬化。由于意识到IL-6参与多种疾病和疾患，本领域依然需要用于预防或治疗与IL-6相关的疾病的组合物和方法，以及鉴定具有与IL-6相关的疾病或疾患的患者的筛选方法。特别优选的抗IL-6组合物是当施用至患者时具有最小火最小化不良反应的那些组合物。减少或抑制与IL-6相关的疾病或疾患的组合物或方法有益于有相应需要的患者。IL-6的功能不限于免疫应答，因为它在血细胞生成、血小板生成、破骨细胞形成、 肝脏急性期反应的引发中起作用，导致C反应蛋白(CRP)和血清淀粉状蛋白A(SAA)蛋白的升高。已知它是表皮角蛋白细胞、肾小球膜细胞、骨髓瘤和浆细胞瘤细胞的生长因子(Grossman 等·，1989 Prot Natl Acad Sci.，86，(16)6367-6371；Horii 等·，1989，J Immunol, 143,12,3949-3955 ；Kawano 等· , 1988,Nature 332，6159，83-85)。IL-6 由多种细胞类型产生，包括单核细胞/巨噬细胞、成纤维细胞、表皮角蛋白细胞、血管内皮细胞、肾系膜细胞、胶质细胞、软骨细胞、T和B细胞和一些肿瘤细胞(Akira等，1990，FASEB J. ,4,11, 2860-2867)。除了组成型产生IL-6的肿瘤细胞外，正常细胞不表达IL-6，除非适当刺激。在许多癌类型中发现了升高的IL-6水平，包括乳腺癌、白血病、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、淋巴瘤、肺癌、肾细胞癌、结肠直肠癌和多发性骨髓瘤(例如，Chopra等.， 2004，MJAFI 60 :45-49 ；Songur 等.，2004，Tumori 90 :196-200 ；Blay 等.，1992，Cancer Research 52 :3317-3322 ；Nikiteas 等·，2005，World J.Gasterenterol. 11 :1639-1643 ； 综述于 Heikkila 等.，2008，Eur J Cancer，44 :937-945)。如上所述，已知或怀疑 IL-6 在促进至少一些类型的癌症的增殖或存活中起作用。而且，这些研究的一些已经证明IL-6 水平与患者结果之间的相关性。总结起来，这些结果表明了抑制IL-6可能是治疗上有益的可能性。实际上，临床研究(综述于iTrikha等.，2003，Clinical Cancer Research 9 4653-4665)已经显示了归因于施用各种抗IL-6抗体的患者结果的一些改善，特别是在 IL-6直接促进癌细胞增殖或存活的那些癌症中。如上所述，IL-6刺激了肝急性期反应，导致增加的CRP生成和升高的血清CRP水平。为此，C反应蛋白(CRP)已经被报道为构成IL-6活性的替代标志。因此，升高的IL-6 活性可以通过测量血清CRP而被检测。相反，例如通过施用中和抗IL-6抗体导致的IL-6 活性的有效抑制可以通过得到的血清CRP水平降低而被检测。最近的临床试验证明，罗舒伐他汀施用给具有升高的CRP(大于2. 0mg/l)的表面健康个体使其CRP水平降低37%，并极大地降低了心肌梗死、中风、动脉血管再形成、不稳定心绞痛住院或心血管原因死亡的发生率。Ridker等.，N Engl J Med. 2008 Nov 9[印刷前电子出版]。
31
除了其在一些癌症和其他疾病中的发病中的直接作用，长期升高的IL-6水平似乎不利地影响患者健康和生活质量。例如，已经报道，升高的IL-6水平与恶病质和发热以及降低的血清白蛋白有关。Gauldie 等·，1987，PNAS 84 :7251-7253 ；Heinric 等·，1990， 265 :621-636 ；Zamir 等·，1993，Metabolism 42 :204-208 ；Zamir 等·，1992，Arch Surg, 127 :170-174。已经报道中和抗体对IL-6的抑制缓解癌症患者中发热和恶病质，尽管还没有报道这些患者血清白蛋白水平的提高(Emille等.，1994，Blood,84 =2472-2479 ；Blay 等.，1992，Cancer Research 52 :3317-3322 ；Bataille 等.，1995，Blood,86 :685-691)。许多研究已经表明，CRP是癌症患者中有价值的预后因素，升高的CRP水平预测差的结果。参见，例如，Hefler 等，Clin Cancer Res, 2008 Feb 1 ；14(3) :710-4 ;Nagaoka 等， Liver Int，2007 Oct ；27 (8) : 1091-7 ; Heikkila 等，J Epidemiol Community Health, 2007 Sep ；61 (9) :824-33, Review ；Hara φ, Anticancer Res,2007 Jul-Aug ；27(4C) :3001-4 ； Polterauer 等，Gynecol Oncol,2007 Oct ；107(1) :114-7, Epub 2007 Jul 6 ；Tingstedt 等，Scand J Gastroenterol,2007 Jun ；42 (6) :754-9 ;Suh 等，Support Care Cancer, 2007 Jun ； 15 (6) :613-20, Epub 2007 Jan 18 ；Gerhardt World J Gastroenterol, 2006 Sep 14 ； 12 (34) :5495-500 ；McArdle 等，Urol Int，2006 ；77 (2) :127-9 ；Guillem 等，Dis Esophagus, 2005 ； 18 (3) :146-50 ;Brown 等，Cancer，2005 Jan 15 ；103 (2) :377_82。减少的血清白蛋白(低白蛋白血症)也与增加的病态和许多危重病(包括癌症)的死亡率有关 (例如，Vigano 等.，Arch Intern Med, 2000 Mar 27 ； 160 (6) :861-8 ；Hauser 等.，Support Care Cancer,2006 Oct ；14(10) :999-1011 ；Seve 等·，Cancer，2006 Dec 1 ；107(11) 2698-705) 0低白蛋白血症与差的患者结果之间的明显联系可能表明，通过直接白蛋白输注来恢复白蛋白水平可以促进患者存活，然而，单独白蛋白输注并没有改善晚期癌症患者 (Demirkazik 等·，Proc Am Soc Clin Oncol 21 :2002 (abstr 2892))或其他危重病患者群体(综述于 WiIkes 等.，Ann Intern Med, 2001 Aug 7 ； 135 (3) :149-64)的存活。Glasgow预后评分(GPS)是基于炎症的预后评分，它组合了白蛋白水平(< 35mg/ L = 1 分)禾口 CRP 水平(> 10mg/L = 1 分)(Forrest 等·，Br J Cancer, 2004 May 4 ； 90(9) :1704-6)。自从其在2004年采用，Glasgow预后评分已经显示具有作为许多癌症死亡率预测器的预后价值，所述癌症包括胃-食管癌、非小细胞肺癌、结肠直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、支气管肺癌和转移性肾癌(Forrest 等.，Br J Cancer, 2004 May 4 ；90 (9) :1704-6 ； Sharma 等·，Clin 结肠直肠癌，2008 Sep ；7 (5) :331-7 ；Sharma 等·，Eur J Cancer, 2008 Jan ；44 (2) :251-6 ；McMillan等·，Nutr Cancer, 2001 ；41 (1-2) 64~9 ；McMillan, Proc Nutr Soc,2008 Aug ；67 (3) :257-62 ；Ramsey φ . , Cancer,2007 Jan 15; 109 (2) :205-12)。美国专利申请公布号20080081041 (涉及使用抗IL_6抗体的癌症治疗)公开，因为IL-6与疾病活性有关并且CRP是IL-6活性的替代标志，IL-6被其抗IL-6抗体(CNT0 328，Zaki 等·，Int J Cancer, 2004 Sep 10 ；111(4) :592-5)中和对 CRP 的持久抑制可以被假定是实现生物活性所必要的。同一专利申请显示，患者中IL-6和CRP与良性和恶性前列腺疾病之间的关系之前由McArdle检验(McArdle等.2004 Br J Cancer 91(10) 1755-1757)。McArdle报道发现，与前列腺癌患者相比，良性疾病患者中IL-6和CRP浓度无显著差异，在癌症患者中，随着肿瘤等级的增加，IL-6和CRP浓度显著增加。86例前列腺癌患者的中值血清CRP值是1.8mg/L。基于以上，上面提到的专利申请的发明人假定推荐剂量和时间表，其中抗6mg/kg IL-6抗体(CNT0 328)每2周施用一次，并宣称，这可能实现转移性HRPC受试者中CRP的持久抑制。IL-6信号传导由胞质酪氨酸激酶Jak-Tyk家族介导，包括JAK1、JAK2和JAK3 (综述于 Murray J Immunol. 2007 Mar 1 ； 178 (5) :2623-9) Sivash 等报道 IL-6 介导的 JAK 信号传导被口腔鳞状癌细胞中环戊烯酮前列腺素15d-PGJ2消除。British Journal of Cancer (2004) 91,1074-1080。这些结果表明，JAK1、JAK2或JAK3的抑制剂可以被用作IL-6 拮抗剂。Ulanova等.报道了非受体蛋白酪氨酸激酶Syk(使用siRNA)的抑制降低了上皮细胞的 IL-6 生成。Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2005 Mar ；288 (3) :L497_507。 这些结果表明，Syk抑制剂可以用作IL-6拮抗剂。Kedar等.报道了用沙利度胺治疗显著降低大部分肾细胞癌患者的CRP和IL_6的血清水平至正常或接近正常的水平。ht J Cancer. 2004 Jun 10 ；110(2) :260_5。这些结果表明沙利度胺且可能其衍生物例如来那度胺可用作IL-6拮抗剂。此外，另一个公开的专利申请US 2007(^拟420教导了使用抗IL-6(cCLB_8)抗体治疗晚期多发性骨髓瘤难治患者的I期剂量放大研究(N = 12)，并且表明该研究证明了一些患者疾病得到稳定。该申请还报道在治疗中断后，M蛋白水平升高加速，表明在撤回治疗后疾病反弹。抗IL-6 cCLB-8抗体抑制了游离的循环IL-6。本申请还表明，该抗体试验结果没有观察到毒性(除了两例大量预治疗患者中的暂时性血小板减少症)或过敏反应，并且所有患者中C反应蛋白(CRP)降低至检测水平之下。它们的抗体(cCLB-8抗体)据报道具有17. 8天的循环半衰期，并且没有观察到人抗嵌合抗体(HACA)免疫应答(vanZaanen等· 1998)。他们宣称，CNTO 328的施用没有引起血压、脉搏率、体温、血红蛋白、肝功能和肾功能的变化。除了两例大量预治疗患者中暂时性血小板减少症外，据说没有观察到毒性或过敏反应，并且没有观察到人抗嵌合抗体(HACA)免疫应答。据报道，它们的研究中三例患者在治疗期间发生了感染相关的并发症，然而，发明人断定与抗IL-6 cCLB-8抗体的可能关联是不可能的，因为在末期多发性骨髓瘤中常报道感染并发症，并且是死亡的主要原因。他们根据他们的结果得出结论该抗IL-6 cCLB-8抗体在多发性骨髓瘤患者中是安全的。本文公开的某些抗IL-6抗体也已经公开于由本申请的受让人共同拥有的下述公布和未公布的专利申请U. S. 2009/0028784，WO 2008/144763，2009年2月M日提交的U. S. Ser. No. 12/391，717(代理人案卷号67858. 702201)，和2009年2月5日提交的 U. S. Ser. No. 12/366，567 (代理人案卷号 67858. 702101)。其他抗IL-6抗体已经公开于下述美国专利和公布的专利申请7，482，436 ； 7，291，721 ；6，121，423 ；2008/0075726 ；2007/0178098 ；2007/0154481 ；2006/0257407 ；和 2006/0188502。如上所示，升高的IL-6牵涉恶病质、虚弱、疲劳和发热的发病。与疲劳相关的疾病和疾患包括但不限于全身疲劳、应激性疲劳、运动性疲劳、癌症相关疲劳、炎性疾病相关疲劳和慢性疲劳综合征。参见例如，Esper DH，等，Hie cancer cachexia syndrome -.a review of metabolic and clinical manifestations, Nutr Clin Pract.， 2005 Aug ；20 (4) :369-76 ；Vgontzas AN, 等，IL-6 and its circadian secretion in
33humans，Neuroimmunomodulation，2005 ；12 (3) :131-40 ；Robson-Ansley, PJ, 等，Acute interleukin-6 administration impairs athletic performance in healthy, trained male runners，Can J Appl Physiol.，2004 Aug ；29 (4) :411-8 ；Shephard RJ.，Cytokine responses to physical activity, with particular reference to IL—6 :sources， actions，and clinical implications，Crit Rev Immunol.，2002 ；22 (3) :165-82 ； Arnold， MC，等，Using an interleukin-6 challenge to evaluate neuropsychological performance in chronic fatigue syndrome, Psychol Med. ,2002 Aug ；32 (6) :1075-89; Kurzrock R., The role of cytokines in cancer-related fatigue， Cancer，2001 Sep 15 ；92 (6Suppl) :1684-8 ；Nishimoto N，等，Improvement in Castleman^ s disease by humanized anti-interleukin-6 receptor antibody therapy,Blood,2000 Jan 1 ；95(1) 56-61 ；Vgontzas AN，等，Circadian interleukin-6 secretion and quantity and depth of sleep，J Clin Endocrinol Metab.，1999 Aug ；84(8) :2603-7 ；and Spath-Schwalbe E， 等，Acute effects of recombinant human interleukin 6 on endocrine and central nervous sleep functions in healthy men，J Clin Endocrinol Metab.，1998 May ；83(5) 1573-9 ；每一个的公幵内容在此通过引用整体并入本文。 与恶病质相关的疾病和疾患包括但不限于癌症相关恶病质、心脏相关恶病质、呼吸相关恶病质、肾相关恶病质和年龄相关恶病质。参见例如，Barton, BE.，Interleukin-6 and new strategies for the treatment of cancer， hyperproliferative diseases and paraneoplastic syndromes, Expert Opin Ther Targets，2005 Aug ；9 (4) 737-52 ；Zaki ΜΗ, 等，CNTO 328，a monoclonal antibody to IL-6，inhibits human tumor-induced cachexia in nude mice，Int J Cancer,2004 Sep 10 ；111 (4) :592-5; Trikha M， 等，Targeted anti-interleukin-6 monoclonal antibody therapy for cancer :a review of the rationale and clinical evidence, Clin Cancer Res. ,2003 Oct 15 ；9 (13) :4653-65 ；Lelli G，等，Treatment of the cancer anorexia-cachexia syndrome :a critical reappraisal，J Chemother.，2003 Jun ； 15 (3) :220-5 ；Argiles J"M，等，Cytokines in the pathogenesis of cancer cachexia, Curr Opin Clin Nutr Metab Care,2003 Jul ；6 (4) :401-6 ；Barton BE.，IL-6-like cytokines and cancer cachexia :consequences of chronic inflammation，Immunol Res. ,2001 ；23 (1) 41-58 ；Yamashita JI, 等，Medroxyprogesterone acetate and cancer cachexia interleukin-6 involvement, Breast Cancer，2000 ；7 (2) :130-5 ；Yeh SS，等，Geriatric cachexia :the role of cytokines, Am J Clin Nutr.，1999 Aug ；70 (2) :183-97 ； Strassmann G，等，Inhibition of experimental cancer cachexia by anti-cytokine and anti-cytokine-receptor therapy, Cytokines Mol Ther.,1995 Jun ； 1 (2) :107-13 ； Fujita J， 等，Anti-interleukin-6 receptor antibody prevents muscle atrophy in colon—26 adenocarcinoma—bearing mice with modulation of lysosomal and ATP-ubiquitin-dependent proteolytic pathways, Int J Cancer，1996 Nov 27 ； 68 (5) :637-43 ；Tsujinaka T，等，Interleukin 6 receptor antibody inhibits muscle atrophy and modulates proteolytic systems in interleukin 6 transgenic mice，J Clin Invest.，1996 Jan 1 ；97(1) :244-9 ；Emilie D， 等，Administrationof an anti-interleukin-6 monoclonal antibody to patients with acquired immunodeficiency syndrome and lymphoma :effect on lymphoma growth and on B clinical Symptoms, Blood,1994 Oct 15 ；84(8) :2472-9 ；禾口 Strassmann G,等，Evidence for the involvement of interleukin 6 in experimental cancer cachexia, J Clin Invest. ,1992 May ；89 (5) :1681-4 ；每一个的公开内容在此通过引用整体并入。另一种恶病质相关疾病是发育停滞，还称为生长迟缓，其中孩子表现出比预期低的体重增加速率。发育停滞通常被定义为第三个百分位数或者短期内2个主要生长参数百分等级下降。发育停滞缘于异源医疗和心理原因，并且有时导致逃避诊断。一个最近的研究(共34例患者)报道了诊断有发育停滞的患者中IL-6水平的统计学上显著的升高。 Shaoul 等· JPediatr Gastroenterol Nutr. ,2003 Oct ；37 (4) :487-91。发明_既述本发明是申请人之前发明的延伸，之前发明涉及对IL-6具有结合特异性的特异性抗体、人员或或嵌合或单链抗体及其片段和变体、特别是具有特定表位特异性和/或功能性的特定抗体，以及使用这些和其他抗IL-6抗体的新疗法。本发明的一个实施方案包括能够结合IL-6和/或IL-6/IL-6R复合物的特定人源化抗体及其片段和变体。这些抗体可以结合可溶性IL-6或细胞表面表达的IL-6。而且，这些抗体可以抑制IL-6、IL-6/IL-6R 复合物、IL-6/IL-6R/gpl30复合物和/或IL-6/IL_6R/gpl30多聚体的一种或多种的形成或生物效应。本发明涉及使用抗IL-6抗体、优选本文描述的那些的新疗法和治疗方案。特别地，本发明涉及预防或治疗有相应需要的患者例如在治疗前显示升高的D 二聚体和/或 CRP水平的患者的血栓形成的方法，包括给患者施用抗IL-6拮抗剂，例如下文所示那些，例如抗IL-6抗体(例如Abl)或抗体片段或其变体，藉此，患者的凝血概况被改善或恢复至正常状态。在一些实施方案中，这些方法还可以包括施用可以进一步帮助(协同)IL-6拮抗剂例如Abl的其他活性剂例如他汀类药物，从而更有效治疗或预防血栓形成。本发明还涉及提高有相应需要的患者的生命力或生活质量的方法，所述患者例如表现出升高的CRP水平和/或降低的白蛋白水平的患者，包括给患者施用IL-6拮抗剂，例如下文指出的那些，例如抗IL-6抗体(例如Abl)或抗体片段或其变体，藉此降低患者的C 反应蛋白(“CRP”)水平和/或升高患者的白蛋白水平。在一些实施方案中，这些方法还可以包括可以进一步帮助(协同)IL-6拮抗剂例如Abl并从而更有效治疗患者的其他活性剂例如他汀类药物的施用。本发明另一个实施方案涉及Abl，包括其兔和人源化形式，以及其重链、轻链、片段、变体和CDR。在提出人临床试验数据中，施用Abl的人源化形式。在一个优选实施方案中，这通过本文描述的抗体和编码它们的多核苷酸的施用来实现，所述抗体包括本文描述的VH、Vl和CDR多肽的序列或其含有示例性抗IL-6抗体序列的CDR的一个或多个的人源化或嵌合或单链形式。优选地，这些抗体是非糖基化。在本发明更具体实施方案中，这些抗体将阻断gpl30激活和/或具有小于50皮摩尔的结合亲和力 (Kd)和/或小于或等于ΙΟ、—1的K。ff值。在本发明的另一实施方案中，这些抗体和人源化形式将衍生自兔免疫细胞(B淋巴细胞)，并且可以基于其与人种系序列的同源性(序列同一性)来选择。这些抗体可以需要最小的序列修饰或无序列修饰，从而有利于人源化后功能性的保留。在示例性实施方案中，这些人源化抗体将包含与下文所述亲本(例如兔)抗体的构架高度同源(具有高水平的序列同一性)的人构架。在本发明另一实施方案中，本抗体可以基于其在功能测定中的活性来选择，所述功能测定例如IL-6驱动的T1165增殖测定、IL-6刺激的!fepG2触珠蛋白生成测定以及类似测定。本发明另一实施方案涉及来自包括Vh、&和CDR多肽或其变体或片段的、例如源于兔免疫细胞的抗IL-6抗体的片段和编码它们的多核苷酸，以及这些抗体片段和编码它们的多核苷酸在产生能够识别IL-6和/或IL-6/IL-6R复合物或IL-6/IL_6R/gpl30复合物和/或其多聚体的新抗体和多肽组合物中的用途。本发明还包括施用抗IL-6抗体和其人源化、嵌合或单链形式和与一种或多种功能性或可检测部分结合的其他结合片段和变体的结合物。本发明还包括制备所述人源化抗 IL-6或抗IL-6/IL-6R复合抗体及其结合片段和变体的方法。在一个实施方案中，结合片段包括但不限于Fab、Fab'、F(ab' ) 2、Fv和scFv片段。本发明实施方案涉及抗IL-6抗体诊断、评估和治疗与IL-6或其异常表达相关的疾病和疾患的用途。本发明还涉及抗IL-6抗体片段诊断或变体、评估和治疗与IL-6或其异常表达相关的疾病和疾患的用途。本发明抗体、特别是人源化、嵌合和单链抗体的优选用途是治疗和预防与疲劳和/或恶病质和类风湿性关节炎相关的癌症。本发明其他实施方案还涉及在重组宿主细胞、优选二倍体酵母例如二倍体毕赤酵母和其他酵母菌株中产生抗IL-6抗体。本发明另一实施方案涉及提高诊断有癌症的患者生命力或生活质量的方法，包括给患者施用抗IL-6抗体或抗体片段或其变体，藉此患者的血清C反应蛋白(“CRP”)水平被稳定并优选被减少，并监测患者以评估患者血清CRP水平的减少，其中抗IL-6抗体或抗体片段或其变体可以与包括以下的抗IL-6抗体特异性结合完整人IL-6多肽或其片段或变体上相同的线性或构象性表位和/或竞争性结合完整人IL-6多肽或其片段或变体上相同的线性或构象性表位Abl及其特异性结合IL-6的嵌合、人源化、单链抗体和片段(含有前述抗体的一个或多个CDR)，其优选是非糖基化的。本发明另一实施方案涉及提高诊断患有癌症的患者的肌强度的方法，包括给患者施用抗IL-6抗体或抗体片段或其变体，藉此提高患者肌强度，并监测患者以评估肌强度， 其中抗IL-6抗体或抗体片段或其变体可以与包括以下的抗IL-6抗体特异性结合完整人 IL-6多肽或其片段上相同的线性或构象性表位和/或竞争性结合完整人IL-6多肽或其片段上相同的线性或构象性表位Abl及其特异性结合IL-6的嵌合、人源化、单链抗体和片段(含有前述抗体的一个或多个⑶R)，其优选是非糖基化的。在此类方法中，优选地，患者的肌强度在施用抗IL-6抗体或抗体片段或其变体大约4周内通过手握力测试(Hand Grip Strength test)被提高至少约15%，且更优选地在施用抗IL_6抗体或抗体片段或其变体大约4周内通过手握力测试被提高至少约20%。本发明另一实施方案涉及增加有相应需要的患者的血清白蛋白的方法，包括给患者施用抗IL-6抗体或抗体片段或其变体，藉此提高患者的血清白蛋白水平，并监测患者以评估血清白蛋白水平，其中抗IL-6抗体或抗体片段或其变体可以与包括以下的抗IL-6抗体特异性结合完整人IL-6多肽或抗体片段或其变体上相同的线性或构象性表位和/或竞争性结合完整人IL-6多肽或抗体片段或其变体上相同的线性或构象性表位Abl及其特异
36性结合IL-6的嵌合、人源化、单链抗体和片段(含有前述抗体的一个或多个CDR)，其优选是非糖基化的。优选地，这些方法在患者生命力被提高的条件下和/或其中血清白蛋白水平在施用抗IL-6抗体或抗体片段或其变体大约6周内被提高约5-10g/L、优选7-8g/L的条件下有效。这些患者将包括但不限于被诊断患有类风湿性关节炎、癌症、晚期癌症、肝病、肾病、炎性肠病、腹部疾病、外伤、烧伤、与降低的血清白蛋白相关的其他疾病或其任意组合的那些患者。在本发明的一个实施方案中，患者可以已经被诊断患有类风湿性关节炎、少年类风湿性关节炎、银屑病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、克罗恩病、溃疡性结肠炎、天疱疮、皮肌炎、多肌炎、风湿性多肌炎、巨细胞动脉炎、血管炎、结节性多动脉炎、 韦格纳肉芽肿病、川畸病、分离的CNS血管炎、Churg-Strauss动脉炎、显微镜下多动脉炎、 显微镜下多血管炎、亨-舍二氏紫癜、原发性冷球蛋白血管炎、类风湿性血管炎、冷球蛋白血症、复发性多发软骨炎、贝切特病、高安动脉炎、缺血性心脏病、中风、多发性硬化、败血症、继发于病毒感染的血管炎、伯格病、癌症、晚期癌症、骨关节炎、全身性硬化、CREST综合征、莱特病、骨佩吉特病、Sjogran综合征、1型糖尿病、2型糖尿病、家族性地中海热、自身免疫性血小板减少症、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性甲状腺疾病、恶性贫血病、肉碱、斑秃、原发性胆汁性肝硬变、自身免疫性慢性活动性肝炎、酒精性肝硬变、包括乙型肝炎和丙型肝炎在内的病毒性肝炎、其他器官特异性自身免疫疾病、烧伤、特发性肺纤维变性、慢性阻塞性肺病、过敏性哮喘、其他过敏性病症或其任意组合。在本发明一个实施方案中，患者在治疗前可以具有升高的C反应蛋白(CRP)。本发明另一实施方案涉及提高有相应需要的患者的生命力或生活质量的方法，包括给患者施用IL-6拮抗剂例如Abl以降低患者的血清C反应蛋白(“CRP”)水平，并监测患者以评估患者血清CRP水平的降低。本发明另一实施方案涉及提高有相应需要的患者生命力或生活质量的方法，包括给患者施用IL-6拮抗剂例如Abl以提高患者的血清白蛋白水平，并监测患者以评估患者血清白蛋白水平的提高。本发明另一实施方案涉及提高有相应需要的患者生命力或生活质量的方法，包括给患者施用IL-6拮抗剂例如Abl以降低患者的血清CRP水平和提高患者的血清白蛋白水平，并监测患者以评估患者血清CRP水平的降低和患者血清白蛋白水平的提高。本发明另一实施方案涉及预防或治疗高凝血状态患者的血栓形成，包括给患者施用抗IL-6拮抗剂，例如抗IL-6抗体(例如Abl)及其特异性结合IL-6的嵌合、人源化、单链抗体和片段(含有前述抗体的一个或多个CDR)，其优选是非糖基化的，藉此患者的凝血概况被改善或或恢复至正常状态，并且监测患者以评估凝血概况。如下文讨论的，抗IL-6 抗体的优选示例性实施方案将包括含有Abl的CDR的人源化抗体，并且更优选包括分别为 SEQ ID NO 657和SEQ ID NO :709的可变重链和轻链以及分别为SEQ ID NO :588和586的恒定区或其变体，其中一个或多个氨基酸通过取代或缺失而被修饰而不实质破坏IL-6结合亲和力。在此类方法中，如果IL-6拮抗剂是抗IL-6抗体或抗体片段或其片段，优选地，该抗体可以与包括Abl及其片段和变体的抗IL-6抗体特异性结合完整人IL-6多肽或其片段上相同的线性或构象性表位和/或竞争性结合完整人IL-6多肽或其片段上相同的线性或构象性表位。在预防或治疗血栓形成的本发明方法中，患者凝血概况通过测量患者中以下一种或多种的血清水平来评估D 二聚体、因子II、因子V、因子VIII、因子IX、因子XI、因子 XII、F/纤维蛋白降解产物、凝血酶-抗凝血酶III复合体、血纤维蛋白原、血纤维蛋白溶酶原、凝血酶原和von Willebrand因子，并且优选地通过包括以下的方法在施用所述Abl抗体之前测量患者的血清D 二聚体水平，并且如果患者的血清D 二聚体水平被提高，则施用所述抗IL-6抗体或抗体片段或其变体。此外，还可以在治疗之前评估患者的C反应蛋白的水平，并且如果升高，这可以用作患者增加的血栓形成风险的进一步指示。本发明实施方案涉及治疗具有与高凝血有关的疾病或病症的患者的方法，该方法可以包括给患者施用IL-6拮抗剂，例如Abl，藉此患者的凝血概况被改善或恢复至正常，并且监测患者以评估凝血概况。在本发明的一个实施方案中，患者在治疗之前可能具有升高的血清D 二聚体水平。在本发明的一个实施方案中，患者在治疗之前可能具有降低的血清白蛋白水平。在本发明的一个实施方案中，患者的Glasgow预后评分(GPQ可以在治疗后被提
