专利名称：一种不含防腐剂的水溶性维生素粉针剂及其制备方法
技术领域：
本发明提供一种水溶性维生素粉针剂及其制备方法，具体地说，提供一种不含防 腐剂的水溶性维生素粉针剂及其制备方法。水溶性维生素粉针剂是一种补充每日各种水溶 性维生素的生理需要，使机体各有关生化反应能正常进行的药物制剂。属于制药技术领域。
背景技术：
水溶性维生素粉针剂是静脉给药制剂，用于补充患者水溶性维生素的生理需要， 使机体各有关生化反应能正常进行。水溶性维生素在体内参与酶系统的组成，多数维生素 作为辅酶或辅基的组成成分参与体内的代谢过程。现有技术中的注射用水溶性维生素制剂，为了增加生物的稳定性，都在处方中加 入了防腐剂——对羟基苯甲酸甲酯，这种现象是因为生产企业都参照了国家的部颁标准 (1996年部颁第五册，附件1)进行产品研制。对羟基苯甲酸甲酯是一种防腐抑菌剂，只适合 用于肌肉和或皮下小剂量注射剂，而注射用水溶性维生素是静脉用药，是不能够加入防腐 抑菌剂的，否则危害人体健康。对羟基苯甲酸甲酯水中溶解度较低，用于输液治疗安全性没 有保证；而且在较高PH环境很快水解成对羟基苯甲酸，毒性会进一步加大，会影响人的血 压、心脏、肾功能等。此外，研究还表明对羟基苯甲酸甲酯具有生殖毒性，还具有雌激素样 毒性，对人的内分泌、遗传和生殖产生不良影响。而且部分患者对此防腐剂有过敏反应。
发明内容
为克服现有技术中水溶性维生素注射剂存在的缺陷，本发明所要着力解决的技术 问题是在本发明的注射剂中不加入防腐剂，但同时保证制品稳定性良好。本发明上述目的，是通过如下技术方案实现本发明提供一种水溶性维生素粉针剂，其由如下的组分制成1000个单位制剂(如 1000瓶等)硝酸硫胺3. Ig核黄素磷酸钠4. 9g
烟酰胺40g盐酸吡哆辛4. 9g
泛酸钠16. 5g维生素C钠113g
生物素60mg叶酸0. 4g
维生素B125. Omg冻干保护剂240 360g
稳定剂0· 4 0·6g其特征在于，制备所述粉针剂的各原辅料中含细菌内毒素不得超过25EU。上述所述的水溶性维生素粉针剂，其特征在于由如下的组分制成1000个单位制 剂硝酸硫胺 3. Ig 核黄素磷酸钠4.9g烟酰胺 40g 盐酸吡哆辛 4.9g泛酸钠16. 5g 维生素C钠 113g
生物素 60mg 叶酸0.4g维生素B12 5. Omg 冻干保护剂 300g稳定剂0. 5g上述所述的水溶性维生素粉针剂，其中所述的冻干保护剂可以为甘露醇、氯化钠、 甘氨酸，优选为甘氨酸。上述所述的水溶性维生素粉针剂，其中所述的稳定剂可以为硫酸钠、乙二胺四醋 酸二钠，优选为乙二胺四醋酸二钠。作为最优选实施方式之一，本发明提供一种水溶性维生素粉针剂，其由如下的组 分制成1000个单位制剂(如1000瓶)硝酸硫胺3. Ig核黄素磷酸钠4. 9g
烟酰胺40g盐酸吡哆辛4. 9g
泛酸钠16. 5g维生素C钠113g
生物素60mg叶酸0. 4g
维生素B125. Omg甘氨酸300g
乙二胺四醋酸二钠 0. 5g其特征在于，制备所述粉针剂的各原辅料中含细菌内毒素不得超过25EU。本发明上述所述的水溶性维生素粉针剂，其与现有技术的注射用水溶性维生素产 品相比较，显著不同在于本发明的水溶性维生素粉针剂不含防腐剂，例如不含对羟基苯甲 酸甲酯。作为本发明另一发明目的，还提供一种上述所述的水溶性维生素粉针剂的制备方 法，其特征在于包括如下的步骤(1)原辅料细菌内毒素检查和/或处理，以满足原辅料中含细菌内毒素符合要求；(2)按处方称取经步骤(1)检查和/或处理的各组分，加入注射用水，搅拌混勻至 完全溶解，用微孔滤膜过滤；(3)步骤O)的滤液经含量测定合格，进行灌料、冻干、压塞、包装，即得。其中，上 述所述的方法，其中所述的步骤(1)中，细菌内毒素检查的方法为分别取各原辅料，参照 中国药典2005年版甘氨酸的细菌内毒素的限量，按照中国药典2005年版附录XIE法检查。进一步地，上述所述的方法，其中所述的步骤(1)中，对细菌内毒素检查不达标的 疑点原辅料进行处理，使得含细菌内毒素符合要求，处理的方法为取疑点原料或辅料，加 注射用水溶解，加入针用活性碳搅拌，过滤除碳。进一步地，上述所述的方法，其特征在于所述的步骤(3)中，含量测定采用紫外分 光光度法快速对中间体进行定量，以降低配液的污染机率。作为本发明一个最佳的具体实施方式