尚ο在本发明的一个实施方案中，患者可以在治疗前具有升高的血清CRP水平。在本发明的一个实施方案中，所述方法还可以包括施用至少一种他汀类药物。在本发明的一个实施方案中，IL-6拮抗剂可以靶向IL-6、IL-6受体α、gpl30、 P38MAP 激酶、JAK1、JAK2、JAK3、SYK 或其任意组合。在本发明的一个实施方案中，IL-6拮抗剂可以包括抗体、抗体片段、肽、配糖生物碱、反义核酸、核酶、类视黄醇、avemir、小分子或其任意组合。在本发明的一个实施方案中，IL-6拮抗剂可以包括抗IL-6R、抗gpl30、抗p38MAP 激酶、抗JAKl、抗JAK2、抗JAK3或抗SI抗体或抗体片段。在本发明的一个实施方案中，IL-6拮抗剂可以包括小分子，包括沙利度胺、来那度胺或其任意组合。在本发明的一个实施方案中，拮抗剂可以包括抗IL-6抗体(例如Abl)或抗体片段或其变体。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体或抗体片段或其变体可以与包括以下的抗IL-6抗体特异性结合完整人IL-6多肽或其片段上相同的线性或构象性表位和/或竞争性结合完整人IL-6多肽或其片段上相同的线性或构象性表位Abl及其特异性结合IL-6 的嵌合、人源化、单链抗体和片段(含有前述抗体的一个或多个CDR)，其优选是非糖基化的。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体可以与Abl结合完整人IL-6多肽或其片段上相同的线性或构象性表位和/或竞争性结合完整人IL-6多肽或其片段上相同的线性或构象性表位。 在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体或抗体片段或其变体可以与包括以下的抗IL-6抗体特异性结合完整人IL-6多肽或其片段上相同的线性或构象性表位Abl及其特异性结合IL-6的嵌合、人源化、单链抗体和片段(含有前述抗体的一个或多个CDR)，其优选是非糖基化的。
在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体或抗体片段或其变体可以与Abl特异性结合IL-6的抗体特异性结合完整人IL-6多肽或其片段上相同的线性或构象性表位。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体或抗体片段或其变体可以特异性结合完整IL-6多肽或其片段上Abl特异性结合的相同的线性或构象性表位，并且其中通过使用跨天然人IL-6多肽全长的重叠线性肽片段的表位作图确定所述表位包括选自那些分别包括氨基酸残基37-51、氨基酸残基70-84、氨基酸残基169-183、氨基酸残基31-45和/或氨基酸残基58-72的IL-6片段中包含的一个或多个残基。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体或抗体片段或其变体在每个可变轻链区和可变重链区中包括至少2个与包括以下的抗IL-6抗体中含有的互补决定区(CDR)相同的互补决定区(CDR) :Abl及其特异性结合IL-6的嵌合、人源化、单链抗体和其片段(含有前述抗体的一个或多个⑶R)，其优选是非糖基化的。在某些实施方案中，含有这些⑶R的抗体可以使用适当人构架基于本文公开的人源化方法构建。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体或抗体片段或其变体在每个可变轻链区和可变重链区中包括至少2个与Abl中含有的互补决定区(CDR)相同的互补决定区 (CDR)。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体或抗体片段或其变体中所有的CDR可以与包括以下的抗IL-6抗体中含有的CDR相同Abl及其特异性结合IL-6的嵌合、人源化、 单链抗体和片段(含有前述抗体的一个或多个CDR)，其优选是非糖基化的。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体或抗体片段或其变体中所有的CDR可以与Abl中含有的⑶R的一个或多个相同。在一个优选的示例性实施方案中，抗IL-6抗体将包含Abl中的所有⑶R。在一个更优选实施方案中，抗IL-6抗体将包括SEQ ID NO :657和SEQ ID NO :709中的可变重链和轻链序列或其变体。在一个实施方案中，人源化抗IL-6抗体将包括分别在SEQ ID NO :657和SEQ ID NO :709中含有的可变重链和可变轻链序列，并且优选进一步包括分别在SEQ ID NO :588和 SEQ ID NO 586中含有的重链和轻链恒定区，以及包含不实质影响IL-6结合和/或期望效应功能的一个或多个氨基酸取代或缺失的其变体。该实施方案还涵盖包括或者可选地由以下组成的多核苷酸编码可变重链(SEQ ID NO 700)和可变轻链(SEQ ID NO 723)序列和恒定区重链(SEQ ID NO 589)和恒定区轻链(SEQ ID NO :587)序列的核酸的一个或多个。 该实施方案还涵盖编码变体的核酸，所述变体包含不实质影响IL-6结合和/或期望效应功能的分别包含在SEQ ID NO :657和SEQ ID NO :709中的可变重链和可变轻链序列以及分别包含在SEQ ID NO 588和SEQ ID NO :586中的重链和轻链恒定区。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体或抗体片段或其变体可以是非糖基化的。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体或抗体片段或其变体可以含有经过修饰而改变效应功能、半衰期、蛋白水解和/或糖基化的Fc区。优选地，Fc区被修饰以消除
糖基化。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体或抗体片段或其变体可以是人、人源化、单链或嵌合抗体。
39
在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体或抗体片段或其变体可以是衍生自兔 (亲本)抗IL-6抗体的人源化抗体。在本发明的一个实施方案中，分别在所述抗IL-6抗体或抗体片段或其变体的可变轻链区和可变重链区中的构架区(FR)可以是未经修饰或已经通过用亲本兔抗体的相应 FR残基取代可变轻链或重链区中的至多2或3个人FR残基而被修饰的人FR，并且所述人 FR可以衍生自选自人种系抗体序列文库的人可变重链和轻链抗体序列，选择是基于所述人可变重链和轻链抗体序列相对于文库中含有的其他人种系抗体序列与相应的兔可变重链或轻链区的高同源性水平。如下文详细公开的，在一个实施方案中，抗体将包括人FR，该人 FR基于其与人源化亲本抗体的FR的高同源性水平(序列同一性的程度)来选择。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体或抗体片段或其变体可以大约4周、大于8周、大约12周、大约16周、大约20周或大约M周的时段至多一次的频率施用至患者。本发明一个实施方案中，患者的凝血概况可以在两次连续抗IL-6抗体施用之间的完整期间保持改善。在本发明的一个实施方案中，在相邻的两次抗IL-6抗体施用之间的整个时段，患者的血清CRP水平可以保持降低和/或血清白蛋白水平可以保持升高。本发明一个实施方案中，患者的恶病质、虚弱、疲劳和/或发热可以在两次连续抗 IL-6抗体施用之间的完整期间保持改善。在本发明的一个实施方案中，患者可以已经被诊断患有选自以下的癌症棘皮瘤、 腺泡细胞癌、听神经瘤、肢端黑色素瘤、肢端汗腺瘤、急性嗜酸性粒细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性原始巨核细胞白血病、急性单核细胞性白血病、急性成髓细胞白血病伴成熟、急性髓系树突细胞白血病、急性髓细胞样白血病、急性前髓细胞性白血病、釉质细胞瘤、腺癌、囊性腺样癌、腺瘤、牙源性腺样瘤、肾上腺皮质癌、成人T细胞性白血病、侵袭性NK 细胞白血病、AIDS相关癌症、AIDS相关淋巴瘤、软组织腺泡状肉瘤、成釉细胞纤维瘤、肛门癌、间变性大细胞淋巴瘤、间变性甲状腺癌、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、血管肌脂瘤、 血管肉瘤、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎横纹肌样瘤、基底细胞癌、基底细胞样癌、B细胞白血病、B细胞淋巴瘤、Bellini导管癌、胆道癌、膀胱癌、胚细胞瘤、骨癌、骨肿瘤、脑干胶质瘤、脑肿瘤、乳腺癌、布伦纳瘤、支气管肿瘤、细支气管肺泡癌、棕色瘤、伯基特淋巴瘤、原发部位不明的癌症、类癌瘤、Carcinoma、原位癌、阴茎癌、原发部位不明癌、癌肉瘤、Castleman 病、中枢神经系统胚胎肿瘤、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤、子宫颈癌、胆管癌、软骨瘤、 软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、脉络丛乳头状瘤、慢性淋巴细胞性白血病、慢性单核球性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性骨髓增生症、慢性中性粒细胞性白血病、透明细胞瘤、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T淋巴细胞瘤、Degos病、隆凸性皮肤纤维肉瘤、皮样囊肿、 促纤维增生性小圆细胞瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤、胚胎性癌、内胚层窦瘤、子宫内膜癌、子宫内膜子宫癌、内膜样瘤、与肠病相关的T-细胞淋巴瘤、成室管膜细胞瘤、室管膜瘤、上皮样肉瘤、红白血病、食管癌、感觉神经细胞瘤、尤因家族肿瘤、 尤因家族肉瘤、尤因肉瘤、颅外生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管肿瘤、乳腺外佩吉特病、输卵管癌、胎中胎、纤维瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、滤泡甲状腺癌、胆囊癌、胆囊癌、神经节神经胶质瘤、神经节瘤、胃癌、胃淋巴瘤、胃肠癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤、 胃肠道间质瘤、生殖细胞瘤、胚组织瘤、妊娠性绒毛膜癌、妊娠性滋养层细胞瘤、骨巨细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、神经胶质瘤、大脑神经胶质瘤病、血管球瘤、胰高血糖素瘤、性腺胚细胞瘤、粒层细胞瘤、毛细胞性白血病、毛细胞性白血病、头颈癌、头颈癌、心脏癌、成血管细胞瘤、血管外皮细胞瘤、血管肉瘤、血液系统恶性肿瘤、肝细胞癌、肝脾T细胞淋巴瘤、遗传性乳腺-卵巢癌综合征、霍奇金淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、下咽癌、下丘脑胶质瘤、炎性乳腺癌、眼内黑素瘤、胰岛细胞癌、胰岛细胞瘤、未成年人粒细胞白血病、卡波西肉瘤、卡波济肉瘤、肾癌、胆门胆管肿瘤、克鲁肯贝格瘤、喉癌、喉癌、恶性雀斑样黑素瘤、白血病、白血病、 唇及口腔癌、脂肉瘤、肺癌、黄体瘤、淋巴管瘤、淋巴管肉瘤、淋巴上皮瘤、淋巴系白血病、淋巴瘤、巨球蛋白血症、恶性纤维组织细胞瘤、恶性纤维组织细胞瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤、 恶性胶质瘤、恶性间皮瘤、恶性外周神经鞘瘤、恶性横纹肌样瘤、恶性蝾螈瘤、MALT淋巴瘤、 外套细胞淋巴瘤、肥大细胞白血病、纵膈生殖细胞瘤、纵膈肿瘤、髓状甲状腺癌、成神经管细胞瘤、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、黑素瘤、脑膜瘤、Merkel细胞癌、间皮瘤、间皮瘤、 原发灶不明的转移性鳞癌颈部肿瘤、转移性尿道上皮癌、混合型苗勒瘤、单核细胞白血病、 口腔癌、粘液性瘤、多发性内分泌肿瘤综合征、多发性骨髓瘤、多发性骨髓瘤、蕈样肉芽肿病、蕈样肉芽肿病、骨髓增生异常疾病、骨髓增生异常综合征、髓细胞性白血病、髓样肉瘤、 骨髓组织增生性疾病、粘液瘤、鼻腔癌、鼻咽癌、鼻咽癌、瘤、神经细胞瘤、成神经细胞瘤、成神经细胞瘤、神经纤维瘤、神经瘤、结节性黑素瘤、非霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌、非小细胞肺癌、眼肿瘤、少突星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、嗜酸细胞瘤、视神经鞘脑膜瘤、口腔癌、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞瘤、低度恶性卵巢肿瘤、乳房佩吉特病、肺上沟瘤、胰腺癌、胰腺癌、乳头状甲状腺癌、 乳头状瘤病、神经节细胞瘤、鼻窦癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、血管周围上皮样细胞瘤、鼻咽癌、 嗜铬细胞瘤、中间分化的松果体实质肿瘤、成松果体细胞瘤、垂体细胞瘤、垂体腺瘤、垂体肿瘤、浆细胞瘤、胸膜肺母细胞瘤、多胚瘤、前驱T-淋巴细胞淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、原发性肝细胞癌、原发性肝癌、原发性腹膜癌、原始性神经外胚层瘤、前列腺癌、腹膜假性粘液瘤、直肠癌、肾细胞癌、涉及染色体15上的NUT基因的呼吸道癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、Richter转化、骶尾部畸胎瘤、唾液腺癌、肉瘤、神经鞘瘤、皮脂腺癌、继发性瘤、精原细胞瘤、浆液瘤、Sertoli-Leydig细胞瘤、性索-间质肿瘤、S6zary综合征、印戒细胞癌、皮肤癌、蓝小圆形细胞瘤、小细胞癌、小细胞肺癌、小细胞淋巴瘤、小肠癌、软组织肉瘤、生长抑素瘤、煤烟疣、脊髓瘤、脊髓肿瘤、脾边缘区淋巴瘤、 鳞状细胞癌、胃癌、浅表扩展性黑素瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤、表面上皮间质瘤、滑膜肉瘤、T细胞急性成淋巴细胞性白血病、T细胞大颗粒淋巴细胞白血病、T细胞白血病、T细胞淋巴瘤、T细胞幼淋巴细胞白血病、畸胎瘤、末端淋巴癌、睾丸癌、泡膜细胞瘤、喉癌、胸腺癌、 胸腺瘤、甲状腺癌、肾盂和输尿管的移行细胞癌、移行细胞癌、脐尿管癌、尿道癌、泌尿生殖系统肿瘤、子宫肉瘤、葡萄膜黑素瘤、阴道癌、韦-莫二氏综合征、疣状癌、视路胶质瘤、外阴癌、Waldenstrom巨球蛋白血症、瓦尔信瘤、维尔姆斯肿瘤或其任意组合。在本发明的一个实施方案中，患者可以被诊断患有选自以下的癌症结肠直肠癌、 非小细胞肺癌、胆管癌、间皮瘤、Castleman病、肾细胞癌或其任意组合。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体或抗体片段或其变体可以包括重链多肽序列，包括:SEQ ID NO :3、18、652、656、657、658、661、664、665、704 或 708 ；并且可以还包括 Vl 多肽序列，包括SEQ ID NO 2、20、647、651、660、666、699、702、706、或 709 或其变体，其中所述VH或VL多肽的构架残基(FR残基)的一个或多个已经被另一氨基酸残基取代， 得到特异性结合人IL-6的抗IL-6抗体或抗体片段或其变体，或者可以包括其中CDR被整合入与所述序列同源的人构架中的多肽。优选地，可变重链和轻链序列包括SEQ ID NO 657 和709中的那些。在本发明的一个实施方案中，所述FR残基的一个或多个可以被衍生所述VH或VL 多肽中含有的互补决定区(CDR)的亲本兔抗IL-6抗体中相应位置存在的氨基酸取代或经保守氨基酸取代。在本发明的一个实施方案中，所述抗IL-6抗体或抗体片段或其变体可以是人源化的。在本发明的一个实施方案中，所述抗IL-6抗体或抗体片段或其变体可以是嵌合的。在本发明的一个实施方案中，所述抗IL-6抗体或抗体片段或其变体还可以包括人Fe，例如由SEQ ID NO :704和702中含有的可变重链和轻链恒定区组成的Fc区。在本发明的一个实施方案中，所述人Fc衍生自IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgG5、 IgG6、IgG7、IgG8、IgG9、IgGlO、IgGll、IgG12、IgG13、IgG14、IgG15、IgG16、IgG17、IgG18 或 IgG19。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体或抗体片段或其变体可以包括与以下多肽序列的一个或多个具有至少90%序列同源性的多肽SEQ ID NO :3、18、19、652、656、 657、658、661、664、665、704、708、2、20、647、651、660、666、699、702、706 和 709。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体或抗体片段或其变体可以具有至少约 22天、至少约25天或至少约30天的清除半衰期。在本发明的一个实施方案中，IL-6拮抗剂例如Abl可以与化疗剂共施用。在本发明一个实施方案中，所述化疗剂包括但不限于VEGF拮抗剂、EGFR拮抗剂、钼类、紫杉醇、依立替康、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、甲酰四氢叶酸、类固醇、环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、长春花生物碱、盐酸氮芥、酪氨酸激酶抑制剂、放射疗法、性激素拮抗剂、选择性雄激素受体调节剂、 选择性雌激素受体调节剂、PDGF拮抗剂、TNF拮抗剂、IL-I拮抗剂、白介素、IL-12R拮抗剂、 毒素结合的单克隆抗体、肿瘤抗原特异性单克隆抗体、ErbitUXTM、AvastinTM、帕妥珠单抗、抗 CD20 抗体、Rituxan ⑧、ocrelizumab、ofatumumab、DXL625、Herceptin 或其任意组合。在本发明的一个实施方案中，另一种治疗剂可以是他汀类药物。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体或抗体片段或其变体可以直接或间接连接至可检测标记或治疗剂。在本发明的一个实施方案中，抗IL-6抗体或抗体片段可以是Abl或其人源化、嵌合、单链或片段，包括Abl的CDR的全部或大部分。在本发明的一个实施方案中，疾病或病症可以选自急性静脉血栓形成、肺栓塞、 怀孕期间血栓形成、出血性皮肤坏死、急性或慢性弥漫性血管内凝血(DIC)、手术血块形成、 长期卧床、长期不动、静脉血栓形成、暴发性脑膜炎球菌败血症、急性血栓性中风、急性冠状动脉闭塞、急性周围动脉闭塞、肺动脉大块栓塞、腋静脉血栓形成、髂股静脉大块血栓形成、 闭塞动脉套管、闭塞静脉套管、心肌病、肝小静脉闭塞病、低血压、心输出量减少、血管抵抗力减少、肺动脉高压、肺顺应性减少、白血球减少症、血小板减少症、肝素诱发的血小板减少症(HIT)、肝素诱导的血小板减少症和血栓形成(HITT)、心房颤动、人工心瓣膜植入、对血栓形成的遗传易感性、因子V Leiden、凝血酶原基因突变、亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR) 多态性、血小板受体多态性、外伤、骨折、烧伤或其任意组合。在本发明的一个实施方案中，所述疾病或病症可以选自癌症、类风湿性关节炎、 AIDS、心脏病、脱水、营养不良、铅暴露、疟疾、呼吸系统疾病、老年、甲状腺功能减退、结核病、脑下垂体机能减退、神经衰弱、高钠血症、低钠血症、肾病、脾肿、强直性脊柱炎、发育停滞(生长迟缓)或其任意组合。在本发明的一个实施方案中，所述方法可以包括恶病质相关因子、虚弱相关因子、 疲劳相关因子和/或发热相关因子的拮抗剂。恶病质相关因子、虚弱相关因子、疲劳相关因子和/或发热相关因子可以选自肿瘤坏死因子-α、干扰素Y、白介素1 α、白介素1 β、白介素6、蛋白水解诱导因子、白血病抑制因子或其任意组合。在本发明的一个实施方案中，所述方法可以包括施用选自以下的抗恶病质剂 大麻、屈大麻酚(Marinol )、大麻隆(Cesamet)、大麻二酚、大麻环萜酚、四氢大麻酚、 Mtivex、乙酸甲地孕酮或其任意组合。在本发明的一个实施方案中，所述方法可以包括施用选自以下的抗恶心剂或止吐剂5-HT3受体拮抗剂、ajwain、阿立必利、抗胆碱能药、抗组织胺药、阿瑞匹坦、苯二氮卓类、大麻环萜酚、大麻二酚、大麻素类、大麻、casopitant、氯丙嗪、赛克利嗪、地塞米松、地塞米松、茶苯海明(Gravol )、苯海拉明、多拉司琼、多潘立酮、多巴胺拮抗剂、多西拉敏、屈大麻酚(Marinol )、达哌啶醇、依米特尔、生姜、格兰塞群、氟派啶醇、羟嗪、天仙子碱、劳拉西泮、氯苯甲嗪、甲氧氯普胺、咪达唑仑、蝇蕈醇、大麻隆(Cesamet)、nkl受体拮抗剂、奥坦西隆、帕洛诺司琼、薄荷、非那根、丙氯拉嗪、Promacot、异丙嗪、五嗪、普鲁泊福、sativex、四氢大麻酚、曲美苄胺、托吡西隆、诺龙、己烯雌酚、反应停、来那度胺、生长素释放肽激动剂、肌抑素拮抗剂、抗肌抑素抗体、选择性雄激素受体调节剂、选择性雌激素受体调节剂、血管紧张肽AII拮抗剂、β 2肾上腺素能受体激动剂、β 3肾上腺素能受体激动剂或其任意组合。在本发明的一个实施方案中，所述方法可以包括施用选自以下的抗恶心剂或止吐剂5-ΗΤ3受体拮抗剂、ajwain、阿立必利、抗胆碱能药、抗组织胺药、阿瑞匹坦、苯二氮卓类、大麻环萜酚、大麻二酚、大麻素类、大麻、casopitant、氯丙嗪、赛克利嗪、地塞米松、地塞米松、茶苯海明(Gravol )、苯海拉明、多拉司琼、多潘立酮、多巴胺拮抗剂、多西拉敏、屈大麻酚(Marinol )、达哌啶醇、依米特尔、生姜、格兰塞群、氟派啶醇、羟嗪、天仙子碱、劳拉西泮、氯苯甲嗪、甲氧氯普胺、咪达唑仑、蝇蕈醇、大麻隆(Cesamet)、nkl受体拮抗剂、奥坦西隆、帕洛诺司琼、薄荷、非那根、丙氯拉嗪、Promacot、异丙嗪、五嗪、普鲁泊福、sativex、四氢大麻酚、曲美苄胺、托吡西隆、诺龙、己烯雌酚、反应停、来那度胺、生长素释放肽激动剂、肌抑素拮抗剂、抗肌抑素抗体、选择性雄激素受体调节剂、选择性雌激素受体调节剂、血管紧张肽AII拮抗剂、β 2肾上腺素能受体激动剂、β 3肾上腺素能受体激动剂或其任意组合。在本发明的一个实施方案中，患者的发热可以通过测量患者体温来评估。在本发明的一个实施方案中，所述方法可以包括在施用抗IL-6抗体之前测量患者体温，并且如果患者体温高于约38°C，则施用抗IL-6抗体或抗体片段或其变体。在本发明的一个实施方案中，所述方法可以包括在施用抗IL-6抗体之前M小时内测量患者体温，并且如果患者体温测量指示存在发热，则施用抗IL-6抗体或抗体片段或
43其变体。在本发明的一个实施方案中，所述方法还可以包括在施用抗IL-6抗体之前测量患者体重，并且如果患者体重在大约30天内下降超过大约5%，或者如果患者的瘦体重指数小于约17kg/m2 (雄性患者)或小于约14kg/m2 (雌性患者)，则施用所述Abl抗体或抗体片段或其变体。在本发明的一个实施方案中，所述方法可以包括在施用所述抗IL-6抗体之前测量患者的肌强度，并且如果患者的肌强度在大约30天内下降超过大约20%，则施用所述抗 IL-6抗体或抗体片段或其变体。在本发明的一个实施方案中，所述方法可以导致患者的恶病质、虚弱、疲劳和/或发热的长期改善。在本发明的一个实施方案中，患者的体重在施用所述抗IL-6抗体或抗体片段或其变体大约4周内增加了大约1公斤。在本发明的一个实施方案中，患者的恶病质可以在施用所述抗IL-6抗体大约4周内可测量地得到改善。在本发明的一个实施方案中，患者的恶病质可以通过测量患者的总体重、瘦体重、 瘦体重指数和/或四肢瘦体重指数来评估。在本发明的一个实施方案中，患者体重的测量可以扣除(减去)患者肿瘤和/或血管外积液的估计重量。在本发明的一个实施方案中，患者的恶病质在抗IL-6抗体施用后大约8周保持可测量的改善。在本发明的一个实施方案中，患者的虚弱在抗IL-6抗体施用后大约4周内保持可测量的改善。在本发明的一个实施方案中，患者的虚弱可以通过手握力测试来测量。在本发明的一个实施方案中，患者的手握力可以被提高至少约15%或至少约 20%。在本发明的一个实施方案中，患者的虚弱可以在抗IL-6抗体施用后大约8周保持可测量的改善。在本发明的一个实施方案中，患者的疲劳可以在抗IL-6抗体施用后大约1周内保持可测量的改善。在本发明的一个实施方案中，患者的疲劳可以通过FACIT-F FS试验来测量。在本发明的一个实施方案中，患者的FACIT-F FS评分可以被提高至少约10分。在本发明的一个实施方案中，患者的疲劳在抗IL-6抗体施用后大约8周保持可测
量的改善。在本发明的一个实施方案中，患者的发热在抗IL-6抗体施用大约1周内得到可测
量的改善。在本发明的一个实施方案中，患者的发热在抗IL-6抗体施用后大约8周保持可测
量的改善。在本发明的一个实施方案中，患者的生活质量可以被改善。 在本发明的一个实施方案中，可以包括施用一种或多种抗凝血剂或他汀类药物。
在本发明的一个实施方案中，一种或多种抗凝血剂可以选自阿昔单抗(ReoPro )、 硝苄香豆素、抗凝血酶III、阿戈托班、阿司匹林、比伐卢定(Angiomax )、氯吡格雷、达比加群、达比加群酯O^radaxaTM/^radax )、地西卢定(RevasJ/Iprivask )、双嘧哌胺醇、依替巴肽antegrilin )、磺达肝素、肝素、水蛭素、依达肝素、重组水蛭素(Refludan )、低分子量肝素、美拉加群、苯茚二酮、苯丙香豆素、噻氯匹啶、替罗非班(Aggrastat )、华法林、希美加群、希美加群(ExantaTM/ExartaTM)或其任意组合。在本发明的一个实施方案中，一种或多种他汀类可以选自阿伐他汀、西立伐他汀、 氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗舒伐他汀、斯伐他汀或其任意组合。在本发明的一个实施方案中，患者的凝血概况可以通过测量患者的以下一种或多种的血清水平来评估D 二聚体、因子II、因子V、因子VIII、因子IX、因子XI、因子XII、F/ 纤维蛋白降解产物、凝血酶-抗凝血酶III复合体、血纤维蛋白原、血纤维蛋白溶酶原、凝血酶原和von Willebrand因子。在本发明的一个实施方案中，患者的凝血概况可以通过凝血能力的功能测量来评估。在本发明的一个实施方案中，凝血能力的功能测量可以选自凝血酶原时间(PT)、 凝血酶原比率(P 、国际标准化比率(INR)或其任意组合。在本发明的一个实施方案中，所述方法可以包括在施用所述IL-6拮抗剂之前测量患者的国际标准化比率(INR)，并且如果患者的INR小于约0. 9，则给患者施用IL-6拮抗剂例如Ab 1。在本发明的一个实施方案中，本发明可以包括在施用所述IL-6拮抗剂之前测量患者的国际标准化比率(INR)，并且如果患者的INR小于约0. 5，则给患者施用所述IL-6拮抗剂例如Ab 1。在本发明的一个实施方案中，在给患者施用所述IL-6拮抗剂4周内患者的INR被升高至超过大约0.9。在本发明的一个实施方案中，所述方法可以包括在施用所述IL-6拮抗剂之前测量患者的血清D 二聚体水平，并且如果患者的血清D 二聚体水平高于正常参考范围，则施用所述IL-6拮抗剂例如Abl。在本发明的一个实施方案中，患者的血清D 二聚体水平在给患者施用IL-6拮抗剂 4周内被降低至小于正常参考范围的下限。在本发明的一个实施方案中，该方法导致患者凝血概况的长期改善。在本发明的一个实施方案中，患者的凝血概况可以在施用所述IL-6拮抗剂约2周内得到可测量的改善。在本发明的一个实施方案中，患者的凝血概况在给患者施用所述IL-6拮抗剂后约12周保持可测量的改善。在本发明的一个实施方案中，患者的生命力可以得到改善。在本发明的一个实施方案中，IL-6拮抗剂可以是反义核酸。在本发明的一个实施方案中，IL-6拮抗剂可以是反义核酸，例如包括编码IL-6、 IL-6受体α、gpl30、p38MAP激酶、JAK1、JAK2、JAK3或SI的序列的至少约10个核苷酸。在本发明的一个实施方案中，反义核酸可以包括DNA、RNA、肽核酸、锁定核酸、吗啉代(磷二酰胺吗啉代寡核苷酸)、甘油核酸、苏糖核酸或其任意组合。在本发明的一个实施方案中，IL-6拮抗剂可以包括Actemra (托珠单抗)、 Remicade 、Zenapax (达珠单抗)或其任意组合。在本发明的一个实施方案中，IL-6拮抗剂可以包括具有包括IL-6、IL_6受体α、 gpl30、p38 MAP激酶、JAKl、JAK2、JAK3、SYK或其任意组合的片段的序列的多肽，例如长度为至少40个氨基酸的片段或全长多肽。在本发明的一个实施方案中，IL-6拮抗剂可以包括可溶性IL-6、IL_6受体α、 gpl30、p38 MAP 激酶、JAK1、JAK2、JAK3、SYK 或其任意组合。在本发明的一个实施方案中，IL-6拮抗剂可以与增加半衰期的部分偶联。在本发明的一个实施方案中，所述方法可以包括在施用所述抗IL-6抗体之前测量患者的血清CRP水平，并且如果患者的血清CRP水平为至少约5mg/L，则施用所述抗IL-6 抗体或抗体片段或其变体。在本发明的一个实施方案中，患者的血清CRP水平可以在施用所述IL-6拮抗剂1 周内下降至低于约5mg/L。在本发明的一个实施方案中，患者的血清CRP水平可以在施用IL-6拮抗剂1周内下降至低于lmg/L。在本发明的一个实施方案中，治疗可以导致患者血清CRP水平的长期下降。在本发明的一个实施方案中，患者血清CRP水平可以在IL-6拮抗剂施用约1周内下降至低于10mg/L。在本发明的一个实施方案中，患者血清CRP水平可以在IL-6拮抗剂施用后14天保持低于10mg/L。在本发明的一个实施方案中，患者血清CRP水平可以在IL-6拮抗剂施用后21天保持低于10mg/L。在本发明的一个实施方案中，患者血清CRP水平可以在IL-6拮抗剂施用后观天保持低于10mg/L。在本发明的一个实施方案中，患者血清CRP水平可以在IL-6拮抗剂施用后35天保持低于10mg/L。在本发明的一个实施方案中，患者血清CRP水平可以在IL-6拮抗剂施用后42天保持低于10mg/L。在本发明的一个实施方案中，患者血清CRP水平可以在IL-6拮抗剂施用后49天保持低于10mg/L。在本发明的一个实施方案中，患者血清CRP水平可以在IL-6拮抗剂施用后56天保持低于10mg/L。在本发明的一个实施方案中，患者的生命力被提高。在本发明的一个实施方案中，所述方法可以包括在施用所述IL-6拮抗剂之前测量患者的血清白蛋白水平，并且如果患者的血清白蛋白水平低于约35g/L，则施用所述 IL-6拮抗剂例如Ab 1。在本发明的一个实施方案中，患者的血清白蛋白水平可以在施用所述IL-6拮抗剂约5周内被提高至超过约35g/L。
46
在本发明的一个实施方案中，治疗可以导致患者血清白蛋白水平的长期提高。在本发明的一个实施方案中，患者的血清白蛋白水平可以在IL-6拮抗剂施用之后42天保持高于35g/L。在本发明的一个实施方案中，患者的血清白蛋白水平可以在IL-6拮抗剂施用之后49天保持高于35g/L。在本发明的一个实施方案中，患者的血清白蛋白水平可以在IL-6拮抗剂施用之后56天保持高于35g/L。在本发明的一个实施方案中，患者的血清白蛋白水平可以在施用所述IL-6拮抗剂约5周内被提高约5g/L。在本发明的一个实施方案中，患者可以已经被诊断患有类风湿性关节炎、癌症、晚期癌症、肝病、肾病、炎性肠病、腹部疾病、外伤、烧伤、与降低的血清白蛋白相关的其他疾病或其任意组合。在本发明的一个实施方案中，所述方法可以还包括给患者施用一种或多种他汀类药物，包括但不限于阿伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗舒伐他汀、斯伐他汀或其任意组合。本发明另一实施方案涉及包括IL-6拮抗剂例如Abl和抗凝血剂的组合物。在本发明的一个实施方案中，一种或多种抗凝血剂可以选自阿昔单抗(ReoPro )、硝苄香豆素、抗凝血酶III、阿戈托班、阿司匹林、比伐卢定(Angiomax )、氯吡格雷、达比加群、达比加群酯a^radaxa^Vpradax )、地西卢定(RevasJ/Iprivask )、双嘧哌胺醇、依替巴肽 (Integrilin )、磺达肝素、肝素、水蛭素、依达肝素、重组水蛭素(Refludan )、低分子量肝素、美拉加群、苯茚二酮、苯丙香豆素、噻氯匹啶、替罗非班(Aggrastat )、华法林、希美加群、希美加群(ExantaTM/ExartaTM)或其任意组合。本发明另一实施方案涉及包括IL-6拮抗剂例如Abl和化疗剂的组合物。在本发明的一个实施方案中，化疗剂可以选自VEGF拮抗剂、EGFR拮抗剂、钼类、紫杉醇、依立替康、 5-氟尿嘧啶、吉西他滨、甲酰四氢叶酸、类固醇、环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、长春花生物碱、 长春花碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、盐酸氮芥、酪氨酸激酶抑制剂、放射疗法、性激素拮抗剂、选择性雄激素受体调节剂、选择性雌激素受体调节剂、PDGF拮抗剂、TNF拮抗剂、 IL-I拮抗剂、白介素、IL-12、IL-2、IL-12R拮抗剂、毒素结合的单克隆抗体、肿瘤抗原特异性单克隆抗体、Erbitux 、Avastin 、帕妥珠单抗、抗 CD20 抗体、Rituxan 、ocreIizumab、 ofatumumab、DXL625、Herceptin 或其任意组合。附图简述

图1显示许多独特表位通过由抗体选择方案制备的抗IL-6抗体的集合来识别。表位变异性通过抗体-IL-6结合竞争研究(ForteBio Octet)来确认。图2显示兔抗体可变轻链和可变重链序列与同源的人序列和人源化序列之间可变轻链和可变重链序列的比对。构架区被鉴定为FR1-FR4。互补决定区被鉴定为 CDR1-CDR3。氨基酸残基如所示编号。原始兔序列的可变轻链序列和可变重链序列分别称为RbtVL和RbtVH。从构架1至构架3末端的三个最相似的人种系抗体序列排列在兔序列下面。被认为与兔序列最相似的人序列被首先显示。在该实施例中，那些最相似的序列是轻链L12A和重链3-64-04。人⑶R3序列未显示。最接近的人构架4排列在兔构架4序列下面。垂直的短线指示其中兔残基与相同位置的人残基的一个或多个相同的残基。加粗的残基指示在该位置的人残基与相同位置的兔残基相同。最后的人源化序列的可变轻链序列和可变重链序列分别被称为VLh和VHh。加下划线的残基指示该残基与该位置的兔残基相同，但是不同于三个被比对的人序列中该位置的人残基。图3说明示例性IL-6方案产生的IgG与抗原特异性之间高度相关。11个孔中有 9个显示与抗原识别的特异性IgG相关性。图4提供了在100yg/kg s. c.施用人IL-6后1小时以不同剂量静脉内施用的抗体Abl的α -2-巨球蛋白(Α2Μ)剂量响应曲线。图5提供了抗体Abl递进组与对照组的存活数据。图6提供了抗体Abl递归组与对照组的额外存活数据。图7提供了每三天10mg/kg i. v.的多克隆人IgGQ70-320mg肿瘤尺寸)与每三天10mg/kg i. v.的抗体AbK270-320mg肿瘤尺寸)的存活数据。图8提供每三天10mg/kg i. v.的多克隆人IgGG00_527mg肿瘤尺寸)与每三天 10mg/kg i. v.的抗体Abl (400-527mg肿瘤尺寸)的存活数据。图9抗体Abl在食蟹猴中的药代动力学曲线。抗体Abl的血浆水平通过抗原捕获 ELISA来定量。该蛋白表现出12至17天的半衰期，与其他全长人源化抗体一致。图IO(A-D)分别提供了抗体Ab4、Ab3、Ab8和Ab2的结合数据。图10E提供了抗体 Abl、Ab6和Ab7的结合数据。图11以表格形式总结了图IO(A-E)的结合数据。图12展示了实施例14的肽定位实验中使用的15氨基酸肽的序列。图13展示了实施例14中制备的印迹结果。图14展示了实施例14中制备的印迹结果。图15A显示了各个物种的IL-6的Abl的亲和力和结合动力学。图15B说明在T1165细胞增殖测定中Abl对IL-6的抑制。图16显示以几个剂量组给健康雄性受试者单次施用Abl得到的Abl平均血浆浓度。图17显示图16所示剂量组的平均的血浆Abl浓度时间曲线下面积(AUC)。图18显示图16所示剂量组的平均峰值血浆Abl浓度(Cmax)。图19总结了图16所示剂量组的Abl药代动力学测量结果。图20显示了给晚期癌症患者单次施用Abl得到的Abl的平均血浆浓度。图21示例说明与其他抗IL-6抗体相比空前的Abl清除半衰期。图22显示在给晚期癌症患者施用Abl之后增加的血红蛋白浓度。图23显示在给晚期癌症患者施用Abl之后的平均血浆脂质浓度。图M显示在给晚期癌症患者施用Abl之后的平均中性粒细胞计数。图25说明健康个体中血清CRP水平的抑制。图沈(A-B)说明晚期癌症患者中血清CRP水平的抑制。图27显示Abl在小鼠癌症恶病质模型中预防体重减轻。图28显示代表性Abl治疗的小鼠和对照小鼠在癌症恶病质模型中的外表。图四说明Abl在晚期癌症患者中促进体重增加。
图30说明Abl在晚期癌症患者中减少疲劳。图31说明Abl在晚期癌症患者中促进手握力。图32说明Abl在小鼠中抑制急性期蛋白(血清淀粉状蛋白A)。图33说明Abl在晚期癌症患者中增加血浆白蛋白浓度。图34和35显示兔抗体轻链和可变重链序列与同源的人序列和人源化序列之间的比对。构架区被鉴定为FR1-FR4。互补决定区被鉴定为⑶Rl-⑶R3。图36和37分别显示不同形式的Abl的轻链和可变重链序列之间的比对。构架区被鉴定为FR1-FR4。互补决定区被鉴定为⑶Rl-⑶R3。⑶R区域内的序列差异被突出显示。图38显示Abl单克隆抗体的每个剂量浓度(安慰剂、80mg、160mg和320mg)的平均CRP值。图39显示对应于图38的每个剂量浓度组的平均CRP值的变化。图40显示在以80、160或320mg剂量给药12周后各种癌症患者中血清CRP水平的减少。图41显示在在以80、160和320mg剂量给药12周后类风湿性关节炎患者群体中血清CRP水平的减少。图42说明80、160和320mg的Abl在给药12周后增加平均血红蛋白。图43说明图42中展示的数据从基线血红蛋白的平均变化。图44说明160和320mg的Abl在具有低于llg/Ι的基线血红蛋白的患者中给药 12周后增加平均血红蛋白。图45说明80、160和320mg的Abl在给药16周后增加平均血红蛋白。图46说明80、160和320mg的Abl在给药12周后增加平均白蛋白浓度。图47说明对应于图46的每个剂量浓度组的平均白蛋白浓度的基线变化。图48说明160和320mg的Abl在具有低于35g/l的基线白蛋白的患者中给药12 周后提供持续增加的平均白蛋白浓度。图49说明Abl单克隆抗体的每个剂量浓度组(安慰剂、80mg、160mg和320mg)在 12周内的平均体重变化数据图50说明对应于图49的每个剂量浓度组的体重的平均百分比变化。图51说明对应于图49的剂量浓度组的平均瘦体重数据变化。图52说明在以80mg、160mg和320mg剂量给药8周后，患者群体中一些剂量浓度组的平均Facit-F FS分量表评分的增加。图53说明对应于图52的基线Facit-F FS分量表评分的变化。图M说明Abl相对于安慰剂在80、160和320mg的16周给药之后降低了 D 二聚体水平。图55说明对应于图M的每个剂量浓度组的D 二聚体浓度从基线的百分比变化。图56说明类风湿性关节炎患者的治疗相对于安慰剂产生显著改善，基于ACR度量。图57说明在80、160和32011^的16周给药之后相对于安慰剂达到ACR 20的患者。图58说明在80、160和32011^的16周给药之后相对于安慰剂达到ACR 50的患者。图59说明在80、160和32011^的16周给药之后相对于安慰剂达到ACR 70的患者。
图60说明安慰剂、80、160和320mg剂量浓度组的ACR度量分量从基线的变化。图61说明安慰剂、80、160和320mg剂量浓度组的HAQ-DI评分变化。图62说明安慰剂、80、160和320mg剂量浓度组的DAS^评分变化。图63说明对安慰剂、80、160和320mg剂量浓度组实现EULAR良好或适度应答的患者百分比变化。详述定义要理解，本发明不限于描述的特定方法、方案、细胞系、动物种或属以及试剂，因为这些可以变化。还要理解，本文使用的术语仅是为了描述特定实施方案，而不是要限制本发明的范围，本发明范围仅由所附权利要求来限定。术语“变体”(应用于包括Abl的抗体时)包括单链抗体、二聚体、多聚体、序列变体、结构域取代变体等。单链抗体例如SMIP、鲨鱼抗体、纳米抗体(例如，Camelidiae抗体)。 序列变体可以由百分比同一性(或相似性)例如99%、95%、90%、85%、80%、70%、60%等或者由允许的保守或非保守取代的数目来规定。结构域取代变体包括一个蛋白的结构域被相关蛋白的相似结构域替代。相似结构域可以由序列、结构(实际的或预测的)或功能相似性来鉴定。例如，结构域取代变体包括一个或多个CDR和/或构架区的取代。除非上下文另外清楚说明，否则本文使用的单数形式〃 一种〃、‘‘一个〃和〃 该"包括多个指代物。因此，例如，对“一个细胞”的提及包括多个此类细胞，对“该蛋白”的提及包括一种或多种蛋白以及本领域技术人员已知的其等同物，依此类推。除非另外清楚说明，本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同含义。白介素-6(IL_6)本文使用的白介素-6(IL_6)不仅包括可获得为GenBank蛋白登记号 NP_000591 的下述 212 氨基酸序列MNSFSTSAFGPVAFSLGLLLVLPAAFPAPVPPGEDSKDVA APHRQPLTSSERIDKQIRYILDGISALRKETCNKS匪CESSKEALAENNLNLPKMAEKDGCFQSGFNEETCLVKIIT GLLEFEVYLEYLQNRFESSEEQARAVQMSTKVLIQFLQKKAKNLDAITTPDPTTNASLLTKLQAQNQWLQDMTTHLI LRSFKEFLQSSLRALRQM (SEQ ID NO :1)，还包括该IL-6氨基酸序列的任何前原_、原-和成熟形式，以及该序列的突变体和变体，包括等位基因变体。IL-6拮抗剂本文使用的术语“IL-6拮抗剂”及其语法变体包括预防、抑制或减轻 IL-6信号传导效应的任何组合物。一般，此类拮抗剂可以降低IL-6、IL-6受体α、gpl30 或参与IL-6信号转导的分子的水平或活性，或者可以降低前述之间复合物的水平或活性 (例如，降低IL-6/IL-6受体复合物的活性)。拮抗剂包括反义核酸，包括DNA、RNA或核酸类似物，诸如肽核酸、锁定核酸、吗啉代(磷二酰胺吗啉代寡核苷酸)、甘油核酸或苏糖核酸。参见 Heasman，Dev Biol. 2002 Mar 15 ；243 (2) :209-14 ;Hannon 禾口 Rossi ,Nature. 2004 Sep 16 ；431 (7006) :371-8 ；Paul 等·，Nat Biotechnol. 2002May ；20 (5) :505-8 ；Zhang等·， J Am Chem Soc. 2005 Mar 30 ；127(12) :4174-5 ；Wahlestedt 等.，Proc Natl Acad Sci U S A. 2000May 9 ；97 (10) :5633-8 ；Hanvey 等.，1992 Nov 27 ；258 (5087) :1481-5 ；Braasch 等·，Biochemistry. 2002 Apr 9 ；41 (14) :4503-10 ；Schoning 等·，Science. 2000 Nov 17 ； 290(5495) :1347-51。此外，IL-6拮抗剂特别包括阻断IL-6信号传导的肽，例如美国专利号 6，599，875 ；6, 172，042 ；6, 838，433 ；6, 841，533 ；5, 210，075 等中任何一个中描述的那些。而
50且，根据本发明的IL-6拮抗剂可以包括P38MAP激酶抑制剂，例如US200700105^等中报导的那些，考虑到该激酶在细胞因子生成且特别是IL-6生成中的作用。而且，根据本发明的 IL-6拮抗剂包括US20050090453中报导的配糖生物碱化合物以及可使用其中报导的IL-6 拮抗剂筛选测定分离的其他IL-6拮抗剂化合物。其他IL-6拮抗剂包括抗体，例如抗IL-6 抗体、抗IL-6受体α抗体、抗gpl30抗体和抗ρ38ΜΑΡ激酶抗体，包括(但不限于)本文公开的抗IL-6抗体、ACtemraTM(托珠单抗)、Remicade Zenapax (达珠单抗)或其任意组合。其他IL-6拮抗剂包括参与IL-6信号传导的分子的部分或片段，所述分子例如IL-6、 IL-6受体α和gpl30，其可以是天然的、突变的或变体序列，并且可以任选地与其他部分 (例如，增加半衰期的部分，例如Fc结构域)偶联。例如，IL-6拮抗剂可以是可溶性IL-6 受体或片段、可溶性IL-6受体Fc融合蛋白、IL-6的小分子抑制剂、抗IL-6受体抗体或抗体片段或其变体、反义核酸、等。其他IL-6拮抗剂包括avemirs例如(Silverman等.， Nat Biotechnol. 2005Dec ；23 (12) :1556-61)和小分子例如合成的类视黄醇AM80 (他米巴罗汀)(Takeda 等·，Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006 May ；26 (5) :1177-83)。此类 IL-6拮抗剂可以通过本领域已知的任何方式施用，包括使受试者与编码前述任何多肽或反义序列或者引起前述任何多肽或反义序列表达的核酸接触。血栓形成如本文使用的，血栓形成指血管内的血栓(血块)。该术语包括但不限于动脉和静脉血栓，包括深部静脉血栓形成、门静脉血栓形成、颈静脉血栓形成、肾静脉血栓形成、中风、心肌梗死、Budd-Chiari综合征、Paget-Schroetter病和脑静脉窦血栓形成。 与血栓形成相关的疾病和病症包括但不限于急性静脉血栓形成、肺栓塞、怀孕期间血栓形成、出血性皮肤坏死、急性或慢性弥漫性血管内凝血(DIC)、手术血块形成、长期卧床、长期不动、静脉血栓形成、暴发性脑膜炎球菌败血症、急性血栓性中风、急性冠状动脉闭塞、急性周围动脉闭塞、肺动脉大块栓塞、腋静脉血栓形成、髂股静脉大块血栓形成、闭塞动脉套管、 闭塞静脉套管、心肌病、肝小静脉闭塞病、低血压、心输出量减少、血管抵抗力减少、肺动脉高压、肺顺应性减少、白血球减少症和血小板减少症。D 二聚体如本文使用的，D 二聚体指在血纤蛋白溶酶分解血块期间产生的纤维蛋白降解产物。对D二聚体具有特异性反应性的单克隆抗体是容易获得的，例如 DD-3B6/22 (Elms 等·，1986，Am J Clin Pathol. 85 :360-4)。D 二聚体水平的临床测量常规进行，例如使用红细胞凝集试验、ELISA等。(综述于DempfleJemin Vasc Med, 2005 Nov ； 5(4) :315-20)。D 二聚体的测量可以根据测量方法和测试实验室而变化；尽管如此，可以容易建立任何特定方法和测试实验室的正常“参考范围”，例如，通过测量健康个体。因此，升高的D 二聚体水平由本领域技术人员理解为指高于特定方法和测试实验室的参考范围的D 二聚体水平。凝血概况如本文使用的，凝血概况一般指凝血系统的运行。凝血的组织因子(外源的)和接触激活(内源的)途径都是凝血概况的组成部分。正常的凝血概况指正常健康个体中的凝血运行，即，保持控制出血能力和过度凝血倾向(血栓形成倾向)之间的平衡。一个特别异常的凝血概况是高凝血，指过度凝血形成风险极大增加，导致血栓形成高风险。凝血概况可以通过本领域已知的各种测试和测定来评估，例如活化部分凝血激酶时间 (aPTT)测试；凝血酶原时间(PT)测试(通常在12至15秒的参考范围)；从PT测试得到的测量值，例如凝血酶原比率(PR)和国际标准化比率(INR)(通常在0. 8至1. 2的参考范围)；纤维蛋白原测试(例如 Clauss 方法(Clauss A, “ Rapid Physiological Coagulation Method for the Determination of Fibrinogen[German], " Acta Haematol,1957,17 237-46)或 Ellis 方法(Ellis BC 禾口 Stransky Α, “ A Quick and Accurate Method for the Determination of Fibrinogen in Plasma," J Lab Clin Med，1961，58 :477-88)；活化蛋白C抵抗、蛋白C、蛋白S和抗凝血酶的测定；抗磷脂抗体(狼疮抗凝和抗心磷脂抗体) 的测定；升高的高半胱氨酸；血纤蛋白溶酶原、异常纤维蛋白原血症、肝素辅因子II或血小板高聚集的测定。用于评估凝血概况的其他测定包括测量凝血因子和/或凝血指示器，例如以下的血清水平D 二聚体、因子II、因子V、因子VIII、因子IX、因子XI、因子XII、F/纤维蛋白降解产物、凝血酶-抗凝血酶III复合体、血小板增多、血纤维蛋白原、血纤维蛋白溶酶原、凝血酶原和von Willebrand因子。凝血概况的恶化指凝血指示器例如前述测定任一个的可测量的变化，例如前述测定任一个，反映正常凝血倾向的恶化，使得测量值变得异常或比之前更远离正常范围。凝血概况的改善指凝血指示器例如前述测定任一个的可测量的变化，反映正常凝血倾向在治疗介入之后的部分或完全恢复，所述治疗介入例如抗IL-6抗体的施用，测量值在正常范围内或比治疗介入之前更接近正常范围。疾病或病症本文使用的“疾病或病症”指患者已经被诊断患有或怀疑患有的疾病或病症，特别是与升高的IL-6相关的疾病或病症。疾病或病症包括但不限于药物或治疗 (例如放射疗法)的副作用，以及特征为包括升高的IL-6的症状的特发性病症。恶病质本文使用的恶病质还称为消耗性疾病，指特别标志为进行性消瘦、虚弱、 一般健康欠佳、营养不良、体重减轻、肌肉量减少或慢性炎症反应上下文中骨骼肌加速减少的任何疾病(综述于 Kotler，Ann Intern Med. 2000 Oct 17 ；133(8) :622-34)。其中经常观察到恶病质的疾病和病症包括癌症、类风湿性关节炎、AIDS、心脏病、脱水、营养不良、铅暴露、疟疾、呼吸系统疾病、老年、甲状腺功能减退、结核病、脑下垂体机能减退、神经衰弱、 高钠血症、低钠血症、肾病、脾肿(splenica)、强直性脊柱炎、发育停滞(生长迟缓)和其他疾病，特别是慢性疾病。恶病质还可以是特发性的(源于不确定的原因)。患者体重评估被理解为排除生长或水积，例如肿瘤重量、血管外液体积聚等。恶病质可以通过测量患者总体重(排除生长或水积)、总的瘦(无脂肪)体重、胳膊和腿的肌肉量(四肢肌肉量，例如使用双能X线吸收测量法或生物电阻抗光谱法来测量)和/或瘦体重指数(瘦体重除以患者身高的平方)来评估。参见 Kotler，Ann Intern Med. 2000 Oct 17 ；133(8) :622-34 ；Marcora 等.，Rheumatology(Oxford). 2006 Nov ；45(11) :1385-8.虚弱本文使用的虚弱指身体疲劳，通常表现为肌肉强度和/或耐力下降。虚弱可以是中心的(影响身体的大部分或全部肌肉)或外周的(影响小部分肌肉)。虚弱包括其中患者肌肉在峰值和/或持续力量输出的某些测量中下降的“真实虚弱”和其中即使客观测量的强度依然接近相同但患者感觉需要更大的努力来进行任务的“感觉虚弱”，并且可以由患者客观测量或自我报告。例如，虚弱可以使用手握力测试(用于评估肌肉强度的医学上认可的测试)来客观测量，通常采用手握测力计。疲劳本文使用的疲劳指精神疲劳(对于身体疲劳参见“虚弱”)。疲劳包括困倦 (瞌睡)和/或注意力下降。疲劳可以使用本领域已知的多种测试测量，例如FACIT-F(功能评估慢性疾病疗法-疲劳)测试。参见，例如，Cella, D.，Lai, J. S.，Chang, C. H.， Peterman,A. ,& Slavin,M. (2002). Fatigue in cancer patients compared with fatiguein the general population. Cancer，94(2)，528-538 ；Cella，D.，Eton，D. Τ.，Lai, F J-S.，Peterman，A.H & Merkel,D.Ε. (2002). Combining anchor and distribution based methods to derive minimal clinically important differences on the Functional Assessment of Cancer Therapy anemia and fatigue scales. Journal of Pain & Symptom Management,24(6) 547-561.发热本文使用的“发热”指被提高至少1至2摄氏度的提问设定点。发热通常伴随主观上感觉低温，表现为冷觉、颤栗、增加的心率和呼吸率，藉此个体身体达到提高的设定点。如医学领域公知的，正常体温通常随活动水平和一天的时间而变化，在下午和傍晚观察到最高的温度，而在睡眠周期的后半段观察到最低的温度，并且温度测量结果可以受到外部因素的影响，所述外部因素例如经口呼吸、食物或饮料的消耗、吸烟或环境温度(取决于测量类型)。而且，个体的正常温度设定点可以变化达约0. 5摄氏度，因此，医疗人员可以鉴于这些因素来解释个体的温度，以诊断是否存在发热。一般而言，发热通常被诊断为核心体温高于38摄氏度，口腔温度高于37. 5摄氏度，或者腋下温度高于37. 2摄氏度。改善本文提供的“改善的”、“改善”和其他语法变体包括治疗产生的任何有益变化。有益变化是其中患者状况好于在没有治疗时的状况的任何方式。“改善的”包括预防不希望的病症，减缓病症恶化的速率，延迟不希望病症的发展，和恢复到基本正常的状态。例如，恶病质的改善涵盖患者质量的任何增加，例如总体重(排除在恶病质评估期间正常排除的重量，例如肿瘤重量、血管外水积，等)、瘦体重和/四肢肌肉量，以及质量损失速率的任何延迟或减缓，或者预防或减缓与患者已经被诊断的疾病或病症相关的质量损失。对于另一实例，虚弱的改善涵盖患者强度的任何增加，以及强度损失速率的任何延迟或减缓，或预防或减缓与患者已经被诊断的疾病或病症相关的强度损失。对于另一实例，疲劳的改善涵盖患者疲劳的任何减少，以及疲劳增加速率的任何延迟或减缓，或者预防或减缓与患者已经被诊断的疾病或病症相关的疲劳增加。对于另一实例，发热的改善涵盖患者发热的任何减少，以及发热增加速率的任何延迟或减缓，或者预防或减缓与患者已经被诊断的疾病或病症相关的发热增加。C反应蛋白(CRP)本文使用的C反应蛋白(CRP)不仅涵盖可获得为GenBank蛋白登记号NP_000558的下述2 氨基酸序列MEKLLCFLVLTSLSHAFGQTDMSRKAFVFPKESDTSYVSLKAPLTKPLKAFTVCLHFYTELSSTRGYSI FSYATKRQDNEILIFffSKDIGYSFTVGGSEILFEVPEVTVAPVHICTSWESASGIVEFffVDGKPRVRKSLKKGYTVG AEASIILGQEQDSFGGNFEGSQSLV⑶IGNVNMWDFVLSPDEINTIYLGGPFSPNVLNWRALKYEVQGEVFTKPQLW P (SEQ ID，还涵盖该CRP氨基酸序列的任何前原-、原-和成熟形式，以及该序列的突变体和变体，包括等位基因变体。例如在血清、肝、肿瘤或身体其他地方的CDP水平可以使用常规方法和商业途径可获得的试剂容易地测量，例如ELISA、抗体检测试纸、免疫比浊法、快速免疫扩散、视觉凝集、Western杂交、Northern杂交、等。如上提到的，CRP水平可以额外根据本发明在有风险发展血栓形成的患者中测量。白介素-6受体(IL-6R)；还称为IL-6受体α (IL-6RA)本文使用的“白介素_6 受体”(“比-61 ”;还有“11^6受体α ”或“IL-6RA”)不仅涵盖可获得为Swiss-Prot蛋白登记号 Ρ08887 的下述 468 氨基酸序列MLAVGCALLAALLAAPGAALAraRCPAQEVARGVLTSLP⑶SVT LTCPGVEPEDNATVHWVLRKPAAGSHPSRWAGMGRRLLLRSVQLHDSGNYSCYRAGRPAGTVHLLVDVPPEEPQLSCFRKSPLSNVVCEWGPRSTPSLTTKAVLLVRKFQNSPAEDFQEPCQYSQESQKFSCQLAVPEGDSSFYIVSMCVASSV GSKFSKTQTFQGCGILQPDPPANITVTAVARNPRWLSVTWQDPHSWNSSFYRLRFELRYRAERSKTFTTWMVKDLQH HCVIHDAWSGLRHVVQLRAQEEFGQGEffSEffSPEAMGTPWTESRSPPAENEVSTPMQALTTNKDDDNILFRDSANAT SLPVQDSSSVPLPTFLVAGGSLAFGTLLCIAIVLRFKKTWKLRALKEGKTSMHPPYSLGQLVPERPRPTPVLVPLIS PPVSPSSLGSDNTSSHNRPDARDPRSPYDISNTDYFFPR(SEQ ID NO :727)，还涵盖该氨基酸序列的任何前原_、原-和成熟形式，以及该序列的突变体和变体，包括等位基因变体。gpl30:本文使用的gpl30(还称为白介素-6受体亚基β)不仅涵盖可获得为 Swiss-Prot蛋白登记号Ρ40189的下述918前体氨基酸序列MLTLQTWVVQALFIFLTTESTGEL LDPCGYISPESPVVQLHSNFTAVCVLKEKCMDYFHVNANYIVWKTNHFTIPKEQYTIINRTASSVTFTDIASLNIQL TCNILTFGQLEQNVYGITIISGLPPEKPKNLSCIVNEGKKMRCEffDGGRETHLETNFTLKSEffATHKFADCKAKRDT PTSCTVDYSTVYFVNIEVWVEAENALGKVTSDHINFDPVYKVKPNPPHNLSVINSEELSSILKLTWTNPSIKSVIIL KYNIQYRTKDASTWSQIPPEDTASTRSSFTVQDLKPFTEYVFRIRCMKEDGKGYWSDWSEEASGITYEDRPSKAPSF WYKIDPSHTQGYRTVQLVWKTLPPFEANGKILDYEVTLTRWKSHLQNYTVNATKLTVNLTNDRYLATLTVRNLVGKS DAAVLTIPACDFQATHPVMDLKAFPKD匪LWVEWTTPRESVKKYILEWCVLSDKAPCITDWQQEDGTVHRTYLRGNL AESKCYLITVTPVYADGPGSPESIKAYLKQAPPSKGPTVRTKKVGKNEAVLEWDQLPVDVQNGFIRNYTIFYRTIIG NETAVNVDSSHTEYTLSSLTSDTLYMVRMAAYTDEGGKDGPEFTFTTPKFAQGEIEAIVVPVCLAFLLTTLLGVLFC FNKRDLIKKHIWPNVPDPSKSHIAQWSPHTPPRHNFNSKDQMYSDGNFTDVSVVEIEANDKKPFPEDLKSLDLFKKE KINTEGHSSGIGGSSCMSSSRPSISSSDENESSQNTSSTVQYSTVVHSGYRHQVPSVQVFSRSESTQPLLDSEERPE DLQLVDHVDG⑶GILPRQQYFKQNCSQHESSPDISHFERSKQVSSVNEEDFVRLKQQISDHISQSCGSGQMKMFQE VSAADAFGPGTEGQVERFETVGMEAATDEGMPKSYLPQTVRQGGYMPQ(SEQ ID NO :728)，还涵盖该氨基酸序列的任何前原_、原-和成熟形式(例如由所示序列的氨基酸23至918编码的成熟形式)，以及该序列的突变体和变体，包括等位基因变体。Glasgow预后评分(GPS)本文使用的Glasgow预后评分(GPQ指基于验证的预后评分，对于小于< 35mg/L的血清白蛋白水平授予1分，对于高于10mg/L的CRP水平授予1 分。因此，O的GPS指示正常的白蛋白和CRP，1的GPS指示降低的白蛋白或升高的CRP，而 2的GPS指示降低的白蛋白和升高的CRP。有效量本文使用的“有效量”、“有效……的量”、“有效……的X量”以及类似术语指当化合物被施用时，在某种程度上有效减轻或减少需要治疗的疾病的一个或多个症状或阻碍需要预防的疾病的临床标志或症状的开始的活性成分的量。因此，有效量指表现出诸如以下的效应的活性成分的量(i)反转疾病进展速率；(ii) 一定程度上抑制疾病的进一步发展；和/或，(iii) 一定程度上减轻(或优选消除)与疾病相关的一个或多个症状。有效量可以通过在需要治疗的疾病的已知体内和体外模型系统中试验相关化合物来经验确定。使用短语“有效量”的上下文可以指示特定的期望效应。例如，“有效预防或治疗易凝状态的抗IL-6抗体的量”和类似短语指当施用给受试者时会引起有受试者的凝血概况可测量的改善或者预防、减缓、延迟或停止有风险受试者凝血概况恶化的抗IL-6抗体的量。类似地，“有效降低血清CRP水平的抗IL-6抗体的量”和类似短语指当施用给受试者时会引起有风险受试者的血清CRP水平可测量的下降或者预防、减缓、延迟或停止血清CRP水平增加的抗IL-6抗体的量。类似地，“有效提高血清白蛋白水平的抗IL-6抗体的量”和类似短语指当施用给受试者时会引起有风险受试者的血清白蛋白水平可测量的提高或者预防、减