，本发明的水溶性维生素粉针剂及其制备过 程如下处方组成(按1000瓶)硝酸硫胺3. Ig 核黄素磷酸钠4.9g烟酰胺40g 盐酸吡哆辛 4.9g泛酸钠16. 5g 维生素C钠 113g生物素60mg 叶酸0. 4g
维生素B125. Omg 甘氨酸300g乙二胺四醋酸二钠0. 5g工艺过程(1)原辅料细菌内毒素检查及处理分别取各原辅料，参照中国药典2005年版甘氨酸的细菌内毒素的限量，按照附录 XIE法检查，含细菌内毒素不得超过25EU。疑点原辅料处理方法对原辅料中有疑点的进行本处理，具体方法为按生产处 方量105%取疑点原料或辅料，浓配(加入处方量20%的注射用水)，加入0. (W/W)的 针用碳搅拌10分钟，检查溶液pH，必要时用0. lmol/L的NaOH调节pH至5. 5，过滤备用。说明从原料起就控制细菌内毒素，对所有起始原料进行细菌内毒素检查，对不达 标的原料单独增加活性碳吸附步骤，以保证含量的稳定性，保证产品的生物稳定性。(2)配料精确称取处方中各成份，加入注射用水适量(约1000ml)，搅拌混勻至大部分成份 溶解，再加注射用水至2000ml，搅拌至溶液完全溶解，用0. 22um微孔滤膜过滤。说明由于在总配料加工工艺中没有采用针用碳吸附微生物工艺，因此整体pH环 境没有改变，不需要进行PH调节，这样就降低了药液的微生物污染的机会。成型后在注射 用水中的PH为5-7 ；在此pH条件下，各成份溶解性能良好，且人体耐受性好。(3)中间体含量测定取以上滤液，采用紫外分光光度法于446nm处测定吸收值，与核黄素磷酸钠对照 溶液比值计算中间体含量。中间体控制说明本中间体控制方法与广泛采用的高效液相方法比较节省了较多 的时间，降低了所配药液的污染机率。而且操作简单，结果正确。对此方法进行了方法学的 验证，检测线性、精密度良好。此中间体控制方法的原理是基于(A)生产中各成份损失成比 例；(B)核黄素磷酸钠在446nm处有最大吸收，而其它成份在此范围内没有吸收。因此可方 便作为中间体检测指标。(4)灌料、冻干、压塞及包装向西林瓶中灌装约2ml上述滤液，具体装量根据中间体的含量确定，半加塞；西林 瓶移入冷冻干燥机箱中，冷冻干燥。冻干结束后西林瓶压盖，出箱，轧盖后贴标签，包装即得。工艺放大及重现性实验对以上优化处方及工艺进行三次以上重复及放大，对水溶性维生素冻干粉针的性 状、含量均勻度等进行测定，结果表明，各项指标均合格。中国药典2005年版规定细菌内毒素的量用内毒素单位“EU^EndotoxinUnit)表 示。EU为促凝活性或致热活性。本发明与现有技术的注射用水溶性维生素产品及生产方法相比较，本发明的关键 技术之一是通过控制原辅料中细菌内毒素来提高产品的生物稳定性。进一步地，本发明的还通过简单快速的中间体控制方法来缩短配液暴露时间，降 低制备环节的微生物污染机率。同时，本发明生产工艺过程中，由于对原辅料中细菌内毒素 进行控制，在配液过程中无需再经活性炭处理，因此配液中不用调节PH，缩短了配液暴露时间，也降低制备环节的微生物污染机率。目前，市场上本类产品全部都含有防腐剂对羟基苯甲酸甲酯。本发明产品把产品 的安全性放在了首位，并通过有关工艺环节控制产品质量，保证了本品的生物稳定性，开发 出不含对羟基苯甲酸甲酯的稳定性良好的产品，其生物稳定性、杂质含量及检测方法均等 同或优于市场含对羟基苯甲酸甲酯的同类产品，使患者使用产品的安全性大大提高。
具体实施例方式实施例1 (以1000瓶为例)硝酸硫胺3. Ig核黄素磷酸钠4. 9g
烟酰胺40g盐酸吡哆辛4. 9g
泛酸钠16. 5g维生素C钠113g
生物素60mg叶酸0. 4g
维生素B125. Omg甘氨酸300g