54缓、延迟或停止血清白蛋白水平下降的抗IL-6抗体的量。类似地，“有效减少虚弱的抗IL-6 抗体的量”和类似短语指当施用给受试者时会引起通过手握力测试测定的可测量的虚弱减少的抗IL-6抗体的量。类似地，“有效增加体重的抗IL-6抗体的量”和类似短语指当施用给受试者时会引起患者体重可测量的增加的抗IL-6抗体的量。有效量将根据个体的体重、 性别、年龄和医疗史以及患者病症的严重度、疾病类型、施用方式和类似因素而变化。有效量可以使用常规实验例如通过滴定(施用递增剂量直至发现有效剂量)和/或参考对之前患者有效的量来容易地确定。一般，本发明的抗IL-6抗体将以约0. lmg/kg患者体重至约 20mg/kg患者体重的剂量施用。凝血概况的长期改善如本文使用的，“凝血概况的长期改善”和类似短语指受试者凝血概况相对于最初凝血概况(即治疗开始之前的凝血概况)可测量的改善，其可以在从治疗开始(例如施用IL-6拮抗剂例如Abl)约1周内检测到并且长期保持改善，例如从治疗开始至少约14天、至少约21天、至少约28天、至少约35天、至少约40天、至少约50 天、至少约60天、至少约70天、至少约11周或至少约12周。血清CRP的长期减少本文使用的“血清CRP的长期减少”和类似术语指血清CRP 水平相对于初始血清CRP水平(即，在治疗开始之前的时间的血清CRP水平)的可测量的下降，其在治疗开始(例如施用抗IL-6抗体)约一周内是可检测的，并且保持低于初始血清CRP水平，持续长期，例如从治疗开始至少约14天、至少约21天、至少约28天、至少约35 天、至少约40天、至少约50天、至少约60天、至少约70天、至少约11周或至少约12周。血清白蛋白的长期增加本文使用的“血清白蛋白的长期增加”和类似术语指血清白蛋白水平相对于初始血清白蛋白水平(即，在治疗开始之前的时间的血清白蛋白水平) 的可测量的增加，其在治疗开始(例如施用抗IL-6抗体)约一周内是可检测的，并且保持高于初始血清白蛋白水平，持续长期，例如从治疗开始至少约14天、至少约21天、至少约28 天、至少约35天、至少约40天、至少约50天、至少约60天、至少约70天、至少约11周或至少约12周。恶病质的长期改善本文使用的“恶病质的长期改善”指患者体重、瘦体重、四肢瘦体重和/或瘦体重指数相对于初始水平(即，在治疗开始之前的时间的水平)的可测量的改善，其在约4周内是可检测的，并且保持改善，持续长期，例如从治疗开始至少约35天、至少约40天、至少约50天、至少约60天、至少约70天、至少约11周或至少约12周。虚弱的长期改善本文使用的“虚弱的长期改善”指肌强度相对于初始水平(即， 在治疗开始之前的时间的水平)的可测量的改善，其在约2周内是可检测的，并且保持改善，持续长期，例如从治疗开始至少约21天、 至少约28天、至少约35天、至少约40天、至少约50天、至少约60天、至少约70天、至少约11周或至少约12周。疲劳的长期改善本文使用的“疲劳的长期改善”指疲劳相对于初始水平(即，在治疗开始之前的时间的水平)的可测量的改善，其在约1周内是可检测的，并且保持改善， 持续长期，例如从治疗开始至少约14天、至少约21天、至少约28天、至少约35天、至少约 40天、至少约50天、至少约60天、至少约70天、至少约11周或至少约12周。发热的长期改善本文使用的“发热的长期改善”指发热(例如峰值温度或温度被升高的时间量)相对于初始水平(即，在治疗开始之前的时间的水平)的可测量的降低，其在约1周内是可检测的，并且保持改善，持续长期，例如从治疗开始至少约14天、至少约21天、至少约28天、至少约35天、至少约40天、至少约50天、至少约60天、至少约70天、至少约11周或至少约12周。交配活性酵母种(Mating competent yeast species)在本发明中这预期包括可以培养生长的二倍体或四倍体酵母。此类酵母种可以单倍体、二倍体或四倍体形式存在。给定倍性的细胞可以该形式在适当条件下增殖不确定的代数。二倍体细胞还可以形成孢子以形成单倍体细胞。连续交配可以经由二倍体菌株进一步交配或融合而产生四倍体菌株。在本发明中，二倍体或多倍体酵母细胞优选通过交配或原生质体融合而产生。在本发明的一个实施方案中，交配活性酵母是酵母菌(Saccharomycetaceae) 禾斗的成员，其包括如下的属:Arxiozyma ；Ascobotryozyma ；Citeromyces ；德巴利酵母属(Debaryomyces) ；Dekkera ；假囊酵母属(Eremothecium)；伊萨酵母属 (Issatchenkia) ；Kazachstania ；克鲁维酵母属(Kluyveromyces) ；Kodamaea ；娄德罗菌属(Lodderomyces) ；Pachysolen ；毕赤酵母属(Pichia)；酵母菌属(Saccharomyces)； Saturnispora ；Tetrapisispora ； W HI ^ M (Torulaspora) ；Williopsis ；禾口 _ ☆ 酵母属(Zygosaccharomyces)。可能用于本发明的其他类型的酵母包括Yarrowia、 红冬孢酵母属(Rhodosporidium)、假丝酵母(Candida)、汉森酵母属(Hansenula)、 Filobasium, Filobasidellla, Sporidiobolus、布勒掷孢酵母属(Bullera)、白冬孢酵母属 (Leucosporidium)禾口 Filobasidella0在本发明的一个实施方案中，交配活性酵母是毕赤酵母属的成员。在本发明进一步优选的实施方案中，毕赤酵母属的交配活性酵母是下属种之一毕赤酵母 (Pichia pastoris)、甲醇毕赤酵母(Pichia methanolica)和多形汉森酵母(Hansenula polymorpha) (Pichia angusta)。在本发明一个特别优选的实施方案中，毕赤酵母属的交配活性酵母是毕赤酵母种。单倍体酵母细胞具有其正常基因组(染色体)组分的每个基因的单个拷贝的细胞。多倍体酵母细胞具有其正常基因组(染色体)组分的超过一个拷贝的细胞。二倍体酵母细胞具有其正常基因组组分的基本上每个基因的两个拷贝(等位基因)的细胞，通常由两个单倍体细胞的融合过程(交配)形成。四倍体酵母细胞具有其正常基因组组分的基本上每个基因的四个拷贝(等位基因)的细胞，通常由两个单倍体细胞的融合过程(交配)形成。四倍体可以带有两个、三个、 四个或更多个不同的表达盒。此类四倍体可以通过选择性交配异宗纯合a/a和α/α 二倍体在酿酒酵母(S. cerevisiae)中获得，并且在毕赤酵母中连续交配单倍体以获得营养缺陷型二倍体。例如，[met his]单倍体可以与[ade his]单倍体交配以获得二倍体[his]；并且[met arg]单倍体可以与[ade arg]单倍体交配以获得二倍体[arg]；然而二倍体[his] χ 二倍体[arg]以获得四倍体原养型。本领域技术人员会理解，对二倍体细胞的益处和用途的提及也可以适用于四倍体细胞。 酵母交配两个单倍体酵母细胞自然融合形成一个二倍体酵母细胞的过程。减数分裂二倍体酵母细胞经过减数分裂形成四个单倍体孢子产物的过程。然后每个孢子可以发芽并形成单倍体无性生长细胞系。选择性标记选择性标记是赋予细胞生长表型(身体生长特征)的基因或基因片段，所述细胞例如通过转化事件接收了所述基因。选择性标记允许细胞在其中未接收所述选择性标记基因的细胞不能生长的条件下在选择性培养基中存活并生长。选择性标记基因一般分为几个类型，包括阳性选择性标记基因，例如赋予细胞对抗生素或其他药物的抗性的基因，当两个ts突变体被杂交或者一个ts突变体被转化时对温度抗性的基因；阴性选择性标记，例如赋予细胞在没有特定营养物的培养基中生长的能力的生物合成基因，没有该生物合成基因的所有细胞需要所述营养物，或者赋予细胞不能生长的诱变的生物合成基因，没有野生型基因的细胞；以及类似物。适合的标记包括但不限于ΖΕ0 ；G418 ；LYS3 ； METl ；MET3a ；ADEl ；ADE3 ；URA3 ；及类似物。表达载体这些DNA载体含有促进外来蛋白在靶宿主细胞中表达的操纵的元件。 适宜地，用于转化的序列操纵和DNA生成首先在细菌宿主例如大肠杆菌中进行，并且通常载体会包括促进此类操纵的序列，包括细菌复制起点和适当的细菌选择标记。选择标记编码在选择性培养基中生长的转化的宿主细胞的存活或生长所必需的蛋白。未经含有选择基因的载体转化的宿主细胞将不会再培养基中存活。典型的选择标记编码如下所述的蛋白 (a)赋予对抗生素或其他毒素的抗性，(b)补充营养缺陷型缺陷，或(c)提供不能从复合培养基中获得的关键营养物。示例性的载体和酵母转化方法描述于例如Burke，D.，Dawson, D.，& Stearns,Τ. (2000). Methods in yeast genetics :a Cold Spring Harbor Laboratory course manual. Plainview, N. Y. :Cold Spring Harbor Laboratory Press0用于本发明方法的表达载体将进一步包括酵母特异性序列，包括用于鉴定转化的酵母菌株的选择性营养缺陷标记或药物标记。药物标记可以进一步用于在酵母宿主细胞中扩增载体的拷贝数编码感兴趣序列的多肽可操作连接于转录和翻译调节序列，转录和翻译调节序列提供在酵母细胞中的多肽表达。这些载体组分可以包括但不限于下述一个或多个增强子元件、启动子和转录终止序列。还可以包括用于分泌多肽的序列，例如信号序列及类似物。 酵母复制起点是任选的，因为表达载体通常被整合入酵母基因组。在本发明的一个实施方案中，感兴趣的多肽可操作连接或融合至提供多肽从酵母二倍体细胞的优化分泌的序列。当被置于与另一核酸序列的功能关系时，核酸是“可操作连接的”。例如，如果信号序列的DNA被表达为参与多肽分泌的前蛋白，则信号序列的DNA可操作连接于多肽的DNA ； 如果启动子或增强子影响序列的转录，则启动子或增强子可操作连接于编码序列。一般“可操作连接”意指被连接的DNA序列是连续的，并且在分泌型前导序列情形下是连续且阅读框内的。然而，增强子不必是连续的。连接通过在方便的限制位点连接或者可选地通过本领域技术人员熟悉的PCR/重组方法(GatewayK技术；Invitrogen，Carlskid California)来完成。如果此类位点不存在，则根据常规实践使用合成的寡核苷酸适体或连接体。启动子是位于结构基因起始密码子上游(5')( —般在约100至IOOObp内)的未翻译的序列，其控制与其可操作连接的特定核酸序列的转录和翻译。此类启动子分成几类诱导型、组成型和抑制型启动子(其响应阻遏物的缺失而增加转录水平)。诱导型启动子可以引起在其控制下的DNA响应培养条件的一些变化而提高转录水平，所述变化例如营养物的存在或缺失或者温度变化。酵母启动子片段还可以用作用于表达载体同源重组和整合入酵母基因组相同位
57点的位点；可选地，选择性标记用作同源重组位点。毕赤酵母转化描述于Cregg等.(1985) Mol. Cell. Biol. 5 :3376_3385。来自毕赤酵母的适合启动子的实例包括AOXl和启动子(Cregg等.(1989)1^ Cell. Biol. 9 :1316-1323) ；ICLl 启动子(Menendez 等.(2003)Yeast 20(13) :1097-108)； 甘油醛-3-磷酸脱氢酶启动子(GAP) (Waterham等.(1997)化胆186(1) 37-44)；和FLDl 启动子(Sien等.(1998)_ 216(1) :93-102)。GAP启动子是强的组成型启动子，并且AOX 和FLDl启动子是诱导型的。其他酵母启动子包括ADH1、乙醇脱氢酶II、GAL4、PH03、PH05、Pyk和从其衍生的嵌合启动子。此外，非酵母启动子可以用于本发明，例如哺乳动物、昆虫、植物、爬行动物、两栖动物、病毒和禽类启动子。最普遍地，启动子将包括哺乳动物启动子(可能对于所表达的基因是内源性的)或将包括提供在酵母系统中有效转录的酵母或病毒启动子。感兴趣的多肽可以重组生成，不仅直接地，而且作为与异源多肽的融合多肽，所述异源多肽例如信号序列或在成熟蛋白或多肽的N端具有特定切割位点的其他多肽。一般， 信号序列可以是载体的组分，或者其可以是被插入载体的多肽编码序列的一部分。选择的异源信号序列优选是通过宿主细胞内可用的标准途径之一被识别并加工的序列。酿酒酵母 α因子前原信号已经证明在多种重组蛋白从毕赤酵母的分泌中有效。其他酵母信号序列包括α交配因子信号序列、转化酶信号序列和衍生自其他分泌的酵母多肽的信号序列。此外，这些信号肽序列可以被改造为提供在二倍体酵母表达系统中增强的分泌。其他感兴趣的分泌信号还包括哺乳动物信号序列，其可以是与被分泌的蛋白异源的，或者可以是被分泌蛋白的天然序列。信号序列包括前肽序列，并且在一些情况下可以包括原肽序列。许多此类信号序列是本领域已知的，包括免疫球蛋白链上存在的信号序列，例如以8前原毒素序列、PHA-E、FACE、人MCP-1、人血清白蛋白信号序列、人Ig重链、人Ig轻链及类似物。例如，参见Hashimoto等· Protein Eng 11(2)75 (1998)；禾口 Kobayashi等· Therapeutic Apheresis 2(4)257(1998)。转录可以通过将转录激活序列插入载体而增加。这些激活子是DNA的顺式作用元件，通常约10至300bp，其作用于启动子以增加其转录。转录增强子是相对方向和位置独立的，已经被发现于转录单位的5'和3'、内含子中以及编码序列本身中。增强子可以在编码序列的位置5'或3'被剪接入表达载体，但是优选位于启动子的5'位。用于真核宿主细胞的表达载体还可以含有终止转录和稳定mRNA所必需的序列。 此类序列通常可获自转录终止密码子的3'，在真核或病毒DNA或cDNA的未翻译区中。这些区含有被转录为mRNA的未翻译部分中多聚腺苷酸化的片段的核苷酸区段。含有上列组分的一个或多个的适合载体的构建采用标准连接技术或PCR/重组方法。分离的质粒或DNA片段被切割、剪裁和再连接成预期产生所需质粒的形式或者通过重组方法。对于证实构建质粒中正确序列的分析，使用连接混合物转化宿主细胞，适当时通过抗生素抗性(例如氨苄西林或kocin (腐草霉素))选择成功的转化子。来自转化子的质粒被制备并通过限制内切酶消化分析和/或测序。作为限制酶切和片段连接的替代方法，基于att位点和重组酶的重组方法可用于将DNA序列插入载体。此类方法描述于例如Landy (1989) Ann. Rev. Biochem. 58 :913-949 ； 并且是本领域技术人员已知的。此类方法利用由lambda和大肠杆菌混合物介导的分子间DNA重组-编码的重组蛋白。重组发生在相互作用的DNA分子上的特定连接(att)位点之间。对于 att 位点的描述，参见 Weisberg 和 Landy (1983) Site-Specif ic Recombination in Phage Lambda, in Lambda II,Weisberg,编辑(Cold Spring Harbor,N Y :Cold Spring Harbor Press), pp. 211-250。在重组位点侧翼的DNA区段被转换，使得在重组后，att位点是由各个亲本载体提供的序列组成的杂交序列。重组可以发生在任何拓扑学的DNA之间。Att位点可以被引入感兴趣的序列，通过将感兴趣的序列连接入适当的载体；通过使用特定引物产生含有attB位点的PCR产物；产生克隆入含有att位点的适当载体的 cDNA文库；等等。本文使用的折叠指多肽和蛋白的三维结构，其中氨基酸残基之间的相互作用用于稳定该结构。当非共价相互作用在确定结构时是重要的时，通常感兴趣的蛋白将具有由两个半胱氨酸残基形成的分子内或分子间的共价二硫键。对于天然存在的蛋白质和多肽或衍生物及其变体而言，正确折叠通常是产生最佳生物活性的排列，并且可以方便地通过活性测定来监测，所述活性例如配体结合、酶促活性等。在一些情况下，例如，当期望产物具有合成起点时，基于生物活性的测定的意义不大。此类分子的正确折叠可以基于物理性质、能量考虑、建模研究等等来确定。表达宿主可以进一步通过引入编码增强折叠和二硫键形成的一种或多种酶(即， 折叠酶、伴侣蛋白等)的序列而被修饰。此类序列可以在酵母宿主细胞中组成型或诱导型地表达，使用本领域已知的载体、标记等。优选地，包括足以满足期望的表达模式的转录调节元件在内的序列通过靶向方法稳定整合在酵母基因组中。例如，真核PDI不仅是蛋白质半胱氨酸氧化和二硫键异构化作用的有效催化剂， 还表现出伴侣活性。PDI的共表达可以促进具有多个二硫键的活性蛋白的产生。还感兴趣的是BIP (免疫球蛋白重链结合蛋白)、亲环蛋白及类似物的表达。在本发明的一个实施方案中，蛋白体亲本菌株各自表达不同的折叠酶，例如一个菌株可以表达BIP，而另一个菌株可以表达PDI或其组合。术语"期望蛋白"或"靶蛋白"可互换使用并一般指本文所述的人源化抗体或其结合部分。术语“抗体”预期包括任何含有多肽链的分子结构，具有适应并识别表位的特定形状，其中一种或多种非共价结合相互作用稳定分子结构和表位之间的复合。原型抗体分子是免疫球蛋白，并且来自所有来源例如人、啮齿类、兔、奶牛、绵羊、猪、狗、其他哺乳动物、鸡、其他禽类等的所有类型的免疫球蛋白IgG、IgM、IgA、IgE、IgD等被认为是“抗体”。 产生用作根据本发明的起始原料的抗体的优选来源是兔。已经描述了许多抗体编码序列； 并且其他抗体编码序列可以通过本领域公知的方法产生。其实例包括嵌合抗体、人抗体和其他非人哺乳动物抗体、人源化抗体、单链抗体例如scFv、骆驼抗体(camelbodies)、纳米抗体、IgNAR(源于鲨鱼单链抗体)、小分子免疫药物(SMIP)和抗体片段例如Fab、Fab'、 F(ab' )2 及类似物。参见 Streltsov VA，等·，Structure of a shark IgNAR antibody variable domain and modeling of an early-developmental isotype,Protein Sci.2005 Nov ；14(11) :2901-9. Epub 2005 Sep 30 ；Greenberg AS,等.，A new antigen receptor gene family that undergoes rearrangement and extensive somatic diversification in sharks, Nature. 1995 Mar 9 ；374(6518) :168-73 ；Nuttall SD,^ . , Isolation of the new antigen receptor from wobbegong sharks, and use as a scaffold for the displayof protein loop libraries，Mol Immunol. 2001 Aug ；38 (4) :313-26 ；Hamers-Casterman C，等·，Naturally occurring 抗体 devoid of light chains，Nature. 1993 Jun 3 ； 363(6428) :446-8 ；Gill DS, 等.，Biopharmaceutical drug discovery using novel protein scaffolds，Curr Opin Biotechnol. 2006 Dec ； 17 (6) :653-8. Epub 2006 Oct 19。例如，抗体或其抗原结合片段或变体可以通过基因工程被引入。在该技术中，与其他方法一样，产生抗体的细胞针对期望抗原或免疫原被敏化。从产生抗体的细胞分离的信使RNA被用作使用PCR扩增制备cDNA的模板。各自含有一个重链基因和一个轻链基因的保持最初抗原特异性的载体的文库通过将扩增的免疫球蛋白cDNA的适当部分插入表达载体来产生。组合文库通过将重链基因文库与轻链基因文库组合而构建。这产生共表达重链和轻链的克隆(类似于抗体分子的Fab片段或抗原结合片段)文库。带有这些基因的载体被共转染进入宿主细胞。当抗体基因合成在转染的宿主中被诱导时，重链和轻链蛋白自组装以产生可通过抗原或免疫原筛选来检测的活性抗体。感兴趣的抗体编码序列包括天然序列编码的那些，以及借助遗传密码子简并性而在序列上不与公开的核酸相同的核酸，及其变体。变体多肽可以包括氨基酸(aa)取代、添加或缺失。氨基酸取代可以是保守的氨基酸取代以消除非必需氨基酸，例如以改变糖基化位点，或者通过取代或缺失对于功能不必要的一个或多个半胱氨酸残基而最小化错折叠。 变体可以被设计为保留或具有特定蛋白区域(例如，功能结构域、催化氨基酸残基、等)的增强的生物活性。变体还包括本文公开的多肽的片段，特别是生物活性片段和/或对应于功能结构域的片段。克隆的基因的体内诱变技术是已知的。本发明还包括已经使用普通分子生物学技术修饰的多肽，以提高其对蛋白降解的抗性或优化溶解性或使它们更适合作为治疗剂。通过将获自一个物种的抗体生成细胞的可变轻链和重链区和Vh)与来自另一物种的恒定轻链和重链区组合，可以通过重组方式制成嵌合抗体。通常，嵌合抗体利用啮齿类或兔的可变区和人恒定区，以产生具有主要是人结构域的抗体。此类嵌合抗体的产生是本领域公知的，并且可以通过标准方式获得(例如在美国专利号5，624，659中所述，其在此通过引用整体并入)。还涵盖的是，本发明嵌合抗体的人恒定区可以选自IgGl、IgG2、IgG3、 IgG4、IgG5、IgG6、IgG7、IgG8、IgG9、IgGlO、IgGlU IgG12、IgG13、IgG14、IgG15、IgG16、 IgG17、IgG18 或 IgG19 恒定区。人源化抗体被构建为含有甚至更多的人样免疫球蛋白结构域，并且仅加入动物来源抗体的互补决定区。这通过小心检查单克隆抗体的可变区的超变环序列并使它们适应人抗体链的结构来实现。尽管表面复杂，但该过程在实践中是直接的。参见，例如，美国专利号6，187，观7，在此通过引用全部并入。在一个实施方案中，人源化可以如下文更详细公开的来实现。该方案使CDR植入与人源化的亲本抗体高度同源的人FR。除了完整免疫球蛋白(或其重组对应物)，包含表位结合位点的免疫球蛋白片段 (例如Fab’、F(ab’)2或其他片段)可以被合成。“片段”或最小的免疫球蛋白可以利用重组免疫球蛋白技术来设计。例如，用于本发明的“Fv”免疫球蛋白可以通过合成融合的可变轻链区和可变重链区来产生。抗体组合也是感兴趣的，例如包括两个不同Fv特异性的双抗体。在本发明另一实施方案中，SMIP (小分子免疫药物)、骆驼抗体、纳米抗体和IgNAR被免疫球蛋白片段所涵盖。
免疫球蛋白及其片段可以在翻译后修饰，例如增加效应部分例如化学连接体、可检测部分例如荧光染料、酶、毒素、底物、生物发光物质、放射性物质、化学发光部分及类似物、或特异性结合部分例如链霉亲和素、亲和素或生物素、及类似物可以用于本发明方法和组合物。其他效应部分的实例在下文提供。术语“稳定表达或长时间表达期望的分泌异源多肽的多倍体酵母”指持续至少几天至一周、更优选至少一个月、更优选至少1-6个月和甚至更优选超过一年以阈值表达水平、通常至少10-25mg/升且更优选明显更高地分泌所述多肽的酵母培养物。术语“分泌预期量的重组多肽的多倍体酵母培养物”指稳定或长期分泌至少 10-25mg/升异源多肽、更优选至少50-500mg/升和最优选500-1000mg/升或更多的培养物。如果多核苷酸序列根据基因编码翻译产生多肽序列(即，多核苷酸序列"编码" 多肽序列)，则所述多核苷酸序列"对应于"所述多肽序列，如果两个多核苷酸序列编码同一个多肽序列，则一个多核苷酸序列"对应于"另一个多核苷酸序列。DNA构建提的“异源”区或结构域是较大DNA分子内可识别的DNA区段，发现其不与较大分子天然结合。因此，当异源区编码哺乳动物基因时，该基因侧翼通常是在来源生物体基因组中不在哺乳动物基因组DNA侧翼的DNA。异源区的另一个实例是其中编码序列本身不是天然存在的构建体(例如，其中基因组编码序列含有内含子的cDNA或具有不同于天然基因的密码子的合成序列)。等位基因变异或天然存在的突变事件不产生本文定义的 DNA异源区。“编码序列”是对应于或编码蛋白或肽序列的框内密码子序列(就遗传密码而言)。如果两个编码序列或其互补序列编码相同的氨基酸序列，则这两个编码序列彼此对应。与适当的调节序列结合的编码序列可以被转录并翻译成多肽。多腺苷酸化信号和转录终止序列通常位于编码序列的3'。“启动子序列"是能够结合细胞中的RNA聚合酶并启动下游(3'方向)编码序列转录的DNA调节区。启动子序列通常含有用于结合影响编码序列转录的调节分子(例如转录因子)的其他位点。当RNA聚合酶结合细胞中的启动子序列并将编码序列转录入mRNA时，编码序列在启动子序列的“控制下”或者“可操作连接”至启动子，所述mRNA然后被翻译成编码序列编码的蛋白。载体用于将外源物质(例如DNA、RNA或蛋白)引入生物体或宿主细胞。典型的载体包括重组病毒(对于多核苷酸)和脂质体或其他脂质聚集物(对于多肽和/或多核苷酸)。“DNA载体"是复制子，例如质粒、噬菌体或黏粒，另一多核苷酸区段可以与其连接以实现所连接区段的复制。“表达载体"是含有调节序列的DNA载体，所述调节序列将指导适当宿主细胞的肽合成。这通常指结合RNA聚合酶并启动mRNA转录的启动子，以及指导mRNA翻译成多肽的核糖体结合位点和起始信号。多核苷酸序列在适当位置和正确的阅读框内加入表达载体，随后载体转化适当的宿主细胞，能够产生所述多核苷酸序列编码的多肽。示例性表达载体及其使用的技术描述于下述出版物01d等.，Principles of Gene Manipulation :An Introduction to Genetic Engineering, Blackwell Scientific Publications，第 4 片反，1989 ；Sambrook 等.，Molecular Cloning :A Laboratory Manual， 第 2 片反，Cold Spring Harbor Laboratory Press，1989 ；Sambrook 等.，Molecular Cloning :A Laboratory Manual，第 3 片反，Cold Spring Harbor Laboratory Press,2001 ； Gorman， “ High Efficiency Gene Transfer into Mammalian Cells， “ DNA Cloning，第 II 卷，Glover, D. Μ·，编，IRL Press, Washington, D. C.，pp. 143 190 (1985)。例如，脂质体或其他脂质聚集物可以包括脂质，例如磷脂酰胆碱(卵磷脂) (PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、溶血卵磷脂、溶血磷脂酰乙醇胺、磷酸酰丝氨酸(PS)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰肌醇(PI)、鞘磷脂、心磷脂、磷脂酸(PA)、脂肪酸、神经节苷酯、糖脂 (glucolipid)、糖脂(glycolipid)、单-、二或三酸甘油酯、神经酰胺、脑苷脂及其组合；阳离子脂质(或其他阳离子两亲化合物)，例如1，2_ 二油烯基氧基-3-(三甲基氨基)丙烷 (DOTAP) ；N-胆固醇基氧基 carbaryl-3，7，12-三氮杂十五烷-1，15-二胺(CTAP) ；N-[l-(2, 3、_双十四烷氧基)丙基]-N，N-二甲基-N-羟基乙基溴化铵(DMRIE) ；N_[l_ (2，3，- 二油烯基氧基)丙基]-N，N-二甲基-N-羟基乙基溴化铵(DORIE) ；N-[1-O，3-二油烯基氧基)丙基]-N，N，N-三甲基氯化铵(DOTMA) ；3 β [N-(N' ,N' -二甲基氨基乙烷)氨基甲酰基]胆固醇(DC-Choi)；和二甲基双十八烷基铵(DDAB) ；二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)、含有胆固醇的DOPC ；及其组合；和/或亲水性聚合物，例如聚乙烯比咯烷酮、聚乙烯甲基醚、聚甲基噁唑啉、聚乙基噁唑啉、聚羟基丙基噁唑啉、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚二甲基丙烯酰胺、聚羟基丙基甲基丙烯酸酯、聚羟基乙基丙烯酸酯、羟基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、聚乙烯二醇、聚天冬酰胺及其组合。其他适合的阳离子脂质描述于Miller，Angew. Chem. Int. Ed. 37 17681785 (1998)，和 Cooper 等·，Chem. Eur. J. 4(1) 137 151 (1998)。月旨质体可以交联、部分交联或不交联。交联的脂质体可以包括交联以及非交联的组分。适合的阳离子脂质体或细胞转染剂可商业途径获得，并且也可以如下所述制备=Sipkins等.， Nature Medicine, 1998，4 (5) (1998)，623 626 或 Miller，同上。示例性的脂质体包括可聚合的两性离子或中性脂质、可聚合的整联蛋白靶向脂质和可聚合的阳离子脂质，适合结合核酸。脂质体可以任选地包括提供增加的效力的肽，例如美国专利号7，297, 759中所述。 其他示例性脂质体和其他脂质聚集物描述于美国专利号7，166，2980多核苷酸序列的"扩增"是体外产生特定核酸序列的多个拷贝。扩增的序列通常是DNA形式。进行此类扩增的多种技术描述于Van Brunt的综述文章(1990，Bio/Technol.， 8(4) :291-294)。聚合酶链式反应或PCR是核酸扩增的典型，本文PCR的使用应该被认为是其他适合的扩增技术的示例。脊椎动物中抗体的一般结构目前是公知的(Edelman, G. M.，Ann. N. Y. Acad. Sci.， 190:5(1971))。抗体由分子量约23，000道尔顿的两个相同轻的多肽链(“轻链”)和分子量约53，000-70，000的两个相同重的链(“重链”)组成。四条链通过二硫键结合成“Y”构型，其中轻链在“Y”构型口处开始在重链外侧。“Y”构型的“分支”部分被指定为Fab区；“Y” 构型的干部分被指定为Fc区。氨基酸方向从“Y”构型顶部N末端到每条链的底部C末端。 N末端具有对引发其的抗原特异性的可变区，并且长度约100个氨基酸，轻链和重链之间以及抗体与抗体之间存在微小差异。可变区在每条链中连接至恒定区，恒定区延伸链的剩余长度并且在特定类别的抗体中不改变抗体特异性(即，引发其的抗原)。存在五种已知的主要的恒定区类别，决定免疫球蛋白分子类别(IgG, IgM, IgA, IgD和IgE，对应于γ、μ、α、δ禾口 ε (gamma、mu、 alpha、delta或^silon)重链恒定区)。恒定区或类别决定抗体随后的效应功能，包括补体激活(Kabat, Ε. A. , Structural Concepts in Immunology and Immunochemistry,第 2 版，p. 413-436，Holt, Rinehart, Winston (1976))和其他细胞应答(Andrews, D. W.，等·，Clinical Immunobiology, pp 1-18, W. B.Sanders(1980) ；Kohl, S.,等·，Immunology,48 187(1983))；而可变区决定与之反应的抗原。轻链被分类为κ (kappa)或λ (lambda) 0每个重链类别可以与κ或λ轻链配对。当免疫球蛋白由杂交瘤或B细胞产生时，轻链和重链彼此共价键合，并且两条重链的“尾”部分通过二硫键彼此键合。词语“可变区”或“VR”指抗体中每对轻链和重链内直接参与抗体与抗原结合的结构域。每条重链在一端具有可变结构域(Vh)，随后是许多恒定结构域。每条轻链在一端具有可变结构域并且在另一端具有恒定结构域；轻链的恒定结构域与重链的第一恒定结构域对齐，并且轻链可变结构域与重链可变结构域对齐。词语“互补决定区”、“超变区”或“CDR”指抗体轻链或重链可变区中存在的超变或互补决定区(CDR)的一个或多个(参见Kabat，Ε. Α.等.，Sequences of Proteins of Immunological Interest, National Institutes of Health, Bethesda, Md. , (1987))。 这些词语包括 Kabat 等定义的超变区(“kquences of Proteins of Immunological Interest，，，Kabat E.，等·，US Dept. of Health and Human Services, 1983)或抗体三维结构中的超变环(Chothia 和 Lesk，J Mol. Biol. 196 901-917(1987))。每条链中的 CDR 通过构架区保持紧密靠近并与其他链的CDR—起促进抗原结合位点的形成。在CDR中存在已经被描述为选择决定区(SDR)的选择氨基酸，其代表抗体-抗原相互作用中CDR使用的关键接触残基(Kashmiri, S.，Methods，36 :25-34 (2005)) 示例性抗IL-6抗体的CDR在本文提供。词语“构架区”或“FR”指抗体轻链和重链可变区内的构架区的一个或多个(参见 Kabat, Ε. A.等·，Sequences of Proteins of Immunological Interest, National Institutes of Health, Bethesda, Md. , (1987))。这些词语包括抗体轻链和重链可变区内 CDR之间的氨基酸序列。如优选实施方案中提到的，FR将包括与亲本抗体(例如兔抗体) 高度同源的人FR。Abl抗IL-6抗体及其结合片段本发明包括对IL-6具有结合特异性并具有包括以下所列序列的可变轻链序列的抗体MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCAYDMTQTPASVSAAVGGTVTIKCQASQSINNELSWYQQKPGQRPKL LIYRASTLASGVSSRFKGSGSGTEFTLTISDLECADAATYYCQQGYSLRNIDNAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFP PSDEQLKSGTASVVCLLNN(SEQ ID NO 2)或AIQMTQSPSSLSASV⑶RVTITCQASQSINNELSWYQQKPGK APKLLIYRASTLASGVPSRF SGSGSGTDFTLTISSLQPDDFATYYCQQGYSLRNIDNAFGGGTKVEIKR(SEQ ID NO 709)及其人源化形式和变体，包括图2和34-37中提出的那些以及表1中提出的那些。本发明还包括对IL-6具有结合特异性并具有包括以下所列序列的可变重链序列的抗体METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFSLSNYYVTWVRQAPGKGLEWIGI IYGSDETAYATWAIGRFTISKTSTTVDLKMTSLTAADTATYFCARDDSSDWDAKFNLWGQGTLVTVSSASTKGPSV FPLAPSSKSTSGGTAALGCLVK(SEQ ID NO 3)或EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCMSGFSLSNYYVTWVRQA PGKGLEWVGIIYGSDETAYATSAIGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDDSSDWDAKFNLWGQGTLVT VSS (SEQ ID NO :657)及其人源化形式和变体，包括图2和34-37中提出的那些以及表1中提出的那些。
本发明还包括对IL-6具有结合特异性并具有SEQ ID NO 3的修饰形式的可变重链序列的抗体，其中CDR2中的色氨酸残基被改变为丝氨酸，如下所示METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFSLSNYYVTWVRQAPGKGLEWIGI IYGSDETAYATSAIGRFTISKTSTTVDLKMTSLTAADTATYFCARDDSSDWDAKFNLWGQGTLVTVSSASTKGPSV FPLAPSSKSTSGGTAALGCLVK(SEQ ID NO :658)及其人源化形式和变体，包括图2和；34_37中提出的那些以及表1中提出的那些。本发明还涵盖包括以下的抗体对应于SEQ ID NO 2的可变轻链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :4、SEQ ID NO :5和SEQ ID NO 6的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO 3或19的可变重链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :7、SEQ ID NO 8或120和SEQ ID NO 9的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上文所列CDR和可变重链和轻链序列的组合。在另一实施方案中，本发明涵盖包括以下的其他抗体例如嵌合抗体对应于SEQ ID NO 2的可变轻链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :4、SEQ ID NO 5和 SEQ ID NO 6的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO 3或19的可变重链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO :7、SEQ ID NO 8或120和SEQ ID NO 9的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上文所列CDR和可变重链和轻链序列的人源化形式的组合。本发明还涵盖对IL-6具有结合特异性的抗体的片段。在本发明的一个实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成SEQ ID NO :2、20、647、651、660、666、 699、702、706或709的多肽序列的人源化形式。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体片段包括以下或者可选地由以下组成:SEQ ID NO :3、18、19、652、656、657、658、661、664、665、 704或708的多肽序列的人源化形式。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :2或709的可变轻链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :4、SEQ ID NO 5和SEQ ID NO 6的多肽序列的一个或多个。在本发明的进一步实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括以下或者可选地由以下组成对应于SEQ ID NO :3和657或19的可变重链序列的互补决定区(⑶R 或超变区)的 SEQ ID NO :7、SEQ ID NO 8 或 SEQ ID NO :120 和 SEQ ID NO 9 的多肽序列和图34-37中的VH序列的一个或多个。本发明还涵盖包括本文所述抗体片段的一个或多个的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对IL-6具有结合特异性的抗体片段包括下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)或者可选地由下述抗体片段的一个、两个、三个或多个(包括全部)组成 SEQ ID NO 2的可变轻链区；SEQ ID NO 3的可变重链区；SEQ ID NO 2的可变轻链区的互补决定区(SEQ ID NO 4 ；SEQ ID NO 5 ；禾口 SEQ ID NO 6)；禾口 SEQ ID NO 3 和 657 或 19 的可变重链区的互补决定区(SEQ ID NO 7 ；SEQ ID NO 8 或 SEQ ID NO :120 ；禾口 SEQ ID NO 9)以及图34-37中的VH序列。本发明还涵盖其中如下所述的变体SEQ ID NO :18或SEQ ID NO 19的重链多肽序列的任一个取代SEQ ID NO :3或657的重链多肽序列；SEQ ID NO :20的轻链多肽序列取代SEQ ID NO 2或SEQ ID NO :709的轻链多肽序列；和SEQ ID NO :120的重链CDR序列取代SEQ ID NO 8的重链CDR序列。在本发明一个优选实施方案中，抗IL-6抗体是包括SEQ ID NO :2和SEQ ID NO: 3的Ab 1，或者更具体是包括SEQ ID NO :657和SEQ ID NO :709(其分别由SEQ ID NO :700 和SEQ ID NO :723中的核酸序列编码)的抗体，或者包括前段所列可选SEQ ID NO并且具有至少一种本文所述生物活性的抗体。在一个实施方案中，抗IL-6抗体将包括图34-37所示的人源化序列。表1显示了本发明抗IL-6抗体的序列。显示了 Abl至Ab7的重链和轻链的示例性序列变体其他可选形式。本发明抗体涵盖其他序列变体，包括保守取代、一个或多个CDR 序列和/或FR序列取代、等等。示例性Abl实施方案包括含有轻链和/或重链的变体的抗体。Abl的轻链的示例性变体包括所示 Abl 轻链的任何一个(S 卩，SEQ ID NO :2、20、647、651、660、666、699、702、706 或709的任何一个)的序列，其中整个CDRl序列被替代或者其中CDRl序列的一个或多个残基被所列其他轻链CDRl序列的任何一个(即，SEQ ID NO :23、39、55、71、87、103、124、140、 156、172、188、204、220、236、252、268、284、300、316、332、348、364、380、396、412、428、444、 460、476、492、508、524540、556或572的任何一个)的相应位置的残基所替代；和/或其中整个CDR2序列被替代或者其中CDR2序列的一个或多个残基被所列其他轻链CDR2序列的任何一个(即，SEQ ID NO :24、40、56、72、88、104、125、141、157、173、189、205、221、237、253、 269、285、301、317、333、349、365、381、397、413、429、445、461、477、493、509、525、541、557 或 573的任何一个)的相应位置的残基所替代；和/或其中整个CDR3序列被替代或者其中 ⑶R3序列的一个或多个残基被所列其他轻链⑶R3序列的任何一个(S卩，SEQ ID NO :25、41、 57、73、89、105、126、142、158、174、190、206、222、238、254、270、286、302、318、334、350、366、 382、398、414、430、446、462、478、494、510、526、542、558 或 574 的任何一个)的相应位置的残基所替代。Abl的重链的示例性变体包括所示Abl重链的任何一个(S卩，SEQ ID NO :3、18、19、 652、656、657、658、661、664、665、704或708的任何一个)的序列，其中整个CDRl序列被替代或者其中CDRl序列的一个或多个残基被所列其他重链CDRl序列的任何一个(即，SEQ ID NO :26、42、58、74、90、106、127、143、159、175、191、207、223、239、255、271、287、303、319、 335、351、367、383、399、415、431、447、463、479、495、511、527、543、559 或 575 的任何一个) 的相应位置的残基所替代；和/或其中整个CDR2序列被替代或者其中CDR2序列的一个或多个残基被Abl重链⑶R2序列例如表1所列那些(即，SEQ ID NO 8或120的任何一个)或所列其他重链 CDR2 序列的任何一个(即，SEQ ID NO :27、43、59、75、91、107、121、128、144、 160、176、192、208、224、240、256、272、288、304、320、336、352、368、384、400、416、432、448、 464、480、496、512、528544、560或576的任何一个)的相应位置的残基所替代；和/或其中整个CDR3序列被替代或者其中CDR3序列的一个或多个残基被所列其他重链CDR3序列的任何一个(即，SEQ ID NO :28、44、60、76、92、108、129、145、161、177、193、209、225、241、257、 273、289、305、321、337、353、369、385、401、417、433、449、465、481、497、513、529、545、561 或 577的任何一个)的相应位置的残基所替代。在另一实施方案中，本发明涵盖包括以下的其他抗体例如嵌合或人源化抗体对应于SEQ ID NO :2的可变轻链序列的互补决定区(⑶R或超变区)的SEQ ID NO :4、SEQ ID NO 5和SEQ ID NO 6的多肽序列的一个或多个，和/或对应于SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 19的可变重链序列的互补决定区(CDR或超变区)的SEQ ID NO 7 (CDRl)、SEQ ID NO 8(CDR2)、SEQ ID NO :120(CDR2)和SEQ ID NO :9(CDR3)的多肽序列的一个或多个，或这些多肽序列的组合。在本发明的另一实施方案中，本发明抗体包括上列⑶R和可变重链和轻链序列的组合，包括图2和34-37所列的那些以及表1所列那些。在另一实施方案中，本发明抗IL-6抗体是包括以下至少一个的抗IL-6抗体SEQ ID NO :12或SEQ ID NO :694中的序列编码的⑶Rl轻链；SEQ ID NO 13中的序列编码的轻链 CDR2 ；SEQ ID NO 14 或 SEQ ID NO :695 中的序列编码的轻链 CDR3 ；SEQ ID NO :15 中的序列编码的重链CDRl，SEQ ID NO 16或SEQ ID NO :696编码的重链CDR2，和SEQ ID NO 17或SEQ ID NO :697编码的重链⑶R3。此外，本发明涵盖此类核酸序列及其变体。在另一实施方案中，本发明涉及对应于所述抗IL-6抗体的CDR的氨基酸序列，选自 SEQ ID NO 4 (CDRl)、SEQ ID NO :5(CDR2)、SEQ ID NO :6(CDR3)、SEQ ID NO :7、SEQ ID NO 120 禾口 SEQ ID NO :9。在另一实施方案中，本发明抗IL-6抗体包括SEQ ID NO :10、662、698、701、705、 720、721、722 或 723 的轻链核酸序列；和 / 或 SEQ ID NO :11、663、700、703、707、724 或 725 的重链核酸序列。此外，本发明涉及前述核酸序列任何一个及其组合编码的相应多肽。在本发明一个具体实施方案中，抗IL-6抗体或其部分由选自SEQ ID NO :10,12, 13、14、662、694、695、698、701、705、720、721、722、723、11、15、16、17、663、696、697、700、 703,707,724 ^P 725中包含的那些核酸序列编码。例如，轻链的CDRl可以由SEQ ID NO 12 或694编码，轻链的CDR2可以由SEQ ID NO 13编码，轻链的CDR3可以由SEQ ID NO: 14或 695编码；重链的CDRl可以由SEQ ID NO 15编码，重链的CDR2可以由SEQ ID N0:16或 696编码，重链的⑶R3可以由SEQ ID NO 17或697编码。含有这些⑶R的下文讨论的抗体可以使用适当的人构架来构建，基于本文讨论的人源化方法。在本发明另一个具体实施方案中，可变轻链由SEQ ID NO :10、662、698、701、705、 720、721、722或723编码，并且抗 IL-6抗体的可变重链由 SEQ ID NO :11、663、700、703、707、 7 或725编码。在另一个具体实施方案中，抗IL-6抗体的可变轻链和可变重链分别由以下编码 SEQ ID NO :10 禾口 11、或 SEQ ID NO :698 禾口 SEQ ID N0:700、或 SEQ ID NO :701 禾口 SEQ ID NO :703、或 SEQ ID NO :705 和 SEQ ID NO :707。在另一个具体实施方案中，本发明涵盖含有前述核酸任何一个及其组合的核酸构建体，以及含有这些核酸序列和构建体的重组细胞，其中这些核酸序列和构建体可以在染色体外或者整合入宿主细胞基因组。在另一个具体实施方案中，本发明涵盖含有SEQ ID N0:4、SEQ ID N0:5、SEQ ID NO :6、SEQ ID NO :7、SEQ ID NO :8、SEQ ID NO :120, SEQ ID NO :9 中所述 CDR 的任何一个或其组合的多肽，或包括SEQ ID NO :2、20、647、651、660、666、699、702、706或709中含有的可变轻链多肽和 / 或 SEQ ID NO :3、18、19、652、656、657、658、661、664、665、704 或 708 中含
有的可变重链多肽的任何一个的多肽。这些多肽任选可以直接或间接与其他免疫球蛋白多肽或效应部分例如治疗或可检测实体连接。
在另一实施方案中，抗IL-6抗体是包括以下至少一个的抗IL-6抗体SEQ ID NO: 10或SEQ ID NO :698或SEQ ID NO :701或SEQ ID NO :705中序列编码的可变轻链，以及 SEQ ID NO 11 或 SEQ ID NO :700 或 SEQ ID NO :703 或 SEQ ID NO :707 中序列编码的可变轻链。在另一实施方案中，抗IL-6抗体是前述序列的变体，包括构架和/或CDR序列中的一个或多个取代，并且在体外和/或在体内施用时具有Abl性质的一种或多种。这些体外和体内性质更详细描述于下述实施例，并且包括与Abl竞争性结合 IL-6和/或其肽；具有小于约50皮摩尔的对IL-6的结合亲和力(Kd)，和/或小于或等于 ΙΟ、—1的与IL-6的解离速率(K。ff)；在健康人受试者中具有至少约22天的体内半衰期； 预防或治疗低白蛋白血症的能力；预防或治疗升高的CRP的能力；预防或治疗异常凝血的能力；和/或在患有伴随增加的血栓风险的疾病或病症的个体中减少血栓风险的能力。抗 IL-6活性的其他非限制性实例在本文列出，例如在标题“抗IL-6活性”下。在另一实施方案中，抗IL-6抗体包括Abl轻链和/或重链⑶R序列(参见表1)或其变体的一个或多个，其在体外和/或在体内施用时具有Abl性质的一种或多种(此类性质的实例在前一段落讨论)。本领域技术人员将理解如何组合这些⑶R序列以形成抗原结合表面，例如通过与一个或多个支架的连接，所述支架包括人或其他哺乳动物构架序列或其源于SMIP、骆驼抗体、纳米抗体、IgNAR或其他免疫球蛋白或其他工程抗体的功能性直向同源物。例如，实施方案可以特异性结合人IL-6并且包括下述CDR序列或其变体的1个、2 个、3个、4个、5个、6个或多个与SEQ ID NO 4的轻链CDRl具有至少72. 7% ( S卩，11个氨基酸中8个)同一性的多肽；与SEQ ID NO 4的轻链CDRl具有至少81. 8% ( S卩，11个氨基酸中9个)同一性的多肽；与SEQ ID NO :4的轻链CDRl具有至少90. 9% (即，11个氨基酸中10个)同一性的多肽；与SEQ ID NO 4的轻链CDRl具有至少100% ( S卩，11个氨基酸中11个)同一性的多肽；与SEQ ID NO 5的轻链⑶R2具有至少85. 7% (即，7个氨基酸中6个)同一性的
多肽；与SEQ ID NO 5的轻链⑶R2具有至少100% (即，7个氨基酸中7个)同一性的
多肽；与SEQ ID NO 6的轻链⑶R3具有至少50% (即，12个氨基酸中6个)同一性的
多肽；与SEQ ID NO 6的轻链CDR3具有至少58. 3% ( SP，12个氨基酸中7个)同一性的多肽；与SEQ ID NO 6的轻链CDR3具有至少66. 6% ( SP，12个氨基酸中8个)同一性的多肽；与SEQ ID NO 6的轻链⑶R3具有至少75% (即，12个氨基酸中9个)同一性的
多肽；
67
与SEQ ID NO 6的轻链CDR3具有至少83. 3% (即，12个氨基酸中10个)同一性的多肽；与SEQ ID NO 6的轻链CDR3具有至少91. 6% (即，12个氨基酸中11个)同一性的多肽；与SEQ ID NO 6的轻链CDR3具有至少100% (即，12个氨基酸中12个)同一性的多肽；与SEQ ID NO :7的重链⑶Rl具有至少80% (即，5个氨基酸中4个)同一性的多肽；与SEQ ID NO 7的重链⑶Rl具有至少100% (即，5个氨基酸中5个)同一性的
多肽；与SEQ ID NO :120的重链CDR2具有至少50% (即，16个氨基酸中8个)同一性的多肽；与SEQ ID NO :120的重链CDR2具有至少56. 2% (即，16个氨基酸中9个)同一性的多肽；与SEQ ID NO :120的重链CDR2具有至少62. 5% (即，16个氨基酸中10个)同一性的多肽；与SEQ ID NO :120的重链CDR2具有至少68. 7% (即，16个氨基酸中11个)同一性的多肽；与SEQ ID NO :120的重链CDR2具有至少75% (即，16个氨基酸中12个)同一性的多肽；与SEQ ID NO :120的重链CDR2具有至少81. 5% (即，16个氨基酸中13个)同一性的多肽；与SEQ ID NO :120的重链CDR2具有至少87. 5% (即，16个氨基酸中14个)同一性的多肽；与SEQ ID NO :120的重链CDR2具有至少93. 7% (即，16个氨基酸中15个)同一性的多肽；与SEQ ID NO :120的重链CDR2具有至少100% (即，16个氨基酸中16个)同一性的多肽；与SEQ ID NO 9的重链CDR3具有至少33. 3% (即，12个氨基酸中4个)同一性的多肽；与SEQ ID NO 9的重链CDR3具有至少41. 6% (即，12个氨基酸中5个)同一性的多肽；与SEQ ID NO 9的重链⑶R3具有至少50% (即，12个氨基酸中6个)同一性的
多肽；与SEQ ID NO 9的重链CDR3具有至少58. 3% (即，12个氨基酸中7个)同一性的多肽；与SEQ ID NO 9的重链CDR3具有至少66. 6% (即，12个氨基酸中8个)同一性的多肽；与SEQ ID NO 9的重链⑶R3具有至少75% (即，12个氨基酸中9个)同一性的多肽；与SEQ ID NO 9的重链CDR3具有至少83. 3% (即，12个氨基酸中10个)同一性的多肽；与SEQ ID NO 9的重链CDR3具有至少91. 6% (即，12个氨基酸中11个)同一性的多肽；与SEQ ID NO 9的重链CDR3具有至少100% (即，12个氨基酸中12个)同一性的多肽；与SEQ ID NO 4的轻链CDRl具有至少90. 9% ( S卩，11个氨基酸中10个)相似性的多肽；与SEQ ID NO 4的轻链⑶Rl具有至少100% ( S卩，11个氨基酸中11个)相似性的多肽；与SEQ ID NO 5的轻链⑶R2具有至少85. 7% (即，7个氨基酸中6个)相似性的
多肽；与SEQ ID NO 5的轻链⑶R2具有至少100% (即，7个氨基酸中7个)相似性的
多肽；与SEQ ID NO 6的轻链⑶R3具有至少66. 6% (即，12个氨基酸中8个)相似性的多肽；与SEQ ID NO 6的轻链⑶R3具有至少75% (即，12个氨基酸中9个)相似性的
多肽；与SEQ ID NO 6的轻链⑶R3具有至少83. 3% (即，12个氨基酸中10个)相似性的多肽；与SEQ ID NO 6的轻链⑶R3具有至少91. 6% (即，12个氨基酸中11个)相似性的多肽；与SEQ ID NO 6的轻链⑶R3具有至少100% (即，12个氨基酸中12个)相似性的多肽；与SEQ ID NO :7的重链⑶Rl具有至少80% (即，5个氨基酸中4个)相似性的多肽；与SEQ ID NO 7的重链⑶Rl具有至少100% (即，5个氨基酸中5个)相似性的
多肽；与SEQ ID NO :120的重链CDR2具有至少56. 2% (即，16个氨基酸中9个)相似性的多肽；与SEQ ID NO :120的重链CDR2具有至少62. 5% (即，16个氨基酸中10个)相似性的多肽；与SEQ ID NO :120的重链CDR2具有至少68. 7% (即，16个氨基酸中11个)相似性的多肽；与SEQ ID NO :120的重链CDR2具有至少75% (即，16个氨基酸中12个)相似性的多肽；与SEQ ID NO :120的重链CDR2具有至少81. 2% (即，16个氨基酸中13个)相似性的多肽；
与SEQ ID NO :120的重链CDR2具有至少87. 5% (即，16个氨基酸中14个)相似性的多肽；与SEQ ID NO :120的重链CDR2具有至少93. 7% (即，16个氨基酸中15个)相似性的多肽；与SEQ ID NO :120的重链CDR2具有至少100% (即，16个氨基酸中16个)相似性的多肽；与SEQ ID NO 9的重链⑶R3具有至少50% (即，12个氨基酸中6个)相似性的
多肽；与SEQ ID NO 9的重链⑶R3具有至少58. 3% (即，12个氨基酸中7个)相似性的多肽；与SEQ ID NO 9的重链⑶R3具有至少66. 6% (即，12个氨基酸中8个)相似性的多肽；与SEQ ID NO 9的重链⑶R3具有至少75% (即，12个氨基酸中9个)相似性的
多肽；与SEQ ID NO 9的重链⑶R3具有至少83. 3% (即，12个氨基酸中10个)相似性的多肽；与SEQ ID NO 9的重链⑶R3具有至少91. 6% (即，12个氨基酸中11个)相似性的多肽；与SEQ ID NO 9的重链⑶R3具有至少100% (即，12个氨基酸中12个)相似性的多肽；其他示例性实施方案包括编码前述任何的一个或多个多核苷酸，例如编码特异性结合人IL-6的多肽并且包括下述⑶R或其变体的1个、2个、3个、4个、5个、6个或更多个的多核苷酸编码与SEQ ID NO 4的轻链⑶Rl具有至少72. 7% ( S卩，11个氨基酸中8个)同一性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 4的轻链⑶Rl具有至少81. 8% ( S卩，11个氨基酸中9个)同一性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO :4的轻链⑶Rl具有至少90. 9% (即，11个氨基酸中10个)同一性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 4的轻链⑶Rl具有至少100% ( S卩，11个氨基酸中11个)同一性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO :5的轻链⑶R2具有至少85. 7% (即，7个氨基酸中6个)同一性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 5的轻链⑶R2具有至少100% (即，7个氨基酸中7个)同一性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 6的轻链⑶R3具有至少50% (即，12个氨基酸中6个)同一性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 6的轻链⑶R3具有至少58. 3% (即，12个氨基酸中7个)同一性的多肽的多核苷酸；
70
编码与SEQ ID NO 6的轻链⑶R3具有至少66. 6% (即，12个氨基酸中8个)同一性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 6的轻链⑶R3具有至少75% (即，12个氨基酸中9个)同一性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO :6的轻链CDR3具有至少83. 3% (即，12个氨基酸中10个)同一性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 6的轻链⑶R3具有至少91. 6% (即，12个氨基酸中11个)同一性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 6的轻链⑶R3具有至少100% (即，12个氨基酸中12个)同一性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 7的重链⑶Rl具有至少80% (即，5个氨基酸中4个)同一性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 7的重链⑶Rl具有至少100% (即，5个氨基酸中5个)同一性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO :120的重链⑶R2具有至少50% (即，16个氨基酸中8个)同一性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO :120的重链⑶R2具有至少56. 2% (即，16个氨基酸中9个) 同一性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO :120的重链⑶R2具有至少62. 5% (即，16个氨基酸中10个) 同一性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO :120的重链⑶R2具有至少68. 7% (即，16个氨基酸中11个) 同一性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO :120的重链⑶R2具有至少75% (即，16个氨基酸中12个)同一性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO :120的重链⑶R2具有至少81. 5% (即，16个氨基酸中13个) 同一性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO :120的重链⑶R2具有至少87. 5% (即，16个氨基酸中14个) 同一性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO :120的重链⑶R2具有至少93. 7% (即，16个氨基酸中15个) 同一性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO :120的重链⑶R2具有至少100% (即，16个氨基酸中16个) 同一性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 9的重链⑶R3具有至少33. 3% (即，12个氨基酸中4个)同一性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 9的重链⑶R3具有至少41. 6% (即，12个氨基酸中5个)同一性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 9的重链⑶R3具有至少50% (即，12个氨基酸中6个)同一性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 9的重链⑶R3具有至少58. 3% (即，12个氨基酸中7个)同一性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 9的重链⑶R3具有至少66. 6% (即，12个氨基酸中8个)同一性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 9的重链⑶R3具有至少75% (即，12个氨基酸中9个)同一性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 9的重链⑶R3具有至少83. 3% (即，12个氨基酸中10个)同一性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 9的重链⑶R3具有至少91. 6% (即，12个氨基酸中11个)同一性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 9的重链⑶R3具有至少100% (即，12个氨基酸中12个)同一性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 4的轻链CDRl具有至少90. 9% ( S卩，11个氨基酸中10个)相似性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 4的轻链⑶Rl具有至少100% ( S卩，11个氨基酸中11个)相似性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 5的轻链⑶R2具有至少85. 7% (即，7个氨基酸中6个)相似性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 5的轻链⑶R2具有至少100% (即，7个氨基酸中7个)相似性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 6的轻链⑶R3具有至少66. 6% (即，12个氨基酸中8个)相似性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 6的轻链⑶R3具有至少75% (即，12个氨基酸中9个)相似性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 6的轻链⑶R3具有至少83. 3% (即，12个氨基酸中10个)相似性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 6的轻链⑶R3具有至少91. 6% (即，12个氨基酸中11个)相似性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 6的轻链⑶R3具有至少100% (即，12个氨基酸中12个)相似性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 7的重链⑶Rl具有至少80% (即，5个氨基酸中4个)相似性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 7的重链⑶Rl具有至少100% (即，5个氨基酸中5个)相似性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO :120的重链⑶R2具有至少56. 2% (即，16个氨基酸中9个) 相似性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO :120的重链⑶R2具有至少62. 5% (即，16个氨基酸中10个) 相似性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO :120的重链⑶R2具有至少68. 7% (即，16个氨基酸中11个)
相似性的多肽的多核苷酸；
72