乙二胺四醋酸二钠 0. 5g(1)原辅料细菌内毒素检查及处理分别取各原辅料，用细菌内毒素检查用水溶解后，参照中国药典2005年版甘氨酸 的限量，依法检查(中国药典，2005年版二部附录XIE)，含细菌内毒素不得超过25EU。疑点原辅料处理方法对原辅料中有疑点的进行本处理，具体方法为按处方量 105%取疑点原料或辅料，浓配(加入处方量20%的注射用水)，加入0. 1% (W/W)的针用碳 搅拌10分钟，检查溶液pH，必要时用0. lmol/L的NaOH调PH至5. 5，过滤备用(作为注射 用水量添加入下一步工序)。(2)配料精确称取处方中各成份，加入注射用水适量(约1000ml)，搅拌混勻至大部分成份 溶解，再加注射用水至2000ml，搅拌至溶液完全溶解，用0. 22um微孔滤膜过滤。(3)中间体含量测定取以上滤液，采用紫外分光光度法于446nm处测定吸收值，与核黄素磷酸钠对照 溶液比值计算中间体含量。(4)灌料、冻干、压塞及包装向西林瓶中灌装约2ml上述滤液，具体装量根据中间体的含量确定，半加塞；西林 瓶移入冷冻干燥机箱中，冷冻干燥。冻干结束后西林瓶压盖，出箱，轧盖后贴标签，包装即得。(5)以上工艺与南大药业共同研制，在南大药业GMP车间进行。实施例2:对比试验与市售的含防腐剂产品(重庆药友制药有限责任公司，批号040120-2)的比较。 结果见下表表1-1 实施例1的不含防腐剂注射用水溶性维生素强光照射实验结果
权利要求
1. 一种水溶性维生素粉针剂，其由如下的组分制成1000个单位制剂硝酸硫胺3. Ig核黄素磷酸钠4. 9g烟酰胺40g盐酸吡哆辛4. 9g泛酸钠16. 5g维生素C钠113g生物素60mg叶酸0. 4g维生素B125. Omg冻干保护剂240 360g稳定剂0· 4 0·6g其特征在于，制备所述粉针剂的各原辅料中含细菌内毒素不得超过25EU。
2.根据权利要求1所述的水溶性维生素粉针剂，其特征在于不含防腐剂(如对羟基苯 甲酸甲酯)。
3.根据权利要求1-2所述的水溶性维生素粉针剂，其特征在于由如下的组分制成1000 个单位制剂硝酸硫胺3. Ig核黄素磷酸钠4. 9g烟酰胺40g盐酸吡哆辛4. 9g泛酸钠16. 5g维生素C钠113g生物素60mg叶酸0. 4g维生素B125. Omg冻干保护剂300g稳定剂0. 5g
4.根据权利要求1-3所述的水溶性维生素粉针剂，其中所述的冻干保护剂可以为甘露 醇、氯化钠、甘氨酸，优选为甘氨酸。
5.根据权利要求1-4所述的水溶性维生素粉针剂，其中所述的稳定剂可以为硫酸钠、 乙二胺四醋酸二钠，优选为乙二胺四醋酸二钠。
6.一种水溶性维生素粉针剂，其由如下的组分制成1000个单位制剂硝酸硫胺3. Ig核黄素磷酸钠4. 9g烟酰胺40g盐酸吡哆辛4. 9g泛酸钠16. 5g维生素C钠113g生物素60mg 叶酸0. 4g维生素B125. Omg 甘氨酸300g乙二胺四醋麵！二钠0. 5g其特征在于，所述粉针剂不含防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯)，制备所述粉针剂的各原 辅料中含细菌内毒素不得超过25EU。
7.一种制备权利要求1-6所述的水溶性维生素粉针剂的方法，其特征在于包括如下的 步骤(1)原辅料细菌内毒素检查和/或处理，以满足原辅料中含细菌内毒素符合要求；(2)按处方称取经步骤(1)检查和/或处理的各组分，加入注射用水，搅拌混勻至完全 溶解，用微孔滤膜过滤；(3)步骤O)的滤液经含量测定合格，进行灌料、冻干、压塞、包装，即得。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述的步骤(1)中，细菌内毒素检查的方法为分 别取各原辅料，参照中国药典2005年版甘氨酸的细菌内毒素的限量，按照中国药典2005年版附录XI E法检查。
9.根据权利要求7-8所述的方法，其中所述的步骤(1)中，对细菌内毒素检查不达标的 疑点原辅料进行处理，使得含细菌内毒素符合要求，处理的方法为取疑点原料或辅料，加 注射用水溶解，加入针用活性碳搅拌，过滤除碳。
10.根据权利要求7-9所述的方法，其特征在于所述的步骤(3)中，含量测定采用紫外 分光光度法快速对中间体进行定量，以降低配液的污染机率。
全文摘要
本发明提供一种水溶性维生素粉针剂及其制备方法，具体地说，提供一种不含防腐剂的水溶性维生素粉针剂及其制备方法。本发明的产品，是一种生物稳定性良好的不含对羟基苯甲酸甲酯防腐剂的注射用水溶性维生素粉针剂，其生物稳定性等同或优于市场同类含有对羟基苯甲酸甲酯防腐剂的产品，同时具有更好的安全性和临床耐受性。
文档编号A61P3/02GK102114029SQ201010000020
公开日2011年7月6日 申请日期2010年1月4日 优先权日2010年1月4日
发明者吕萍, 朱艳, 童春晖 申请人:南京一方药物研发中心有限公司