编码与SEQ ID NO :120的重链⑶R2具有至少75% (即，16个氨基酸中12个)相似性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO :120的重链⑶R2具有至少81. 2% (即，16个氨基酸中13个) 相似性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO :120的重链⑶R2具有至少87. 5% (即，16个氨基酸中14个) 相似性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO :120的重链⑶R2具有至少93. 7% (即，16个氨基酸中15个) 相似性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO :120的重链⑶R2具有至少100% (即，16个氨基酸中16个) 相似性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 9的重链⑶R3具有至少50% (即，12个氨基酸中6个)相似性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 9的重链⑶R3具有至少58. 3% (即，12个氨基酸中7个)相似性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 9的重链⑶R3具有至少66. 6% (即，12个氨基酸中8个)相似性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 9的重链⑶R3具有至少75% (即，12个氨基酸中9个)相似性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 9的重链CDR3具有至少83. 3% ( S卩，12个氨基酸中10个)相似性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 9的重链⑶R3具有至少91. 6% (即，12个氨基酸中11个)相似性的多肽的多核苷酸；编码与SEQ ID NO 9的重链⑶R3具有至少100% (即，12个氨基酸中12个)相似性的多肽的多核苷酸；表1.示例性抗IL-6抗体的序列
权利要求
1.一种预防、治疗或诊断与IL-6相关的疾病或病症的方法，包括给有相应需要的受试者施用Abl抗体或抗体片段，其中所述Abl抗体或抗体片段包括轻链多肽，包括与SEQ ID NO :709具有至少75%同一性的多肽，与SEQ ID NO :723多核苷酸具有至少75%同一性的多核苷酸编码的多肽，在中等严格条件下与具有SEQ ID NO 723的反向互补物序列的多核苷酸杂交的多核苷酸编码的多肽，或在高严格条件下与具有 SEQ ID NO 723的反向互补物序列的多核苷酸杂交的多核苷酸编码的多肽；和重链多肽，包括与SEQ ID NO :657具有至少75%同一性的多肽，与SEQ ID NO :700多核苷酸具有至少75%同一性的多核苷酸编码的多肽，在中等严格条件下与具有SEQ ID NO 700的反向互补物序列的多核苷酸杂交的多核苷酸编码的多肽，或在高严格条件下与具有 SEQ ID NO 700的反向互补物序列的多核苷酸杂交的多核苷酸编码的多肽；其中所述Abl抗体或抗体片段特异性结合IL-6并拮抗与IL-6相关的一种或多种活性。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述轻链多肽的轻链构架区相对于SEQID NO 709的轻链构架区序列包括一个或多个取代。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述轻链构架区内的所述取代的一个或多个是用供体序列相应位置的序列的取代，其中所述供体序列包括SEQ ID NO :2 ；人、兔或非人灵长类轻链序列；和 Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Abl0、Abll、Abl2、Abl3、Abl4、Abl5、 Ab 16、Ab 17、Ab 18、Ab 19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、 Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35 或 Ab36 任一个的轻链，其中所述取代导致一个或多个氨基酸的替代、插入和/或缺失，并且其中所述相应位置通过SEQ ID NO :709的构架区与所述供体序列之间的序列比对来确定。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述重链多肽的重链构架区相对于SEQID NO 657的重链构架区序列包括一个或多个取代。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述重链构架区内的所述取代的一个或多个是用供体序列相应位置的序列的取代，其中所述供体序列包括SEQ ID NO :3 ；人、兔或非人灵长类重链序列；和 Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Abl0、Abll、Abl2、Abl3、Abl4、Abl5、 Ab 16、Ab 17、Ab 18、Ab 19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、 Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35 或 Ab36 任一个的重链，其中所述取代导致一个或多个氨基酸的替代、插入和/或缺失，并且其中所述相应位置通过SEQ ID NO :657的构架区与所述供体序列之间的序列比对来确定。
6.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其中所述轻链多肽包括一个或多个Abl轻链 ⑶R多肽，包括与SEQ ID NO :4具有至少72. 7%同一性(11个残基中至少8个残基相同)的轻链 CDRl ；与SEQ ID NO :5具有至少85. 7%同一性(7个残基中至少6个残基相同)的轻链⑶R2; 与SEQ ID NO :6具有至少50%同一性(12个残基中至少6个残基相同)的轻链⑶R3 ； 与SEQ ID NO 4具有至少90. 9%相似性(11个残基中至少10个残基相似)的轻链CDRl ；与SEQ ID NO 5具有至少100%相似性(7个残基中至少7个残基相似)的轻链⑶R2 ；或与SEQ ID NO :6具有至少66. 6%相似性(12个残基中至少8个残基相似)的轻链 CDR3 ；并且，其中所述重链多肽包括一个或多个Abl重链⑶R多肽，包括 与SEQ ID NO 7具有至少80%同一性(5个残基中至少4个残基相同)的重链⑶Rl ； 与SEQ ID NO :120具有至少50%同一性(16个残基中至少8个残基相同)的重链 CDR2 ；与SEQ ID NO :9具有至少33. 3%同一性(12个残基中至少4个残基相同)的重链 CDR3 ；与SEQ ID NO 7具有至少100%相似性(5个残基中至少5个残基相似)的重链⑶Rl ； 与SEQ ID NO 120具有至少56. 2%相似性(16个残基中至少9个残基相似)的重链 CDR2 ；或与SEQ ID NO :9具有至少50%相似性(12个残基中至少6个残基相似)的重链⑶R3。
7.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其中所述轻链多肽包括一个或多个Abl轻链 ⑶R多肽，包括与SEQ ID NO :4具有至少81. 8%同一性(11个残基中至少9个残基相同)的轻链 CDRl ；与SEQ ID NO :5具有至少71. 4%同一性(7个残基中至少5个残基相同)的轻链⑶R2 ；或与SEQ ID NO :6具有至少83. 3%同一性(12个残基中至少10个残基相同)的轻链 CDR3 ；并且，其中所述重链多肽包括一个或多个Abl重链⑶R多肽，包括 与SEQ ID NO 7具有至少60%同一性(5个残基中至少3个残基相同)的重链⑶Rl ； 与SEQ ID NO 120具有至少87. 5%同一性(16个残基中至少14个残基相同)的重链 CDR2 ；或与SEQ ID NO 9具有至少83. 3%同一性(12个残基中至少10个残基相同)的重链 CDR3。
8.根据权利要求6-7任一项所述的方法，其中所述Abl抗体或抗体片段包括至少两个所述轻链CDR多肽和至少两个所述重链CDR多肽。
9.一种预防或治疗与IL-6相关的疾病或病症的方法，包括给有相应需要的受试者施用Abl抗体或抗体片段，其中所述Abl抗体或抗体片段包括两个或多个Abl轻链⑶R多肽，包括与SEQ ID NO :4具有至少72. 7%同一性(11个残基中至少8个残基相同)的轻链 CDRl ；与SEQ ID NO :5具有至少85. 7%同一性(7个残基中至少6个残基相同)的轻链⑶R2 ；或与SEQ ID NO :6具有至少50%同一性(12个残基中至少6个残基相同)的轻链⑶R3;和两个或多个Abl重链⑶R多肽，包括与SEQ ID NO 7具有至少80%同一性(5个残基中至少4个残基相同)的重链⑶Rl ； 与SEQ ID NO :120具有至少50%同一性(16个残基中至少8个残基相同)的重链⑶R2 ；或与SEQ ID NO :9具有至少33. 3%同一性(12个残基中至少4个残基相同)的重链 CDR3 ；其中所述Abl抗体或抗体片段特异性结合IL-6并拮抗与IL-6相关的一种或多种活性。
10.一种预防或治疗与IL-6相关的疾病或病症的方法，包括给有相应需要的受试者施用Abl抗体或抗体片段，其中所述Abl抗体或抗体片段包括两个或多个Abl轻链⑶R多肽，包括与SEQ ID NO 4具有至少90. 9%相似性(11个残基中至少10个残基相似)的轻链 CDRl ；与SEQ ID NO 5具有至少100%相似性(7个残基中至少7个残基相似)的轻链⑶R2 ；或与SEQ ID NO :6具有至少66. 6%相似性(12个残基中至少8个残基相似)的轻链 CDR3 ；和两个或多个Abl重链⑶R多肽，包括与SEQ ID NO 7具有至少100%相似性(5个残基中至少5个残基相似)的重链⑶Rl ； 与SEQ ID NO 120具有至少56. 2%相似性(16个残基中至少9个残基相似)的重链 CDR2 ；或与SEQ ID NO 9具有至少50%相似性(12个残基中至少6个残基相似)的重链⑶R3 ； 其中所述Abl抗体或抗体片段特异性结合IL-6并拮抗与IL-6相关的一种或多种活性。
11.根据权利要求9-10任一项所述的方法，其中所述Abl抗体或抗体片段包括所述轻链⑶Rl、所述轻链⑶R3、所述重链⑶R2和所述重链⑶R3。
12.根据权利要求9-10任一项所述的方法，其中所述Abl抗体或抗体片段包括所述轻链⑶Rl、所述轻链⑶R2、所述轻链⑶R3、所述重链⑶Rl、所述重链⑶R2和所述重链⑶R3。
13.根据权利要求9-12任一项所述的方法，其中所述轻链和重链CDR多肽被包含在抗体或抗体片段中，包括Fab、Fab ‘、F (ab ‘ ) 2、Fv、scFv、IgNAR、SMIP、骆驼抗体或纳米抗体。
14.根据权利要求9-12任一项所述的方法，其中分别在所述Abl抗体或抗体片段的可变轻链区和可变重链区中的构架区(FR) 1、2、3和4是未经修饰或已经各自用亲本兔抗体轻链SEQ ID NO 2或重链SEQ ID NO 3的相应FR残基取代至多2或3个人FR残基而被修饰的人FR，其中所述人轻链FR1、2和3衍生自选自人种系抗体序列文库或数据库的人可变轻链抗体序列，选择是基于所述人可变轻链抗体序列相对于所述文库或数据库中含有的其他人种系抗体序列与所述亲本兔抗体轻链SEQ ID NO :2从FRl始端到FR3末端的子序列的高同源性水平；并且其中所述人轻链FR4衍生自选自人种系抗体序列文库或数据库的人可变轻链抗体序列，选择是基于所述人可变轻链抗体序列相对于所述文库或数据库中含有的其他人种系抗体序列与SEQ ID NO 2中含有的亲本兔抗体轻链FR4的高同源性水平；并且其中所述人重链FR1、2和3衍生自选自人种系抗体序列文库或数据库的人可变重链抗体序列，选择是基于所述人可变重链抗体序列相对于所述文库或数据库中含有的其他人种系抗体序列与所述亲本兔抗体重链SEQ ID NO :3从FRl始端到FR3末端的子序列的高同源性水平；并且其中所述人重链FR4衍生自选自人种系抗体序列文库或数据库的人可变重链抗体序列，选择是基于所述人可变重链抗体序列相对于所述文库或数据库中含有的其他人种系抗体序列与SEQ ID NO 3中含有的亲本兔抗体重链FR4的高同源性水平。
15.根据权利要求1-14任一项所述的方法，其中所述Abl抗体或抗体片段在健康人受试者中具有至少约22天的体内半衰期。
16.根据权利要求1-14任一项所述的方法，其中所述Abl抗体或抗体片段在健康人受试者中具有至少约25天的体内半衰期。
17.根据权利要求1-14任一项所述的方法，其中所述Abl抗体或抗体片段在健康人受试者中具有至少约30天的体内半衰期。
18.根据权利要求1-17任一项所述的方法，其中所述Abl抗体或抗体片段具有小于约50皮摩尔的对IL-6的结合亲和力(Kd)或者小于或等于ΙΟ、—1的从IL-6的解离速率 (Koff)。
19.根据权利要求1-18任一项所述的方法，其中所述Abl抗体或抗体片段与基本上由 SEQ ID NO :702 和 SEQ ID NO :704 的多肽或 SEQ ID NO :2 和 SEQ ID NO :3 的多肽组成的抗 IL-6抗体特异性结合完整人IL-6多肽或其片段上相同的线性或构象性表位和/或竞争性结合完整人IL-6多肽或其片段上相同的线性或构象性表位。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述结合完整人IL-6多肽或其片段上相同的线性或构象性表位和/或竞争性结合完整人IL-6多肽或其片段上相同的线性或构象性表位通过使用跨天然人IL-6多肽全长的重叠线性肽片段的表位作图确定并且包括选自分别包括SEQ ID NO 1的氨基酸残基37-51、氨基酸残基70-84、氨基酸残基169-183、氨基酸残基 31-45和/或氨基酸残基58-72的那些IL-6片段中包含的一个或多个残基。
21.根据权利要求1-20任一项所述的方法，其中所述Abl抗体或抗体片段是非糖基化的。
22.根据权利要求1-21任一项所述的方法，其中所述Abl抗体或抗体片段含有经过修饰而改变效应功能、半衰期、蛋白水解和/或糖基化的Fc区。
23.根据权利要求1-22任一项所述的方法，其中所述Abl抗体或抗体片段是人、人源化、单链或嵌合抗体。
24.根据权利要求1-23任一项所述的方法，其中所述Abl抗体或抗体片段包含Fab、 Fab'、F(ab' )2、FvjlKscFv0
25.根据权利要求I-M任一项所述的方法，其中所述Abl抗体或抗体片段还包含人F。。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述人F。衍生自IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgG5、 IgG6、IgG7、IgG8、IgG9、IgGlO、IgGll、IgG12、IgG13、IgG14、IgG15、IgG16、IgG17、IgG18 或 IgG19。
27.根据权利要求146任一项所述的方法，其中所述与IL-6相关的一种或多种活性是体内活性，包括降低的血清白蛋白；升高的C反应蛋白(“CRP”)；疲劳；发热；厌食(食欲不振)；体重减轻；恶病质；虚弱；降低的Glasgow预后评分(“GPS”)；升高的血清D 二聚体；异常凝血概况；或其任意组合。
28.根据权利要求146任一项所述的方法，其中所述与IL-6相关的一种或多种活性是体外活性，包括刺激T1165细胞增殖；IL-6与IL-6R结合；gpl30信号转导糖蛋白的活化(二聚化)； 形成IL-6/IL-6R/gpl30多聚体；刺激经修饰而表达人IL-6受体的H印G2细胞产生触珠蛋白；或其任意组合。
29.根据权利要求1- 任一项所述的方法，其中所述Abl抗体或抗体片段由重组细胞表达。
30.根据权利要求四所述的方法，其中所述细胞选自哺乳动物细胞、酵母细胞、细菌细胞和昆虫细胞。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述细胞是酵母细胞。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述细胞是二倍体酵母细胞。
33.根据权利要求31所述的方法，其中所述酵母细胞是毕赤酵母。
34.根据权利要求1-33任一项所述的方法，其中所述与IL-6相关的疾病或病症包括 癌症；与高凝血相关的疾病或病症；与升高的血清CRP相关的疾病或病症；与血清蛋白减少相关的疾病或病症；炎性疾患；病毒性疾患；衰竭综合征；自身免疫疾患；或其任意组合。
35.根据权利要求1-33任一项所述的方法，其中所述与IL-6相关的疾病或病症包括全身疲劳、运动性疲劳、癌症相关疲劳、炎症疾病相关疲劳、慢性疲劳综合征、癌症相关恶病质、心脏相关恶病质、呼吸相关恶病质、肾相关恶病质、年龄相关恶病质、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、全身性幼年特发型关节炎、银屑病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、炎性肠病(IBD)、风湿性多肌炎、巨细胞动脉炎、自身免疫血管炎、移植物抗宿主疾病 (GVHD)、Sjogren综合征、成人Mill疾病、类风湿性关节炎、全身性幼年特发型关节炎、 骨关节炎、骨质疏松、骨的佩吉特疾病、骨关节炎、多发性骨髓瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、前列腺癌、白血病、肾细胞癌、多发性Castleman病、卵巢癌、癌症化疗中的药物抗性、癌症化疗毒性、缺血性心脏病、粥样硬化、肥胖、糖尿病、哮喘、多发性硬化、阿尔茨海默病、脑血管疾病、发热、急性期反应、变态反应、贫血症、炎症贫血症(慢性疾病的贫血症)、高血压、抑郁、慢性疾病相关的抑郁、血栓形成、血小板增多症、急性心力衰竭、代谢综合征、流产、肥胖、慢性前列腺炎、血管球性肾炎、盆腔炎症性疾病、再灌注损伤、移植排斥、 移植物抗宿主疾病(GVHD)、细胞因子风暴、禽流感、HlNl流感、猪流感、H5N1流感、天花、流行性感冒、成人呼吸窘迫综合征(ARDQ、重症急性呼吸系统综合征(SARS)、败血症或全身炎症反应综合征(S^S)。
36.根据权利要求34所述的方法，其中所述与高凝血相关的疾病或病症包括癌症、急性静脉血栓形成、肺栓塞、怀孕期间血栓形成、出血性皮肤坏死、急性或慢性弥漫性血管内凝血(DIC)、手术血块形成、长期卧床、长期不动、静脉血栓形成、暴发性脑膜炎球菌败血症、 急性血栓性中风、急性冠状动脉闭塞、急性周围动脉闭塞、肺动脉大块栓塞、腋静脉血栓形成、髂股静脉大块血栓形成、闭塞动脉套管、闭塞静脉套管、心肌病、肝小静脉闭塞病、低血压、心输出量减少、血管抵抗力减少、肺动脉高压、肺顺应性减少、白血球减少症、血小板减少症、肝素诱发的血小板减少症(HIT)、肝素诱导的血小板减少症和血栓形成(HITT)、心房颤动、人工心瓣膜植入、对血栓形成的遗传易感性、因子V Leiden、凝血酶原基因突变、亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFI )多态性、血小板受体多态性、外伤、骨折、烧伤或其任意组合。
37.根据权利要求34所述的方法，其中所述与升高的血清CRP相关的疾病或病症包括慢性炎性疾病、类风湿性关节炎、少年类风湿性关节炎、银屑病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、克罗恩病、溃疡性结肠炎、天疱疮、皮肌炎、多肌炎、风湿性多肌炎、巨细胞动脉炎、血管炎、结节性多动脉炎、韦格纳肉芽肿病、川畸病、分离的CNS血管炎、 Churg-Mrauss动脉炎、显微镜下多动脉炎、显微镜下多血管炎、亨-舍二氏紫癜、原发性冷球蛋白血管炎、类风湿性血管炎、冷球蛋白血症、复发性多发软骨炎、贝切特病、高安动脉炎、缺血性心脏病、中风、多发性硬化、败血症、继发于病毒感染的血管炎、伯格病、癌症、晚期癌症、骨关节炎、全身性硬化、CREST综合征、莱特病、骨佩吉特病、Sjogran综合征、1型糖尿病、2型糖尿病、家族性地中海热、自身免疫性血小板减少症、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性甲状腺疾病、恶性贫血病、肉碱、斑秃、原发性胆汁性肝硬变、自身免疫性慢性活动性肝炎、酒精性肝硬变、包括乙型肝炎和丙型肝炎在内的病毒性肝炎、其他器官特异性自身免疫疾病、烧伤、特发性肺纤维变性、慢性阻塞性肺病、过敏性哮喘、其他过敏性病症或其任思组合。
38.根据权利要求34所述的方法，其中所述与血清蛋白减少相关的疾病或病症包括 癌症、晚期癌症、类风湿性关节炎、AIDS、心脏病、肝病、脱水、营养不良、铅暴露、疟疾、呼吸系统疾病、老年、甲状腺功能减退、结核病、脑下垂体机能减退、神经衰弱、高钠血症、低钠血症、肾病、脾肿、强直性脊柱炎、发育停滞(生长迟缓)、炎性肠病、腹部疾病、外伤、烧伤或其任意组合。
39.根据权利要求34-38任一项所述的方法，其中所述癌症包括棘皮瘤、腺泡细胞癌、 听神经瘤、肢端黑色素瘤、肢端汗腺瘤、急性嗜酸性粒细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性原始巨核细胞白血病、急性单核细胞性白血病、急性成髓细胞白血病伴成熟、急性髓系树突细胞白血病、急性髓细胞样白血病、急性前髓细胞性白血病、釉质细胞瘤、腺癌、囊性腺样癌、腺瘤、牙源性腺样瘤、肾上腺皮质癌、成人T细胞性白血病、侵袭性NK细胞白血病、AIDS相关癌症、AIDS相关淋巴瘤、软组织腺泡状肉瘤、成釉细胞纤维瘤、肛门癌、间变性大细胞淋巴瘤、间变性甲状腺癌、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、血管肌脂瘤、血管肉瘤、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎横纹肌样瘤、基底细胞癌、基底细胞样癌、B细胞白血病、B细胞淋巴瘤、Bellini导管癌、胆道癌、膀胱癌、胚细胞瘤、骨癌、骨肿瘤、脑干胶质瘤、 脑肿瘤、乳腺癌、布伦纳瘤、支气管肿瘤、细支气管肺泡癌、棕色瘤、伯基特淋巴瘤、原发部位不明的癌症、类癌瘤、癌、原位癌、阴茎癌、原发部位不明癌、癌肉瘤、Castleman病、中枢神经系统胚胎肿瘤、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤、子宫颈癌、胆管癌、软骨瘤、软骨肉瘤、 脊索瘤、绒毛膜癌、脉络丛乳头状瘤、慢性淋巴细胞性白血病、慢性单核球性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性骨髓增生症、慢性中性粒细胞性白血病、透明细胞瘤、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T淋巴细胞瘤、Degos病、隆凸性皮肤纤维肉瘤、皮样囊肿、促纤维增生性小圆细胞瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤、胚胎性癌、内胚层窦瘤、子宫内膜癌、子宫内膜子宫癌、内膜样瘤、与肠病相关的T-细胞淋巴瘤、成室管膜细胞瘤、室管膜瘤、上皮样肉瘤、红白血病、食管癌、感觉神经细胞瘤、尤因家族肿瘤、尤因家族肉瘤、尤因肉瘤、颅外生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管肿瘤、乳腺外佩吉特病、输卵管癌、胎中胎、纤维瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、滤泡甲状腺癌、胆囊癌、胆囊癌、神经节神经胶质瘤、神经节瘤、胃癌、胃淋巴瘤、胃肠癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤、胃肠道间质瘤、生殖细胞瘤、胚组织瘤、妊娠性绒毛膜癌、妊娠性滋养层细胞瘤、骨巨细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、神经胶质瘤、大脑神经胶质瘤病、血管球瘤、胰高血糖素瘤、性腺胚细胞瘤、粒层细胞瘤、毛细胞性白血病、毛细胞性白血病、头颈癌、头颈癌、心脏癌、成血管细胞瘤、血管外皮细胞瘤、血管肉瘤、血液系统恶性肿瘤、肝细胞癌、肝脾T细胞淋巴瘤、遗传性乳腺-卵巢癌综合征、霍奇金淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、下咽癌、下丘脑胶质瘤、炎性乳腺癌、眼内黑素瘤、胰岛细胞癌、胰岛细胞瘤、未成年人粒细胞白血病、卡波西肉瘤、卡波济肉瘤、肾癌、胆门胆管肿瘤、克鲁肯贝格瘤、喉癌、喉癌、恶性雀斑样黑素瘤、白血病、白血病、唇及口腔癌、 脂肉瘤、肺癌、黄体瘤、淋巴管瘤、淋巴管肉瘤、淋巴上皮瘤、淋巴系白血病、淋巴瘤、巨球蛋白血症、恶性纤维组织细胞瘤、恶性纤维组织细胞瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤、恶性胶质瘤、 恶性间皮瘤、恶性外周神经鞘瘤、恶性横纹肌样瘤、恶性蝾螈瘤、MALT淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、肥大细胞白血病、纵膈生殖细胞瘤、纵膈肿瘤、髓状甲状腺癌、成神经管细胞瘤、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、黑素瘤、脑膜瘤、Merkel细胞癌、间皮瘤、间皮瘤、原发灶不明的转移性鳞癌颈部肿瘤、转移性尿道上皮癌、混合型苗勒瘤、单核细胞白血病、口腔癌、粘液性瘤、多发性内分泌肿瘤综合征、多发性骨髓瘤、多发性骨髓瘤、蕈样肉芽肿病、蕈样肉芽肿病、骨髓增生异常疾病、骨髓增生异常综合征、髓细胞性白血病、髓样肉瘤、骨髓组织增生性疾病、粘液瘤、鼻腔癌、鼻咽癌、鼻咽癌、瘤、神经细胞瘤、成神经细胞瘤、成神经细胞瘤、神经纤维瘤、神经瘤、结节性黑素瘤、非霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌、非小细胞肺癌、眼肿瘤、少突星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、嗜酸细胞瘤、视神经鞘脑膜瘤、口腔癌、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞瘤、低度恶性卵巢肿瘤、乳房佩吉特病、肺上沟瘤、胰腺癌、胰腺癌、乳头状甲状腺癌、乳头状瘤病、神经节细胞瘤、鼻窦癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、血管周围上皮样细胞瘤、鼻咽癌、嗜铬细胞瘤、中间分化的松果体实质肿瘤、成松果体细胞瘤、垂体细胞瘤、垂体腺瘤、垂体肿瘤、浆细胞瘤、 胸膜肺母细胞瘤、多胚瘤、前驱T-淋巴细胞淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、原发性肝细胞癌、原发性肝癌、原发性腹膜癌、原始性神经外胚层瘤、前列腺癌、腹膜假性粘液瘤、直肠癌、肾细胞癌、涉及染色体15上的NUT基因的呼吸道癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、Richter转化、骶尾部畸胎瘤、唾液腺癌、肉瘤、神经鞘瘤、皮脂腺癌、继发性瘤、精原细胞瘤、浆液瘤、krtoli-Leydig细胞瘤、性索-间质肿瘤、 Sezary综合征、印戒细胞癌、皮肤癌、蓝小圆形细胞瘤、小细胞癌、小细胞肺癌、小细胞淋巴瘤、小肠癌、软组织肉瘤、生长抑素瘤、煤烟疣、脊髓瘤、脊髓肿瘤、脾边缘区淋巴瘤、鳞状细胞癌、胃癌、浅表扩展性黑素瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤、表面上皮间质瘤、滑膜肉瘤、T 细胞急性成淋巴细胞性白血病、T细胞大颗粒淋巴细胞白血病、T细胞白血病、T细胞淋巴瘤、T细胞幼淋巴细胞白血病、畸胎瘤、末端淋巴癌、睾丸癌、泡膜细胞瘤、喉癌、胸腺癌、胸腺瘤、甲状腺癌、肾盂和输尿管的移行细胞癌、移行细胞癌、脐尿管癌、尿道癌、泌尿生殖系统肿瘤、子宫肉瘤、葡萄膜黑素瘤、阴道癌、韦-莫二氏综合征、疣状癌、视路胶质瘤、外阴癌、Waldenstrom巨球蛋白血症、瓦尔信瘤、维尔姆斯肿瘤或其任意组合。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述癌症包括结肠直肠癌、非小细胞肺癌、胆管癌、间皮瘤、Castleman病、肾细胞癌或其任意组合。
41.根据权利要求1-40任一项所述的方法，其中在施用所述Abl抗体或抗体片段之前， 受试者已经表现出或有风险发展下述症状的一种或多种降低的血清白蛋白；升高的C反应蛋白(“CRP”)；疲劳；发热；厌食(食欲不振)；体重减轻；恶病质；虚弱；降低的Glasgow预后评分(GPQ ；升高的血清D 二聚体；异常凝血概况；及其任意组合。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述症状是在施用所述Abl抗体或抗体片段之前、同时或之后施用给受试者的另一种治疗剂的副作用。
43.根据权利要求1-40任一项所述的方法，其中所述Abl抗体或抗体片段以预防或治疗与升高的IL-6相关的一种或多种症状的治疗有效量施用。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述治疗有效量是约0.1至20mg/kg受试者体重。
45.根据权利要求41所述的方法，还包括在施用所述Abl抗体之后监测受试者以评估所述症状。
46.根据权利要求41所述的方法，其中所述症状在Abl抗体或抗体片段施用之前表现。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述症状在Abl抗体施用大约1-5周内被改善或恢复至正常状态。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述症状之后在两次连续Abl抗体施用之间的整个期间保持改善。
49.根据权利要求41所述的方法，其中受试者的凝血概况通过测量受试者中以下一种或多种的血清水平来评估D二聚体、因子II、因子V、因子VIII、因子IX、因子XI、因子XII、 F/纤维蛋白降解产物、凝血酶-抗凝血酶III复合体、血纤维蛋白原、血纤维蛋白溶酶原、凝血酶原和vonWiIlebrand因子。
50.根据权利要求41所述的方法，其中受试者的凝血概况通过凝血能力的功能测量来评估。
51.根据权利要求50所述的方法，其中凝血能力的功能测量选自凝血酶原时间(PT)、 凝血酶原比率(P 、国际标准化比率(INR)或其任意组合。
52.根据权利要求41所述的方法，还包括在施用所述Abl抗体或抗体片段之前测量受试者的国际标准化比率(INR)，并且如果受试者的INR小于约0.9，则给受试者施用所述 Abl抗体或抗体片段。
53.根据权利要求41所述的方法，还包括在施用所述Abl抗体或抗体片段之前测量受试者的国际标准化比率(INR)，并且如果受试者的INR小于约0. 5，则给受试者施用所述 Abl抗体或抗体片段。
54.根据权利要求52-53任一项所述的方法，其中在给受试者施用所述Abl抗体或抗体片段4周内受试者的INR被升高至超过大约0. 9。
55.根据权利要求41所述的方法，还包括在施用所述Abl抗体或抗体片段之前测量受试者的血清D 二聚体水平，并且如果受试者的血清D 二聚体水平高于正常参考范围，则施用所述Abl抗体或抗体片段。
56.根据权利要求55所述的方法，其中在给受试者施用所述Abl抗体或抗体片段4周内受试者的血清D 二聚体水平被降低至小于正常参考范围的下限。
57.根据权利要求41所述的方法，该方法导致受试者凝血概况的长期改善。
58.根据权利要求41所述的方法，其中在施用所述Abl抗体或抗体片段约2周内受试者的凝血概况得到可测量的改善。
59.根据权利要求58所述的方法，其中在给受试者施用所述Abl抗体或抗体片段后约 12周受试者的凝血概况保持可测量的改善。
60.根据权利要求41所述的方法，还包括在施用所述Abl抗体或抗体片段之前测量受试者的体温，并且如果受试者的体温高于约38°C，则施用所述Abl抗体或抗体片段。
61.根据权利要求41所述的方法，还包括在施用所述Abl抗体或抗体片段之前测量受试者的体重，并且如果受试者的体重在大约30天内下降大约5%或更多，或者如果受试者的瘦体重指数小于约17kg/m2 (雄性受试者)或小于约14kg/m2 (雌性受试者)，则施用所述Abl抗体或抗体片段。
62.根据权利要求41所述的方法，还包括在施用所述Abl抗体或抗体片段之前测量受试者的肌强度，并且如果受试者的肌强度在大约30天内下降超过大约20%，则施用所述 Abl抗体或抗体片段。
63.根据权利要求41所述的方法，该方法导致受试者的恶病质、虚弱、疲劳和/或发热的长期改善。
64.根据权利要求41所述的方法，其中受试者的体重在施用所述Abl抗体或抗体片段大约4周内增加了大约1公斤。
65.根据权利要求41所述的方法，其中受试者的恶病质在所述Abl抗体或抗体片段施用大约4周内得到可测量的改善。
66.根据权利要求65所述的方法，其中受试者的恶病质通过测量受试者的总体重、瘦体重、瘦体重指数和/或四肢瘦体重指数来评估。
67.根据权利要求66所述的方法，其中受试者体重的测量扣除(减去)受试者肿瘤和 /或血管外积液的估计重量。
68.根据权利要求66所述的方法，其中受试者的恶病质在Abl抗体或抗体片段施用后大约8周保持可测量的改善。
69.根据权利要求41所述的方法，其中受试者的虚弱在Abl抗体或抗体片段施用大约 2周内得到可测量的改善。
70.根据权利要求69所述的方法，其中受试者的虚弱在Abl抗体或抗体片段施用后大约12周保持可测量的改善。
71.根据权利要求41所述的方法，其中受试者的疲劳在Abl抗体或抗体片段施用大约 1周内得到可测量的改善。
72.根据权利要求71所述的方法，其中受试者的疲劳通过FACIT-FFS试验来测量。
73.根据权利要求72所述的方法，其中受试者的FACIT-FFS评分被提高至少约10分。
74.根据权利要求71所述的方法，其中受试者的疲劳在抗IL-6抗体施用后大约12周保持可测量的改善。
75.根据权利要求41所述的方法，其中受试者的发热在Abl抗体或抗体片段施用大约 1周内得到可测量的改善。
76.根据权利要求75所述的方法，其中受试者的发热在Abl抗体或抗体片段施用后大约12周保持可测量的改善。
77.根据权利要求41所述的方法，其中所述受试者在施用所述Abl抗体或抗体片段之前表现出升高的血清CRP水平。
78.根据权利要求41所述的方法，其中所述受试者在施用所述Abl抗体或抗体片段之前表现出降低的血清白蛋白水平。
79.根据权利要求41所述的方法，藉此受试者的Glasgow预后评分(GPQ得到提高。
80.根据权利要求41所述的方法，还包括在施用所述Abl抗体或抗体片段之前测量受试者的血清CRP水平，并且如果受试者的血清CRP水平是至少大约5mg/L，则施用所述 Abl抗体或抗体片段。
81.根据权利要求41所述的方法，其中受试者的血清CRP水平在施用所述Abl抗体或抗体片段1周内降低至小于约10mg/L。
82.根据权利要求41所述的方法，其中受试者的血清CRP水平在施用所述Abl抗体或抗体片段1周内降低至小于约5mg/L。
83.根据权利要求41所述的方法，其中受试者的血清CRP水平在施用所述Abl抗体或抗体片段1周内降低至小于约lmg/L。
84.根据权利要求41所述的方法，该方法导致受试者血清CRP水平的长期下降。
85.根据权利要求81所述的方法，其中在Abl抗体或抗体片段施用后14天受试者的血清CRP水平保持小于大约10mg/L。
86.根据权利要求81所述的方法，其中在Abl抗体或抗体片段施用后21天受试者的血清CRP水平保持小于大约10mg/L。
87.根据权利要求81所述的方法，其中在Abl抗体或抗体片段施用后观天受试者的血清CRP水平保持小于大约10mg/L。
88.根据权利要求81所述的方法，其中在Abl抗体或抗体片段施用后35天受试者的血清CRP水平保持小于大约10mg/L。
89.根据权利要求81所述的方法，其中在Abl抗体或抗体片段施用后42天受试者的血清CRP水平保持小于大约10mg/L。
90.根据权利要求81所述的方法，其中在Abl抗体或抗体片段施用后49天受试者的血清CRP水平保持小于大约10mg/L。
91.根据权利要求81所述的方法，其中在Abl抗体或抗体片段施用后56天受试者的血清CRP水平保持小于大约10mg/L。
92.根据权利要求41所述的方法，还包括在施用所述Abl抗体或抗体片段之前测量受试者的血清白蛋白水平，并且如果受试者的血清白蛋白水平小于大约35g/L，则施用所述 Abl抗体或抗体片段。
93.根据权利要求92所述的方法，其中受试者的血清白蛋白水平在施用所述Abl抗体或抗体片段约5周内增加至大于约35g/L。
94.根据权利要求41所述的方法，该方法导致受试者血清白蛋白水平的长期升高。
95.根据权利要求94所述的方法，其中在Abl抗体或抗体片段施用后42天受试者的血清白蛋白水平保持高于35g/L。
96.根据权利要求94所述的方法，其中在Abl抗体或抗体片段施用后49天受试者的血清白蛋白水平保持高于35g/L。
97.根据权利要求94所述的方法，其中在Abl抗体或抗体片段施用后56天受试者的血清白蛋白水平保持高于35g/L。
98.根据权利要求41所述的方法，其中受试者的血清白蛋白水平在施用所述Abl抗体或抗体片段约5周内增加了约5g/L。
99.根据权利要求41所述的方法，还包括监测受试者以评估凝血概况。
100.根据权利要求41所述的方法，其中受试者在治疗之前表现出升高的血清D二聚体水平。
101.根据权利要求41所述的方法，其中受试者在治疗之前表现出升高的血清C反应蛋白(CRP)水平。
102.根据权利要求1-101任一项所述的方法，其中抗IL-6抗体或抗体片段以每大约4 周的时段至多一次的频率施用给受试者。
103.根据权利要求102所述的方法，其中所述抗IL-6抗体或抗体片段以每大约8周的时段至多一次的频率施用给受试者。
104.根据权利要求103所述的方法，其中所述抗IL-6抗体或抗体片段以每大约12周的时段至多一次的频率施用给受试者。
105.根据权利要求104所述的方法，其中所述抗IL-6抗体或抗体片段以每大约16周的时段至多一次的频率施用给受试者。
106.根据权利要求1-40任一项所述的方法，其中所述Abl抗体或抗体片段以检测表达 IL-6的疾病部位的诊断有效量施用。
107.根据权利要求106所述的方法，其中所述Abl抗体或抗体片段直接或间接偶联于帮助检测表达IL-6的疾病部位的抗体的放射性核素、荧光团或其他可检测标记。
108.根据权利要求106所述的方法，该方法用于检测表达IL-6的肿瘤或转移瘤。
109.根据权利要求106所述的方法，该方法用于检测与表达IL-6的细胞相关的炎症部位的存在。
110.根据权利要求106所述的方法，其中结果用于帮助设计适当的治疗方案。
111.根据权利要求106所述的方法，其中所述治疗方案包括放疗、化疗或其组合。
112.根据权利要求1-101任一项所述的方法，其中所述Abl抗体或抗体片段与包括以下的另一种治疗剂共施用化疗剂、他汀类药物、细胞因子、免疫抑制剂、基因治疗剂、抗凝血剂、抗恶病质剂、抗虚弱剂、抗疲劳剂、抗发热剂、抗恶心剂、止吐剂、IL-6拮抗剂、细胞毒剂、镇痛剂、解热药、抗炎剂、抗生素、抗病毒剂、抗细胞因子剂、其他治疗剂或其任意组合。
113.根据权利要求112所述的方法，其中所述化疗剂包括VEGF拮抗剂、EGFR拮抗剂、钼类、紫杉醇、依立替康、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、甲酰四氢叶酸、类固醇、环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、长春花生物碱、长春花碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、盐酸氮芥、酪氨酸激酶抑制剂、放射疗法、性激素拮抗剂、选择性雄激素受体调节剂、选择性雌激素受体调节剂、 PDGF拮抗剂、TNF拮抗剂、IL-I拮抗剂、白介素、IL-12、IL_2、IL-12R拮抗剂、毒素结合的单克隆抗体、肿瘤抗原特异性单克隆抗体、ErbitUXTM、AvastinTM、帕妥珠单抗、抗CD20抗体、 Rituxan ⑧、ocrelizumab、ofatumumab、DXL625、Herceptin 或其任意组合。
114.根据权利要求112所述的方法，其中所述抗凝血剂包括阿昔单抗(ReoPro )、 硝苄香豆素、抗凝血酶III、阿戈托班、阿司匹林、比伐卢定(Angiomax )、氯吡格雷、达比加群、达比加群酯O^radaxaTM/^radax )、地西卢定(RevasJ/Iprivask )、双嘧哌胺醇、依替巴肽antegrilin )、磺达肝素、肝素、水蛭素、依达肝素、重组水蛭素(Refludan )、低分子量肝素、美拉加群、苯茚二酮、苯丙香豆素、噻氯匹啶、替罗非班(Aggrastat )、华法林、希美加群、希美加群(ExantaTM/ExartaTM)或其任意组合。
115.根据权利要求112所述的方法，其中所述他汀类药物包括阿伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗舒伐他汀、斯伐他汀或其任意组合 O
116.根据权利要求112所述的方法，其中所述另一种治疗剂是包括以下的因子的拮抗剂肿瘤坏死因子-α、干扰素Y、白介素1 α、白介素1 β、白介素6、蛋白水解诱导因子、白血病抑制因子或其任意组合。
117.根据权利要求112所述的方法，其中所述抗恶病质剂包括大麻、屈大麻酚 (Marinol )、大麻隆(Cesamet)、大麻二酚、大麻环萜酚、四氢大麻酚、Mtivex、乙酸甲地孕酮或其任意组合。
118.根据权利要求112所述的方法，其中所述抗恶心剂或止吐剂包括5-HT3受体拮抗剂、ajwain、阿立必利、抗胆碱能药、抗组织胺药、阿瑞匹坦、苯二氮卓类、大麻环萜酚、大麻二酚、大麻素类、大麻、casopitant、氯丙嗪、赛克利嗪、地塞米松、地塞米松、茶苯海明(Gravol )、苯海拉明、多拉司琼、多潘立酮、多巴胺拮抗剂、多西拉敏、屈大麻酚 (Marinol )、达哌啶醇、依米特尔、生姜、格兰塞群、氟派啶醇、羟嗪、天仙子碱、劳拉西泮、氯苯甲嗪、甲氧氯普胺、咪达唑仑、蝇蕈醇、大麻隆(Cesamet)、nkl受体拮抗剂、奥坦西隆、帕洛诺司琼、薄荷、非那根、丙氯拉嗪、Promacot、异丙嗪、五嗪、普鲁泊福、sativex、四氢大麻酚、曲美苄胺、托吡西隆、诺龙、己烯雌酚、反应停、来那度胺、生长素释放肽激动剂、肌抑素拮抗剂、抗肌抑素抗体、选择性雄激素受体调节剂、选择性雌激素受体调节剂、血管紧张肽 AII拮抗剂、β 2肾上腺素能受体激动剂、β 3肾上腺素能受体激动剂或其任意组合。
119.根据权利要求112所述的方法，其中所述另一种治疗剂包括三苯氧胺、BCL-2 拮抗剂、雌激素、二膦酸盐、特立帕肽、雷尼酸锶、阿伦膦酸钠(Fosamax)、利塞膦酸盐 (Actonel)、雷洛昔芬、伊班膦酸盐(Boniva)、Obatoclax, ΑΒΤ463、棉子酚、吉非替尼、表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂、厄洛替尼、表皮生长因子受体抑制剂、补骨脂素、三甲呋豆素、甲氧沙林、香柠檬烯、类视黄醇、依曲替酯、阿昔曲丁、英夫利昔单抗(Remicade )、 阿达木单抗、英夫利昔单抗、依那西普、Zenapax 、环孢霉素、氨甲喋呤、粒细胞集落刺激因子、非格司亭、来诺拉提、Neupogen, Neulasta,2-芳基丙酸、醋氯芬酸、阿西美辛、乙酰水杨酸(阿司匹林)、阿氯芬酸、阿明洛芬、Amoxiprin、氨基安替比林、芳基链烷酸、阿扎丙酮、 扑炎痛/贝诺酯、苯噁洛芬、溴芬酸、卡布洛芬、塞来考昔、胆碱水杨酸镁、氯非宗、C0X-2抑制剂、右布洛芬、右酮洛芬、双氯芬酸、二氟尼杉卩、卓喜康、乙水杨胺、依托度酸、艾托考昔、 Faislamine、灭酸、芬布芬、非诺洛芬、氟芬那酸、氟诺洛芬、氟吡洛芬、布洛芬、异丁普生、吲哚美辛、吲哚布洛芬、酮保泰松、酮基布洛芬、Ketorolac、氯诺昔康、氯索洛芬、罗美昔布、水杨酸镁、甲氯灭酸、甲芬那酸、美洛昔康、安乃近、水杨酸甲酯、单苯保泰松、萘普酮、甲氧萘丙酸、N-芳基邻氨基苯甲酸、吲肟酸、噁丙嗪、昔康类、羟基保泰松、帕瑞考昔、非那宗、苯基保泰松、苯基保泰松、吡罗昔康、吡洛芬、普鲁芬、丙谷美辛、吡唑烷衍生物、罗非考昔、水杨基水杨酸、水杨醛胺、水杨酸盐、磺吡酮、舒林酸、舒洛芬、替诺昔康、噻洛芬酸、托芬那酸、托美汀和伐地考昔。抗生素包括阿米卡星、氨基糖甙类、阿莫西林、氨苄西林、安莎霉素、胂凡纳明、阿齐红霉素、阿洛西林、氨曲南、杆菌肽、碳头孢烯、碳青霉烯类、羧苄青霉素、氯头孢菌素、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢噻吩、头孢噻吩、头孢孟多、头孢唑啉、头孢地尼、头孢托仑、头孢平、头孢克肟、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢西丁、头孢泊肟、头孢罗齐、头孢他啶、头孢布坦、头孢去甲噻肟、Ceftobiprole、头孢三嗪、头孢呋新、头孢菌素类、氯霉素、西司他丁、 环丙沙星、克拉仙霉素、氯林肯霉素、邻氯青霉素、粘菌素、复方新诺明、达福普汀、脱甲氯四环素、双氯青霉素、地红霉素、多利培南、强力霉素、氟啶酸、厄他培南、红霉素、乙胺丁醇、氟氯西林、磷霉素、呋喃唑酮、夫西地酸、加替沙星、格尔德霉素、艮他霉素、糖肽类、除莠霉素、 亚胺培南、异烟胼、卡那霉素、左氧氟沙星、林可霉素、利奈唑胺、洛米沙星、氯拉卡比、大环内酯类、磺胺米隆、倍能、甲氧西林、2-甲基-5-硝基-1-咪唑基乙醇、美洛西林、米诺环素、 单酰胺菌素、莫西沙星、莫匹罗星、萘夫西林、新霉素、奈替霉素、呋喃妥因、诺氟沙星、氧氟沙星、苯唑西林、土霉素、巴龙霉素、青霉素、青霉素类、氧哌嗪青霉素、平板霉素、多粘菌素 B、多肽、百浪多息、吡嗪酰胺、喹诺酮类、奎奴普丁、利福平、利福平、罗红霉素、壮观霉素、链霉素、磺胺醋酰、磺胺甲噻二唑、Sulfanilimide、硫氮磺胺吡啶、磺胺异噁唑、磺酰胺类、替考拉宁、泰利霉素、四环素、四环素类、替卡西林、替哨唑、妥布霉素、三甲氧苄二氨嘧啶、甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲基异噁唑、醋竹桃霉素、曲伐沙星和万古霉素。活性剂还包括醛固酮、 倍氯米松、倍他米松、皮质类固醇、皮质醇、醋酸可的松、醋酸脱氧皮质酮、地塞米松、醋酸氟氢可的松、糖皮质激素、氢化可的松、甲基氢化泼尼松、强的松龙、强的松、类固醇和氟羟脱氢皮质留醇。抗病毒剂包括阿巴卡韦、阿昔洛维、无环鸟苷、阿德福韦、金刚烷胺、安泼那韦、 固定剂量复方抗逆转录病毒剂、协同增强抗逆转录病毒剂、阿比朵尔、阿扎那韦、atripla、 溴夫定、西多福韦、双汰芝、darunavir、地拉夫定、地达诺新、二十二烷醇、依度尿苷、依法韦仑、恩曲他滨、恩夫韦肽、恩替卡韦、进入抑制剂、泛西洛维、福米韦生、膦沙那韦、膦甲酸、 fosfonet、融合抑制剂、羟甲基无环鸟苷、gardasil、伊巴他滨、碘苷、咪喹莫特、imunovir、 印地那韦、肌苷、整合酶抑制剂、干扰素、I型干扰素、II型干扰素、III型干扰素、拉米夫定、 洛匹那韦、洛韦胺、马拉维若、MK-0518、吗啉呱、那非那韦、奈韦拉平、nexavir、核苷类似物、 奥塞米韦、喷西洛维、帕拉米韦、普来可那立、鬼白毒素、蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、三氮唑核苷、金刚乙胺、利托那韦、沙奎那韦、司他夫定、替诺福韦、替诺福韦二索罗、替拉那韦、三氟尿苷、阿巴卡韦双夫定、醋胺金刚烷、truvada、缬昔洛韦、缬更昔洛韦、vicriviroc, 阿糖腺苷、viramidine、扎西他滨、扎那米韦、叠氮胸腺或其任意组合。
120.根据权利要求112所述的方法，其中所述细胞毒剂、化疗剂或免疫抑制剂包括 1-去氢睾酮、1-甲基硝基脲、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、阿巴西普、注射用紫杉醇、阿昔曲丁、阿克拉霉素、锕-225 (225Ac)、放线菌素、阿达木单抗、腺苷脱氨酶抑制剂、阿非莫单抗、阿柏西普、阿夫土珠单抗、阿法赛特、阿利维A酸、烷基磺酸盐、 烷化剂、六甲蜜胺、阿福西地、氨基酮戊酸/氨基乙酰丙酸甲酯、氨甲喋呤、氨基蝶呤、氨柔比星、安吖啶、安吖啶、阿那格雷、阿那白滞素、蒽二酮、蒽环类、蒽环类、蒽环类、氨茴霉素(AMC)；抗有丝分裂剂、抗生素、抗CD20抗体、抗叶酸剂、抗淋巴细胞球蛋白、抗代谢物、抗胸腺细胞球蛋白、三氧化二砷、阿塞珠单抗、天冬酰胺酶、天冬酰胺清除剂、砹-211 (211At)、 Atlizumab、阿托木单抗、阿曲生坦、Avastin 、氮杂胞苷、硫唑嘌呤、氮卓斯汀、氮丙啶、巴利昔单抗、BAYX抗体、Belatac印t、贝利单抗、贝洛替康、苯达莫司汀、柏替木单抗、贝沙罗汀、 比山群、铋-213 (213Bi)、铋-212 (212Bi)、博莱霉素、博莱霉素、博莱霉素、BLyS抗体、硼替佐米、白消安、白消安、钙调磷酸酶抑制剂、加利车霉素、喜树碱、喜树碱、卡培他滨、碳钼(伯尔定)、卡波醌、洋红霉素、卡莫氟、亚硝基脲氮芥、亚硝基脲氮芥(BSNU)、CAT抗体、CDlla抗体、⑶147/Basigin抗体、CD154抗体、CD18抗体、CD20抗体、CD23抗体、CD3抗体、CD4抗体、CD40抗体、CD62L/L-选择蛋白抗体、CD80抗体、CDK抑制剂、西利珠单抗、塞来考昔、赛妥珠单抗、苯丁酸氮芥、苯丁酸氮芥、环孢素、顺式二氯二胺钼(II) (DDP)顺钼、克拉屈滨、 克立昔单抗、氯法拉滨、秋水仙素、补体成分5抗体、铜-67 (67Cu)、皮质激素、CTLA-4抗体、 CTLA-4融合蛋白、亲环蛋白抑制剂、环磷酰胺、环磷酰胺、阿糖胞苷、阿糖胞苷、松胞菌素B、 细胞毒性核糖核酸酶、氮烯唑胺、达珠单抗、更生霉素、更生霉素(放线菌素D)、道诺红菌素、道诺红菌素、道诺红菌素(之前称为道诺霉素)、丁西他滨、Deforolimus、地美可辛、地托比星、二溴甘露醇、二乙碳酰胺嗪、二氢叶酸还原酶抑制剂、二羟基炭疽菌素二酮、白喉毒素、DNA聚合酶抑制剂、多西他奇、阿托度单抗、达利珠单抗、阿霉素(亚德里亚霉素)、 DXL625、依库珠单抗、依法珠单抗、乙丙昔罗、EGFR拮抗剂、伊利司莫、依沙芦星、艾西莫单抗、吐根碱、内皮肽受体拮抗剂、表鬼白毒素、表柔比星、埃博霉素、Erbitux 、厄利珠单抗、 雌氮芥、依那西普、溴化乙锭、环氧甘醚、表鬼白毒素、磷酸依托泊苷、依维莫司、法拉莫单抗、法呢酰基转移酶抑制剂、FKBP抑制剂、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、芳妥珠单抗、福替目丁、加利昔单抗、镓-67 (67Ga)、GantenerUmab、加维莫单抗、吉西他滨、糖皮质激素、戈利木单抗、Gomiliximab、短杆菌肽D、胍立莫司、Here印tin 、胼类、羟基脲、去甲基化剂、去甲氧正定霉素、伊达比星、异环磷酰胺、IL-I拮抗剂、IL-I受体拮抗剂、IL-12、IL-12抗体、IL-12R 拮抗剂、IL-13抗体、IL-2、IL-2抑制剂、IL-2受体/CD25抗体、IL-6抗体、甲磺酸伊马替尼、免疫球蛋白E抗体、IMP脱氢酶抑制剂、英夫利昔单抗、伊诺莫单抗、整联蛋白抗体、干扰素抗体、干扰素、白介素5抗体、白介素-6受体抗体、白介素、碘-125 (125I)、碘-131 (131I)、 Ipilimumab、依立替康、伊沙匹隆、凯利昔单抗、IarotaxelJg -212 (212Pb)、Lebrilizumab, 来氟米特、来那度胺、乐地单抗、甲酰四氢叶酸、LFA-I抗体、利多卡因、脂肪氧合酶抑制剂、环己亚硝脲(CCNU)、氯尼达明、螺刚送、鲁昔单抗、镥-177 (mLu)、大环内酯类、甘露舒凡、马司莫单抗、马丙考、氮芥、苯丙氨酸氮芥、美泊利单抗、巯基嘌呤、美替木单抗、氨甲喋呤、微管组装抑制剂、微管稳定性增强剂、光辉霉素、二溴甘露醇、丙米腙、丝裂霉素、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、莫罗木单抗、mTOR抑制剂、莫罗莫那-CD3、盐酸氮芥、霉酚酸、 mytotane(0, P' -(DDD))、那他珠单抗、奈达钼、奈瑞莫单抗、嘧啶亚硝脲、氮芥、亚硝基脲、 去甲二S愈仓丨J木酸、oblimersen、ocrelizumab、Ocrelizumab、奥度莫单抗、ofatumumab、 奥拉帕尼、奥玛珠单抗、奥塔赛、Otelixizumab、奥沙利钼、奥沙利钼、紫杉醇(紫杉酚)、帕考珠单抗、PDGF拮抗剂、天门冬酰胺酶、培美曲塞、喷司他丁、帕妥株单抗、培克珠单抗、磷酸二酯酶抑制剂、磷_32 (32P)、吡美莫司阿贝莫司、吡喃阿霉素、匹杉琼、普拉廷、光辉霉素、 聚ADP核糖聚合酶抑制剂、P卜吩姆钠、P卜啉衍生物、泼尼氮芥、普鲁卡因、甲基苄胼、丙卡巴胼、普萘洛尔、蛋白酶体抑制剂、假单胞菌外毒素、假单胞菌毒素、嘌呤合成抑制剂、嘌呤霉素、嘧啶合成抑制剂、放射性核素、放射疗法、雷替曲塞、雷莫司汀、瑞利珠单抗、类维生素 A X受体激动剂、类视黄醇、铼-186 (186Re)、铼-ISS(188Re)、核糖核苷酸还原酶抑制剂、蓖麻毒蛋白、列洛西普、Rituxan 、罗维珠单抗、卢比替康、鲁利单抗、钐_153 (153Sm)、沙钼、 钪-47 (4Sc)、选择性雄激素受体调节剂、选择性雌激素受体调节剂、seliciclib、甲环亚硝脲、性激素拮抗剂、西利珠单抗、西罗莫司、类固醇芳香酶抑制剂、类固醇、链唑霉素、链唑霉素、他克莫司、他拉泊芬、他利珠单抗、紫杉烷、紫衫酚、喃氟啶、阿替莫单抗、替莫泊芬、 替莫唑胺、坦罗莫司、坦罗莫司、替奈昔单抗、表鬼白毒噻吩糖苷、T印Iizumab、特立氟胺、 tesetaxel、睾内酯、丁卡因、沙利度胺、thio印a苯丁酸氮芥、硫嘌呤硫鸟嘌呤、硫代TEPA、 胸苷酸合成酶抑制剂、噻唑弗林蛋白酶、替吡法尼、T-淋巴细胞抗体、TNF拮抗剂、TNF抗体、TNF融合蛋白、TNF受体融合蛋白、TNF-α抑制剂、托珠单抗、拓扑异构酶抑制剂、托泊替康、托利珠单抗、trabectedin, Tremelimumab、苏消安、维甲酸、三氮烯、三亚胺醌、曲他胺、 四硝酸triplatin、氯乙环磷酰胺、肿瘤抗原特异性单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂、尿嘧啶氮芥、Ustekinumab、戊柔比星、戊柔比星、伐利昔单抗、VEGF拮抗剂、维帕莫单抗、维替泊芬、长春花碱、长春花生物碱、长春新碱、长春花碱酰胺、长春氟宁、长春瑞滨、维西珠单抗、 伏立诺他、钇-SS(88Y)、钇-90(9°Y)、扎木单抗、弃白通、齐拉木单抗、阿佐莫单抗、佐柔比星、 Zotarolimus或其任意组合。
121.根据权利要求112所述的方法，其中所述另一种活性剂是包括以下的因子的一种或多种激动剂、拮抗剂或调节剂TNF-a、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12、IL-13、IL-18、 IFN- a、IFN- γ、BAFF, CXCLl3, ΙΡ-10、VEGF, EPO, EGF、HRG、肝细胞生长因子(HGF)、铁调素或其任意组合。
122.根据权利要求112所述的方法，其中所述IL-6拮抗剂包括抗IL-6抗体或其片段、反义核酸、多肽、小分子或其任意组合。
123.根据权利要求122所述的方法，其中所述反义核酸包括编码IL-6、IL-6受体a、 gpl30、p38MAP激酶、JAK1、JAK2、JAK3或SYK的序列的至少约10个核苷酸。
124.根据权利要求122所述的方法，其中所述反义核酸包括DNA、RNA、肽核酸、锁定核酸、吗啉代(磷二酰胺吗啉代寡核苷酸)、甘油核酸、苏糖核酸或其任 意组合。
125.根据权利要求122所述的方法，其中所述抗IL-6抗体或其片段包括Abl、Ab2、 Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、AblO、Abll、Abl2、Abl3、Abl4、Abl5、Ab 16, Abl7、Ab 18, Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、 Ab34、Ab35、Ab36、前述任一个的IL_6结合片段、前述任一个的变体或其任意组合。
126.根据权利要求122所述的方法，其中所述IL-6拮抗剂多肽包括具有选自由IL-6、 IL-6受体a、gP130、p38 MAP激酶、JAK1、JAK2、JAK3或SYK组成的组的序列的多肽片段。
127.根据权利要求1 所述的方法，其中所述片段长度为至少40个氨基酸。
128.根据权利要求122所述的方法，其中所述IL-6拮抗剂包括可溶性IL_6、IL-6受体 a、gpl30、p38 MAP 激酶、JAK1、JAK2、JAK3、SYK 或其任意组合。
129.根据权利要求112所述的方法，其中所述IL-6拮抗剂与增加半衰期的部分偶联。
130.根据权利要求112-1 任一项所述的方法，其中所述Abl抗体或抗体片段直接或间接偶联至所述另一种治疗剂的一种或多种。
131.根据权利要求1-101任一项所述的方法，其中所述Abl抗体或抗体片段直接或间接偶联至可检测标记。
132.根据权利要求131所述的方法，其中所述可检测标记包括荧光染料、生物发光物质、放射性物质、化学发光部分、链霉亲和素、亲和素、生物素、放射性物质、酶、底物、辣根过氧化物酶、乙酰胆碱酯酶、碱性磷酸酶、半乳糖苷酶、荧光素酶、若丹明、荧光素、异硫氰酸荧光素、伞形酮、二氯三嗪基胺、藻红素、丹磺酰氯、鲁米诺、萤光素、水母素、碘125 (125I)、 碳14 (14C)、硫35 (35S)、氚(3H)、磷32 (32P)或其任意组合。
133.根据权利要求1-30或权利要求34-1 任一项所述的方法，其中所述Abl抗体以编码所述Abl抗体的一种或多种核酸形式施用给受试者。
134.根据权利要求133所述的方法，其中所述一种或多种核酸作为病毒、脂质体、阳离子脂质复合体、阳离子聚合物复合体或纳米粒子复合体被引入接受者。
135.根据权利要求133所述的方法，其中所述一种或多种核酸包括酵母或人偏爱密码子。
136.根据权利要求133所述的方法，其中所述一种或多种核酸包含在载体中。
137.根据权利要求136所述的方法，其中所述载体是质粒或重组病毒载体。
138.根据权利要求133所述的方法，其中所述一种或多种核酸包括以下的重链和轻链多月太序列SEQ ID NO 723 和 SEQ ID NO :700 ；SEQ ID NO :701 和 SEQ ID NO :703 ；SEQ ID NO :705 禾口 SEQ ID NO :707 ； SEQ ID NO :720 禾口 SEQ ID NO :724 ；禾口 SEQ ID NO: 10 禾口 SEQ ID NO :11ο
139.前述权利要求任一项所述的方法，其中所述Abl抗体包括(a)轻链和重链多肽，包括:SEQID NO :709 和 SEQ ID NO :657 ；SEQ ID NO :702 和 SEQ ID NO 704 ；SEQ ID NO :706 和 SEQ ID NO :708 ；SEQ ID NO :20 和 SEQ ID NO 19 ；或 SEQ ID NO 2 禾口 SEQ ID NO 3 ；(b)与(a)的多肽的任何一个具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99% 同一性的多肽；(c)在中等或高严格杂交条件下与以下重链和轻链多核苷酸序列的任何一个杂交的多核苷酸SEQ ID NO :723 和 SEQ ID NO :700 ；SEQ ID NO :701 和 SEQ ID NO :703 ； SEQ ID NO 705 和 SEQ ID NO 707 ； SEQ ID NO :720 和 SEQ ID NO :724 ；禾口 SEQ ID N0:10 禾口 SEQ ID NO: 11 ；(d)与以下重链和轻链多核苷酸序列的任何一个具有至少80%、85 %、90 %、95 %、 96%、97%、98% 或 99% 同一性的多核苷酸SEQ ID NO :723 和 SEQ ID NO :700 ； SEQ ID NO: 701 和 SEQ ID NO :703 ；SEQ ID NO :705 和 SEQ ID NO :707 ；SEQ ID NO :720 和 SEQ ID NO 724 ；禾口 SEQ ID NO 10 和 SEQ ID NO 11 ；(e)由(c)或(d)的多核苷酸的任何一个编码的多肽。
140.一种包括Abl抗体和另一种治疗化合物的治疗组合物，其中所述Abl抗体包括轻链多肽，包括与SEQ ID NO :709具有至少75%同一性的多肽，与SEQ ID NO :723多核苷酸具有至少75%同一性的多核苷酸编码的多肽，在中等严格条件下与具有SEQ ID NO 723的反向互补物序列的多核苷酸杂交的多核苷酸编码的多肽，或在高严格条件下与具有 SEQ ID NO 723的反向互补物序列的多核苷酸杂交的多核苷酸编码的多肽；和重链多肽，包括与SEQ ID NO :657具有至少75%同一性的多肽，与SEQ ID NO :700多核苷酸具有至少75%同一性的多核苷酸编码的多肽，在中等严格条件下与具有SEQ ID NO 700的反向互补物序列的多核苷酸杂交的多核苷酸编码的多肽，或在高严格条件下与具有 SEQ ID NO 700的反向互补物序列的多核苷酸杂交的多核苷酸编码的多肽；其中所述Abl抗体或抗体片段特异性结合IL-6并拮抗与IL-6相关的一种或多种活性；并且其中另一种治疗化合物包括化疗剂、他汀类药物、细胞因子、基因治疗剂、抗凝血剂、抗恶病质剂、抗虚弱剂、抗疲劳剂、抗发热剂、抗恶心剂、止吐剂、IL-6拮抗剂、细胞毒剂、 另一种治疗化合物或其任意组合。
141.根据权利要求140所述的组合物，其中所述轻链多肽的轻链构架区相对于SEQID NO 709的轻链构架区序列包括一个或多个取代。
142.根据权利要求141所述的组合物，其中所述轻链构架区内的所述取代的一个或多个是用供体序列相应位置的序列的取代，其中所述供体序列包括SEQ ID NO :2;人、兔或非人灵长类轻链序列；和 Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Abl0、Abll、Abl2、Abl3、Abl4、 Ab 15、Ab 16、Ab 17、Ab 18、Ab 19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、 Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35 或 Ab36 任一个的轻链，其中所述取代导致一个或多个氨基酸的替代、插入和/或缺失，并且其中所述相应位置通过SEQ ID NO :709的构架区与所述供体序列之间的序列比对来确定。
143.根据权利要求142所述的组合物，其中所述重链多肽的重链构架区相对于SEQID NO 657的重链构架区序列包括一个或多个取代。
144.根据权利要求143所述的组合物，其中所述重链构架区内的所述取代的一个或多个是用供体序列相应位置的序列的取代，其中所述供体序列包括SEQ ID NO :3;人、兔或非人灵长类重链序列；和 Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Abl0、Abll、Abl2、Abl3、Abl4、 Ab 15、Ab 16、Ab 17、Ab 18、Ab 19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、 Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35 或 Ab36 任一个的重链，其中所述取代导致一个或多个氨基酸的替代、插入和/或缺失，并且其中所述相应位置通过SEQ ID NO :657的构架区与所述供体序列之间的序列比对来确定。
145.根据权利要求140-144任一项所述的组合物，其中所述轻链多肽包括一个或多个 Abl轻链⑶R多肽，包括与SEQ ID NO :4具有至少72. 7%同一性(11个残基中至少8个残基相同)的轻链 CDRl ；与SEQ ID NO :5具有至少85. 7%同一性(7个残基中至少6个残基相同)的轻链⑶R2 ； 与SEQ ID NO :6具有至少50%同一性(12个残基中至少6个残基相同)的轻链⑶R3 ； 与SEQ ID NO 4具有至少90. 9%相似性(11个残基中至少10个残基相似)的轻链 CDRl ；与SEQ ID NO 5具有至少100%相似性(7个残基中至少7个残基相似)的轻链⑶R2 ；或与SEQ ID NO :6具有至少66. 6%相似性(12个残基中至少8个残基相似)的轻链 CDR3 ；并且，其中所述重链多肽包括一个或多个Abl重链⑶R多肽，包括 与SEQ ID NO 7具有至少80%同一性(5个残基中至少4个残基相同)的重链⑶Rl ； 与SEQ ID NO :120具有至少50%同一性(16个残基中至少8个残基相同)的重链 CDR2 ；与SEQ ID NO :9具有至少33. 3%同一性(12个残基中至少4个残基相同)的重链 CDR3 ；与SEQ ID NO 7具有至少100%相似性(5个残基中至少5个残基相似)的重链⑶Rl ； 与SEQ ID NO :120具有至少56. 2%相似性(16个残基中至少9个残基相似)的重链 CDR2 ；或与SEQ ID NO :9具有至少50%相似性(12个残基中至少6个残基相似)的重链⑶R3。
146.根据权利要求140-144任一项所述的组合物，其中所述轻链多肽包括一个或多个 Abl轻链⑶R多肽，包括与SEQ ID NO :4具有至少81. 8%同一性(11个残基中至少9个残基相同)的轻链 CDRl ；与SEQ ID NO :5具有至少71. 4%同一性(7个残基中至少5个残基相同)的轻链⑶R2 ；或与SEQ ID NO :6具有至少83. 3%同一性(12个残基中至少10个残基相同)的轻链 CDR3 ；并且，其中所述重链多肽包括一个或多个Abl重链⑶R多肽，包括 与SEQ ID NO 7具有至少60%同一性(5个残基中至少3个残基相同)的重链⑶Rl ； 与SEQ ID NO 120具有至少87. 5%同一性(16个残基中至少14个残基相同)的重链 CDR2 ；或与SEQ ID NO :9具有至少83. 3%同一性(12个残基中至少10个残基相同)的重链 CDR3。
147.根据权利要求145-146任一项所述的组合物，其中所述Abl抗体或抗体片段包括至少两个所述轻链CDR多肽和至少两个所述重链CDR多肽。
148.一种包括Abl抗体和另一种治疗化合物的治疗组合物， 其中所述Abl抗体包括两个或多个Abl轻链⑶R多肽，包括与SEQ ID NO :4具有至少72. 7%同一性(11个残基中至少8个残基相同)的轻链 CDRl ；与SEQ ID NO :5具有至少85. 7%同一性(7个残基中至少6个残基相同)的轻链⑶R2 ；或与SEQ ID NO :6具有至少50%同一性(12个残基中至少6个残基相同)的轻链⑶R3 ； 和两个或多个Abl重链⑶R多肽，包括与SEQ ID NO 7具有至少80%同一性(5个残基中至少4个残基相同)的重链⑶Rl ； 与SEQ ID NO :120具有至少50%同一性(16个残基中至少8个残基相同)的重链CDR2 ；或与SEQ ID NO :9具有至少33. 3%同一性(12个残基中至少4个残基相同)的重链 CDR3 ；其中所述Abl抗体或抗体片段特异性结合IL-6并拮抗与IL-6相关的一种或多种活性；并且其中所述另一种治疗化合物包括化疗剂、他汀类药物、细胞因子、基因治疗剂、抗凝血剂、抗恶病质剂、抗虚弱剂、抗疲劳剂、抗发热剂、抗恶心剂、止吐剂、IL-6拮抗剂、细胞毒剂、另一种治疗化合物或其任意组合。
149.一种包括Abl抗体和另一种治疗化合物的治疗组合物， 其中所述Abl抗体包括与SEQ ID NO 4具有至少90. 9%相似性(11个残基中至少10个残基相似)的轻链 CDRl ；与SEQ ID NO 5具有至少100%相似性(7个残基中至少7个残基相似)的轻链⑶R2 ；和与SEQ ID NO :6具有至少66. 6%相似性(12个残基中至少8个残基相似)的轻链 CDR3 ；和两个或多个Abl重链⑶R多肽，包括与SEQ ID NO :7具有至少100%相似性(5个残基中至少5个残基相似)的重链⑶Rl ； 与SEQ ID NO :120具有至少56. 2%相似性(16个残基中至少9个残基相似)的重链 CDR2 ；或与SEQ ID NO 9具有至少50%相似性(12个残基中至少6个残基相似)的重链⑶R3 ； 其中所述Abl抗体或抗体片段特异性结合IL-6并拮抗与IL-6相关的一种或多种活性；并且其中所述另一种治疗化合物包括化疗剂、他汀类药物、细胞因子、基因治疗剂、抗凝血剂、抗恶病质剂、抗虚弱剂、抗疲劳剂、抗发热剂、抗恶心剂、止吐剂、IL-6拮抗剂、细胞毒剂、另一种治疗化合物或其任意组合。
150.根据权利要求148-149任一项所述的组合物，其中所述Abl抗体或抗体片段包括所述轻链⑶Rl、所述轻链⑶R3、所述重链⑶R2和所述重链⑶R3。
151.根据权利要求148-149任一项所述的组合物，其中所述Abl抗体或抗体片段包括所述轻链⑶Rl、所述轻链⑶R2、所述轻链⑶R3、所述重链⑶Rl、所述重链⑶R2和所述重链 CDR3。
152.根据权利要求148-147任一项所述的组合物，其中所述轻链和重链⑶R多肽被包含在抗体或抗体片段中，包括Fab、Fab'、F(ab' )2、Fv、scFv、IgNAR、SMIP、骆驼抗体或纳米抗体。
153.根据权利要求148-151任一项所述的组合物，其中分别在所述Abl抗体或抗体片段的可变轻链区和可变重链区中的构架区(FR) 1、2、3和4是未经修饰或已经各自用亲本兔抗体轻链SEQ ID NO 2或重链SEQ ID NO 3的相应FR残基取代至多2或3个人FR残基而被修饰的人FR，其中所述人轻链FR1、2和3衍生自选自人种系抗体序列文库或数据库的人可变轻链抗体序列，选择是基于所述人可变轻链抗体序列相对于所述文库或数据库中含有的其他人种系抗体序列与所述亲本兔抗体轻链SEQ ID NO :2从FRl始端到FR3末端的子序列的高同源性水平；并且其中所述人轻链FR4衍生自选自人种系抗体序列文库或数据库的人可变轻链抗体序列，选择是基于所述人可变轻链抗体序列相对于所述文库或数据库中含有的其他人种系抗体序列与SEQ ID NO 2中含有的亲本兔抗体轻链FR4的高同源性水平；并且其中所述人重链FR1、2和3衍生自选自人种系抗体序列文库或数据库的人可变重链抗体序列，选择是基于所述人可变重链抗体序列相对于所述文库或数据库中含有的其他人种系抗体序列与所述亲本兔抗体重链SEQ ID NO :3从FRl始端到FR3末端的子序列的高同源性水平；并且其中所述人重链FR4衍生自选自人种系抗体序列文库或数据库的人可变重链抗体序列，选择是基于所述人可变重链抗体序列相对于所述文库或数据库中含有的其他人种系抗体序列与SEQ ID NO 3中含有的亲本兔抗体重链FR4的高同源性水平。
154.根据权利要求140-153任一项所述的组合物，其中所述Abl抗体或抗体片段在健康人受试者中具有至少约22天的体内半衰期。
155.根据权利要求140-153任一项所述的组合物，其中所述Abl抗体或抗体片段在健康人受试者中具有至少约25天的体内半衰期。
156.根据权利要求140-153任一项所述的组合物，其中所述Abl抗体或抗体片段在健康人受试者中具有至少约30天的体内半衰期。
157.根据权利要求140-156任一项所述的组合物，其中所述Abl抗体或抗体片段具有小于约50皮摩尔的对IL-6的结合亲和力(Kd)或者小于或等于ΙΟ—、—1的从IL-6的解离速率(Koff)。
158.根据权利要求140-156任一项所述的组合物，其中所述Abl抗体或抗体片段与基本上由 SEQ ID NO 702 和 SEQ ID NO :704 的多肽或 SEQ ID NO 2 和 SEQ ID NO 3 的多肽组成的抗IL-6抗体特异性结合完整人IL-6多肽或其片段上相同的线性或构象性表位和/ 或竞争性结合完整人IL-6多肽或其片段上相同的线性或构象性表位。
159.根据权利要求158所述的组合物，其中所述结合完整人IL-6多肽或其片段上相同的线性或构象性表位和/或竞争性结合完整人IL-6多肽或其片段上相同的线性或构象性表位通过使用跨天然人IL-6多肽全长的重叠线性肽片段的表位作图确定并且包括选自分别包括SEQ ID NO 1的氨基酸残基37-51、氨基酸残基70-84、氨基酸残基169-183、氨基酸残基31-45和/或氨基酸残基58-72的那些IL-6片段中包含的一个或多个残基。
160.根据权利要求140-159任一项所述的组合物，其中所述Abl抗体或抗体片段是非糖基化的。
161.根据权利要求140-160任一项所述的组合物，其中所述Abl抗体或抗体片段含有经过修饰而改变效应功能、半衰期、蛋白水解和/或糖基化的Fc区。
162.根据权利要求140-161任一项所述的组合物，其中所述Abl抗体或抗体片段是人、 人源化、单链或嵌合抗体。
163.根据权利要求140-162任一项所述的组合物，其中所述Abl抗体或抗体片段包含 Fab> Fab ‘、F(ab' )2、FvjlKscFv0
164.根据权利要求140-163任一项所述的组合物，其中所述Abl抗体或抗体片段还包含人F。。
165.根据权利要求164所述的组合物，其中所述人F。衍生自IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、 IgG5、IgG6、IgG7、IgG8、IgG9、IgGlO、IgGlU IgG12、IgG13、IgG14、IgG15、IgG16、IgG17、 IgG18 或 IgG19。
166.根据权利要求140-165任一项所述的组合物，其中所述与IL-6相关的一种或多种活性是体内活性，包括降低的血清白蛋白；升高的C反应蛋白(“CRP”)；疲劳；发热；厌食(食欲不振)；体重减轻；恶病质；虚弱；降低的Glasgow预后评分(GPQ ；升高的血清D 二聚体；异常凝血概况；或其任意组合。
167.根据权利要求140-165任一项所述的组合物，其中所述与IL-6相关的一种或多种活性是体外活性，包括刺激T1165细胞增殖；IL-6与IL-6R结合；gpl30信号转导糖蛋白的活化(二聚化)； 形成IL-6/IL-6R/gpl30多聚体；刺激经修饰而表达人IL-6受体的H印G2细胞产生触珠蛋白；或其任意组合。
168.根据权利要求140-167任一项所述的组合物，其中所述Abl抗体或抗体片段由重组细胞表达。
169.根据权利要求168所述的组合物，其中所述细胞选自哺乳动物细胞、酵母细胞、细菌细胞和昆虫细胞。
170.根据权利要求169所述的组合物，其中所述细胞是酵母细胞。
171.根据权利要求170所述的组合物，其中所述细胞是二倍体酵母细胞。
172.根据权利要求171所述的组合物，其中所述酵母细胞是毕赤酵母。
173.根据权利要求140-172任一项所述的组合物，其中所述Abl抗体或抗体片段与包括以下的另一种治疗剂共施用化疗剂、他汀类药物、细胞因子、免疫抑制剂、基因治疗剂、 抗凝血剂、抗恶病质剂、抗虚弱剂、抗疲劳剂、抗发热剂、抗恶心剂、止吐剂、IL-6拮抗剂、细胞毒剂、镇痛剂、解热药、抗炎剂、抗生素、抗病毒剂、抗细胞因子剂、其他治疗剂或其任意组I=I O
174.根据权利要求173所述的组合物，其中所述化疗剂包括VEGF拮抗剂、EGFR拮抗剂、钼类、紫杉醇、依立替康、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、甲酰四氢叶酸、类固醇、环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、长春花生物碱、长春花碱、长春新碱、长春酰胺、长春瑞滨、盐酸氮芥、酪氨酸激酶抑制剂、放射疗法、性激素拮抗剂、选择性雄激素受体调节剂、选择性雌激素受体调节剂、 PDGF拮抗剂、TNF拮抗剂、IL-I拮抗剂、白介素、IL-12、IL-2、IL-12R拮抗剂、毒素结合的单克隆抗体、肿瘤抗原特异性单克隆抗体、ErbitUXTM、AvastinTM、帕妥珠单抗、抗CD20抗体、 Rituxan ⑧、ocrelizumab、ofatumumab、DXL625、Herceptin 或其任意组合。
175.根据权利要求173所述的组合物，其中所述抗凝血剂包括阿昔单抗(ReoPro )、 硝苄香豆素、抗凝血酶III、阿戈托班、阿司匹林、比伐卢定(Angiomax )、氯吡格雷、达比加群、达比加群酯O^radaxaTM/^radax )、地西卢定(RevasJ/Iprivask )、双嘧哌胺醇、依替巴肽antegrilin )、磺达肝素、肝素、水蛭素、依达肝素、重组水蛭素(Refludan )、低分子量肝素、美拉加群、苯茚二酮、苯丙香豆素、噻氯匹啶、替罗非班(Aggrastat )、华法林、希美加群、希美加群(EXantaT7EXartaTM)或其任意组合。
176.根据权利要求173所述的组合物，其中所述他汀类药物包括阿伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗舒伐他汀、斯伐他汀或其任意组合 O
177.根据权利要求173所述的组合物，其中所述另一种治疗剂是包括以下的因子的拮抗剂肿瘤坏死因子-α、干扰素Y、白介素1 α、白介素1 β、白介素6、蛋白水解诱导因子、 白血病抑制因子或其任意组合。
178.根据权利要求173所述的组合物，其中所述抗恶病质剂包括大麻、屈大麻酚 (Marinol )、大麻隆(Cesamet)、大麻二酚、大麻环萜酚、四氢大麻酚、Mtivex、乙酸甲地孕酮或其任意组合。
179.根据权利要求173所述的组合物，其中所述抗恶心剂或止吐剂包括5-HT3受体拮抗剂、ajwain、阿立必利、抗胆碱能药、抗组织胺药、阿瑞匹坦、苯二氮卓类、大麻环萜酚、大麻二酚、大麻素类、大麻、casopitant、氯丙嗪、赛克利嗪、地塞米松、地塞米松、茶苯海明(Gravol )、苯海拉明、多拉司琼、多潘立酮、多巴胺拮抗剂、多西拉敏、屈大麻酚 (Marinol )、达哌啶醇、依米特尔、生姜、格兰塞群、氟派啶醇、羟嗪、天仙子碱、劳拉西泮、氯苯甲嗪、甲氧氯普胺、咪达唑仑、蝇蕈醇、大麻隆(Cesamet)、nkl受体拮抗剂、奥坦西隆、帕洛诺司琼、薄荷、非那根、丙氯拉嗪、Promacot、异丙嗪、五嗪、普鲁泊福、sativex、四氢大麻酚、曲美苄胺、托吡西隆、诺龙、己烯雌酚、反应停、来那度胺、生长素释放肽激动剂、肌抑素拮抗剂、抗肌抑素抗体、选择性雄激素受体调节剂、选择性雌激素受体调节剂、血管紧张肽 AII拮抗剂、β 2肾上腺素能受体激动剂、β 3肾上腺素能受体激动剂或其任意组合。
180.根据权利要求173所述的组合物，其中所述另一种治疗剂包括三苯氧胺、 BCL-2拮抗剂、雌激素、二膦酸盐、特立帕肽、雷尼酸锶、阿伦膦酸钠(Fosamax)、利塞膦酸盐 (Actonel)、雷洛昔芬、伊班膦酸盐(Boniva)、Obatoclax, ΑΒΤ463、棉子酚、吉非替尼、表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂、厄洛替尼、表皮生长因子受体抑制剂、补骨脂素、三甲呋豆素、甲氧沙林、香柠檬烯、类视黄醇、依曲替酯、阿昔曲丁、英夫利昔单抗(Remicade )、 阿达木单抗、英夫利昔单抗、依那西普、Zenapax 、环孢霉素、氨甲喋呤、粒细胞集落刺激因子、非格司亭、来诺拉提、Neupogen, Neulasta,2-芳基丙酸、醋氯芬酸、阿西美辛、乙酰水杨酸(阿司匹林)、阿氯芬酸、阿明洛芬、Amoxiprin、氨基安替比林、芳基链烷酸、阿扎丙酮、 扑炎痛/贝诺酯、苯噁洛芬、溴芬酸、卡布洛芬、塞来考昔、胆碱水杨酸镁、氯非宗、C0X-2抑制剂、右布洛芬、右酮洛芬、双氯芬酸、二氟尼杉卩、卓喜康、乙水杨胺、依托度酸、艾托考昔、 Faislamine、灭酸、芬布芬、非诺洛芬、氟芬那酸、氟诺洛芬、氟吡洛芬、布洛芬、异丁普生、吲哚美辛、吲哚布洛芬、酮保泰松、酮基布洛芬、Ketorolac、氯诺昔康、氯索洛芬、罗美昔布、水杨酸镁、甲氯灭酸、甲芬那酸、美洛昔康、安乃近、水杨酸甲酯、单苯保泰松、萘普酮、甲氧萘丙酸、N-芳基邻氨基苯甲酸、吲肟酸、噁丙嗪、昔康类、羟基保泰松、帕瑞考昔、非那宗、苯基保泰松、苯基保泰松、吡罗昔康、吡洛芬、普鲁芬、丙谷美辛、吡唑烷衍生物、罗非考昔、水杨基水杨酸、水杨醛胺、水杨酸盐、磺吡酮、舒林酸、舒洛芬、替诺昔康、噻洛芬酸、托芬那酸、托美汀和伐地考昔。抗生素包括阿米卡星、氨基糖甙类、阿莫西林、氨苄西林、安莎霉素、胂凡纳明、阿齐红霉素、阿洛西林、氨曲南、杆菌肽、碳头孢烯、碳青霉烯类、羧苄青霉素、氯头孢菌素、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢噻吩、头孢噻吩、头孢孟多、头孢唑啉、头孢地尼、头孢托仑、头孢平、头孢克肟、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢西丁、头孢泊肟、头孢罗齐、头孢他啶、头孢布坦、头孢去甲噻肟、Ceftobiprole、头孢三嗪、头孢呋新、头孢菌素类、氯霉素、西司他丁、 环丙沙星、克拉仙霉素、氯林肯霉素、邻氯青霉素、粘菌素、复方新诺明、达福普汀、脱甲氯四环素、双氯青霉素、地红霉素、多利培南、强力霉素、氟啶酸、厄他培南、红霉素、乙胺丁醇、氟氯西林、磷霉素、呋喃唑酮、夫西地酸、加替沙星、格尔德霉素、艮他霉素、糖肽类、除莠霉素、 亚胺培南、异烟胼、卡那霉素、左氧氟沙星、林可霉素、利奈唑胺、洛米沙星、氯拉卡比、大环内酯类、磺胺米隆、倍能、甲氧西林、2-甲基-5-硝基-1-咪唑基乙醇、美洛西林、米诺环素、 单酰胺菌素、莫西沙星、莫匹罗星、萘夫西林、新霉素、奈替霉素、呋喃妥因、诺氟沙星、氧氟沙星、苯唑西林、土霉素、巴龙霉素、青霉素、青霉素类、氧哌嗪青霉素、平板霉素、多粘菌素 B、多肽、百浪多息、吡嗪酰胺、喹诺酮类、奎奴普丁、利福平、利福平、罗红霉素、壮观霉素、链霉素、磺胺醋酰、磺胺甲噻二唑、Sulfanilimide、硫氮磺胺吡啶、磺胺异噁唑、磺酰胺类、替考拉宁、泰利霉素、四环素、四环素类、替卡西林、替哨唑、妥布霉素、三甲氧苄二氨嘧啶、甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲基异噁唑、醋竹桃霉素、曲伐沙星和万古霉素。活性剂还包括醛固酮、 倍氯米松、倍他米松、皮质类固醇、皮质醇、醋酸可的松、醋酸脱氧皮质酮、地塞米松、醋酸氟氢可的松、糖皮质激素、氢化可的松、甲基氢化泼尼松、强的松龙、强的松、类固醇和氟羟脱氢皮质留醇。抗病毒剂包括阿巴卡韦、阿昔洛维、无环鸟苷、阿德福韦、金刚烷胺、安泼那韦、 固定剂量复方抗逆转录病毒剂、协同增强抗逆转录病毒剂、阿比朵尔、阿扎那韦、atripla、 溴夫定、西多福韦、双汰芝、darunavir、地拉夫定、地达诺新、二十二烷醇、依度尿苷、依法韦仑、恩曲他滨、恩夫韦肽、恩替卡韦、进入抑制剂、泛西洛维、福米韦生、膦沙那韦、膦甲酸、 fosfonet、融合抑制剂、羟甲基无环鸟苷、gardasil、伊巴他滨、碘苷、咪喹莫特、imunovir、 印地那韦、肌苷、整合酶抑制剂、干扰素、I型干扰素、II型干扰素、III型干扰素、拉米夫定、 洛匹那韦、洛韦胺、马拉维若、MK-0518、吗啉呱、那非那韦、奈韦拉平、nexavir、核苷类似物、 奥塞米韦、喷西洛维、帕拉米韦、普来可那立、鬼白毒素、蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、三氮唑核苷、金刚乙胺、利托那韦、沙奎那韦、司他夫定、替诺福韦、替诺福韦二索罗、替拉那韦、三氟尿苷、阿巴卡韦双夫定、醋胺金刚烷、truvada、缬昔洛韦、缬更昔洛韦、vicriviroc, 阿糖腺苷、viramidine、扎西他滨、扎那米韦、叠氮胸腺或其任意组合。
181.根据权利要求173所述的组合物，其中所述细胞毒剂、化疗剂或免疫抑制剂包括1-去氢睾酮、1-甲基硝基脲、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、阿巴西普、注射用紫杉醇、阿昔曲丁、阿克拉霉素、锕-225 (225Ac)、放线菌素、阿达木单抗、腺苷脱氨酶抑制剂、阿非莫单抗、阿柏西普、阿夫土珠单抗、阿法赛特、阿利维A酸、烷基磺酸盐、烷化剂、六甲蜜胺、阿福西地、氨基酮戊酸/氨基乙酰丙酸甲酯、氨甲喋呤、氨基蝶呤、氨柔比星、安吖啶、安吖啶、阿那格雷、阿那白滞素、蒽二酮、蒽环类、蒽环类、蒽环类、氨茴霉素 (AMC)；抗有丝分裂剂、抗生素、抗CD20抗体、抗叶酸剂、抗淋巴细胞球蛋白、抗代谢物、抗胸腺细胞球蛋白、三氧化二砷、阿塞珠单抗、天冬酰胺酶、天冬酰胺清除剂、砹-211 (211At)、 Atlizumab、阿托木单抗、阿曲生坦、Avastin 、氮杂胞苷、硫唑嘌呤、氮卓斯汀、氮丙啶、巴利昔单抗、BAYX抗体、Belatac印t、贝利单抗、贝洛替康、苯达莫司汀、柏替木单抗、贝沙罗汀、 比山群、铋-213 (213Bi)、铋-212 (212Bi)、博莱霉素、博莱霉素、博莱霉素、BLyS抗体、硼替佐米、白消安、白消安、钙调磷酸酶抑制剂、加利车霉素、喜树碱、喜树碱、卡培他滨、碳钼(伯尔定)、卡波醌、洋红霉素、卡莫氟、亚硝基脲氮芥、亚硝基脲氮芥(BSNU)、CAT抗体、CDlla抗体、⑶147/Basigin抗体、CD154抗体、CD18抗体、CD20抗体、CD23抗体、CD3抗体、CD4抗体、CD40抗体、CD62L/L-选择蛋白抗体、CD80抗体、CDK抑制剂、西利珠单抗、塞来考昔、赛妥珠单抗、苯丁酸氮芥、苯丁酸氮芥、环孢素、顺式二氯二胺钼(II) (DDP)顺钼、克拉屈滨、 克立昔单抗、氯法拉滨、秋水仙素、补体成分5抗体、铜-67 (67Cu)、皮质激素、CTLA-4抗体、 CTLA-4融合蛋白、亲环蛋白抑制剂、环磷酰胺、环磷酰胺、阿糖胞苷、阿糖胞苷、松胞菌素B、 细胞毒性核糖核酸酶、氮烯唑胺、达珠单抗、更生霉素、更生霉素(放线菌素D)、道诺红菌素、道诺红菌素、道诺红菌素(之前称为道诺霉素)、丁西他滨、Deforolimus、地美可辛、地托比星、二溴甘露醇、二乙碳酰胺嗪、二氢叶酸还原酶抑制剂、二羟基炭疽菌素二酮、白喉毒素、DNA聚合酶抑制剂、多西他奇、阿托度单抗、达利珠单抗、阿霉素(亚德里亚霉素)、 DXL625、依库珠单抗、依法珠单抗、乙丙昔罗、EGFR拮抗剂、伊利司莫、依沙芦星、艾西莫单抗、吐根碱、内皮肽受体拮抗剂、表鬼白毒素、表柔比星、埃博霉素、Erbitux 、厄利珠单抗、 雌氮芥、依那西普、溴化乙锭、环氧甘醚、表鬼白毒素、磷酸依托泊苷、依维莫司、法拉莫单抗、法呢酰基转移酶抑制剂、FKBP抑制剂、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、芳妥珠单抗、福替目丁、加利昔单抗、镓-67 (67Ga)、GantenerUmab、加维莫单抗、吉西他滨、糖皮质激素、戈利木单抗、Gomiliximab、短杆菌肽D、胍立莫司、Here印tin 、胼类、羟基脲、去甲基化剂、去甲氧正定霉素、伊达比星、异环磷酰胺、IL-I拮抗剂、IL-I受体拮抗剂、IL-12、IL-12抗体、IL-12R 拮抗剂、IL-13抗体、IL-2、IL-2抑制剂、IL-2受体/CD25抗体、IL-6抗体、甲磺酸伊马替尼、免疫球蛋白E抗体、IMP脱氢酶抑制剂、英夫利昔单抗、伊诺莫单抗、整联蛋白抗体、干扰素抗体、干扰素、白介素5抗体、白介素-6受体抗体、白介素、碘-125 (125I)、碘-131 (131I)、 Ipilimumab、依立替康、伊沙匹隆、凯利昔单抗、IarotaxelJg -212 (212Pb)、Lebrilizumab, 来氟米特、来那度胺、乐地单抗、甲酰四氢叶酸、LFA-I抗体、利多卡因、脂肪氧合酶抑制剂、环己亚硝脲(CCNU)、氯尼达明、螺刚送、鲁昔单抗、镥-177 (mLu)、大环内酯类、甘露舒凡、马司莫单抗、马丙考、氮芥、苯丙氨酸氮芥、美泊利单抗、巯基嘌呤、美替木单抗、氨甲喋呤、微管组装抑制剂、微管稳定性增强剂、光辉霉素、二溴甘露醇、丙米腙、丝裂霉素、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、莫罗木单抗、mTOR抑制剂、莫罗莫那-CD3、盐酸氮芥、霉酚酸、 mytotane(0, P' -(DDD))、那他珠单抗、奈达钼、奈瑞莫单抗、嘧啶亚硝脲、氮芥、亚硝基脲、 去甲二S愈仓丨J木酸、oblimersen、ocrelizumab、Ocrelizumab、奥度莫单抗、ofatumumab、 奥拉帕尼、奥玛珠单抗、奥塔赛、Otelixizumab、奥沙利钼、奥沙利钼、紫杉醇(紫杉酚)、帕考珠单抗、PDGF拮抗剂、天门冬酰胺酶、培美曲塞、喷司他丁、帕妥株单抗、培克珠单抗、磷酸二酯酶抑制剂、磷_32 (32P)、吡美莫司阿贝莫司、吡喃阿霉素、匹杉琼、普拉廷、光辉霉素、 聚ADP核糖聚合酶抑制剂、P卜吩姆钠、P卜啉衍生物、泼尼氮芥、普鲁卡因、甲基苄胼、丙卡巴胼、普萘洛尔、蛋白酶体抑制剂、假单胞菌外毒素、假单胞菌毒素、嘌呤合成抑制剂、嘌呤霉素、嘧啶合成抑制剂、放射性核素、放射疗法、雷替曲塞、雷莫司汀、瑞利珠单抗、类维生素 A X受体激动剂、类视黄醇、铼-186 (186Re)、铼-188 (188Re)、核糖核苷酸还原酶抑制剂、蓖麻毒蛋白、列洛西普、Rituxan 、罗维珠单抗、卢比替康、鲁利单抗、钐_153 (153Sm)、沙钼、 钪-47 (4Sc)、选择性雄激素受体调节剂、选择性雌激素受体调节剂、seliciclib、甲环亚硝脲、性激素拮抗剂、西利珠单抗、西罗莫司、类固醇芳香酶抑制剂、类固醇、链唑霉素、链唑霉素、他克莫司、他拉泊芬、他利珠单抗、紫杉烷、紫衫酚、喃氟啶、阿替莫单抗、替莫泊芬、 替莫唑胺、坦罗莫司、坦罗莫司、替奈昔单抗、表鬼白毒噻吩糖苷、T印Iizumab、特立氟胺、tesetaxel、睾内酯、丁卡因、沙利度胺、thioepa苯丁酸氮芥、硫嘌呤硫鸟嘌呤、硫代TEPA、 胸苷酸合成酶抑制剂、噻唑弗林蛋白酶、替吡法尼、T-淋巴细胞抗体、TNF拮抗剂、TNF抗体、TNF融合蛋白、TNF受体融合蛋白、TNF-α抑制剂、托珠单抗、拓扑异构酶抑制剂、托泊替康、托利珠单抗、trabectedin, Tremelimumab、苏消安、维甲酸、三氮烯、三亚胺醌、曲他胺、 四硝酸triplatin、氯乙环磷酰胺、肿瘤抗原特异性单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂、尿嘧啶氮芥、Ustekinumab、戊柔比星、戊柔比星、伐利昔单抗、VEGF拮抗剂、维帕莫单抗、维替泊芬、长春花碱、长春花生物碱、长春新碱、长春花碱酰胺、长春氟宁、长春瑞滨、维西珠单抗、 伏立诺他、钇-SS(88Y)、钇-90(9°Y)、扎木单抗、弃白通、齐拉木单抗、阿佐莫单抗、佐柔比星、 Zotarolimus或其任意组合。
182.根据权利要求173所述的组合物，其中所述另一种活性剂是包括以下的因子的一种或多种激动剂、拮抗剂或调节剂TNF- α、IL-2、IL_4、IL_6、IL-10、IL-12、IL-13、IL-18、 IFN- α、IFN- y、BAFF, CXCLl3, IP-10、VEGF, EPO, EGF, HRG、肝细胞生长因子(HGF)、铁调素或其任意组合。
183.根据权利要求173所述的组合物，其中所述IL-6拮抗剂包括抗IL-6抗体或其片段、反义核酸、多肽、小分子或其任意组合。
184.根据权利要求183所述的组合物，其中所述反义核酸包括编码IL-6、IL-6受体 α、gpl30、p38 MAP激酶、JAK1、JAK2、JAK3或SYK的序列的至少约10个核苷酸。
185.根据权利要求183所述的组合物，其中所述反义核酸包括DNA、RNA、肽核酸、锁定核酸、吗啉代(磷二酰胺吗啉代寡核苷酸)、甘油核酸、苏糖核酸或其任意组合。
186.根据权利要求183所述的组合物，其中所述抗IL-6抗体或其片段包括Abl、Ab2、 Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、AblO、Abll、Abl2、Abl3、Abl4、Abl5、Ab 16, Abl7、Ab 18, Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、 Ab34、Ab35、Ab36、前述任一个的IL_6结合片段、前述任一个的变体或其任意组合。
187.根据权利要求183所述的组合物，其中所述IL-6拮抗剂多肽包括具有选自由 IL-6、IL-6受体α、gpl30、p38 MAP激酶、JAK1、JAK2、JAK3或SI组成的组的序列的多肽片段。
188.根据权利要求187所述的组合物，其中所述片段长度为至少40个氨基酸。
189.根据权利要求183所述的组合物，其中所述IL-6拮抗剂包括可溶性IL-6、IL-6受体 α、gpl30、p38 MAP 激酶、JAK1、JAK2、JAK3、SYK 或其任意组合。
190.根据权利要求173所述的组合物，其中所述IL-6拮抗剂与增加半衰期的部分偶联。
191.根据权利要求170-190任一项所述的组合物，其中所述Abl抗体或抗体片段直接或间接偶联至所述另一种治疗剂的一种或多种。
192.根据权利要求140-167任一项所述的组合物，其中所述Abl抗体或抗体片段直接或间接偶联至可检测标记。
193.根据权利要求192所述的组合物，其中所述可检测标记包括荧光染料、生物发光物质、放射性物质、化学发光部分、链霉亲和素、亲和素、生物素、放射性物质、酶、底物、 辣根过氧化物酶、乙酰胆碱酯酶、碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶、荧光素酶、若丹明、荧光素、 异硫氰酸荧光素、伞形酮、二氯三嗪基胺、藻红素、丹磺酰氯、鲁米诺、萤光素、水母素、碘.125 (125I)、碳 H(14C)、硫 35 (35S)、氚(3H)、磷 32 (32P)或其任意组合。
194.根据权利要求140-193任一项所述的组合物，其中所述Abl抗体以编码所述Abl 抗体的一种或多种核酸形式施用给受试者。
195.根据权利要求194所述的组合物，其中所述一种或多种核酸作为病毒、脂质体、阳离子脂质复合体、阳离子聚合物复合体或纳米粒子复合体被引入接受者。
196.根据权利要求194所述的组合物，其中所述一种或多种核酸包括酵母或人偏爱密码子。
197.根据权利要求194所述的组合物，其中所述一种或多种核酸包含在载体中。
198.根据权利要求194所述的组合物，其中所述载体是质粒或重组病毒载体。
199.根据权利要求194所述的组合物，其中所述一种或多种核酸包括以下的重链和轻链多肽序列:SEQ ID NO :723和 SEQ ID NO :700 ；SEQ ID NO :701 和 SEQ ID NO :703 ；SEQ ID NO :705 禾口 SEQ ID NO :707 ； SEQ ID NO :720 禾口 SEQ ID NO :724 ；禾口 SEQ ID NO: 10 禾口 SEQ ID NO :11ο
200.根据权利要求140-193任一项所述的组合物，其中所述Abl抗体包括(a)轻链和重链多肽，包括:SEQID NO :709 和 SEQ ID NO :657 ；SEQ ID NO :702 和 SEQ ID NO 704 ；SEQ ID NO :706 和 SEQ ID NO :708 ；SEQ ID NO :20 和 SEQ ID NO 19 ；或 SEQ ID NO 2 禾口 SEQ ID NO 3 ；(b)与(a)的多肽的任何一个具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99% 同一性的多肽；(c)在中等或高严格杂交条件下与以下重链和轻链多核苷酸序列的任何一个杂交的多核苷酸:SEQ ID NO :723 和 SEQ ID NO :700 ；SEQ ID NO :701 和 SEQ ID NO :703 ； SEQ ID NO 705 和 SEQ ID NO 707 ； SEQ ID NO :720 和 SEQ ID NO :724 ；禾口 SEQ ID N0:10 禾口 SEQ ID NO: 11 ；(d)与以下重链和轻链多核苷酸序列的任何一个具有至少80%、85%、90%、95%、 96%、97%、98% 或 99% 同一性的多核苷酸SEQ ID NO :723 和 SEQ ID NO :700 ； SEQ ID NO: 701 和 SEQ ID NO :703 ；SEQ ID NO :705 和 SEQ ID NO :707 ；SEQ ID NO :720 和 SEQ ID NO 724 ；禾口 SEQ ID NO 10 和 SEQ ID NO 11 ；(e)由(c)或(d)的多核苷酸的任何一个编码的多肽。
全文摘要
本发明涉及使用IL-6拮抗剂例如对IL-6具有结合特异性的Ab1抗体或抗体片段来预防或治疗疾病或提高有相应需要的患者的生命力或生活质量的治疗方法。在优选实施方案中，这些患者包括在治疗之前表现出(或有风险发生)升高的血清C反应蛋白水平、降低的血清白蛋白水平、升高D二聚体或其他凝血级联相关蛋白、恶病质、发热、虚弱和/或疲劳的那些患者。本发明疗法还可以包括施用其他活性剂例如化疗剂、抗凝血剂、他汀类药物及其他。
文档编号A61K48/00GK102292106SQ200980155120
公开日2011年12月21日 申请日期2009年11月24日 优先权日2008年11月25日
发明者A·E·C·詹森, B·科瓦瑟维奇, B·达泽尔, J·T·L·史密斯, J·莱瑟姆, K·奥尔森, L·加西亚-马丁内兹, M·利顿, R·斯查特兹曼 申请人:奥尔德生物制药公司