专利名称：用于制备扑热息痛稳定液体制剂的方法和组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药用的扑热息痛(paracetamol)稳定液体制剂和制备稳定扑热息痛溶液的方法。
背景技术：
已知有一些活性成分在溶液中存在稳定性问题。部分这些问题是因为活性成分通过与大气氧或水溶液(aqueous solution)中的溶解氧反应而易发生氧化,随后产生不希望的降解产物。
扑热息痛是最近几十年在很多药物制剂中被广泛使用的活性成分，其通常被用作止痛药和退烧药。然而，由于它在水中溶解性差且由于水介质中的扑热息痛在氧气和/或光存在下不稳定，难以获得用于静脉灌注的药学即用型溶液。而且，所产生的一些氧化产物如苯醌亚胺对人肝脏有毒性，且还可导致有色化合物的形成，因此使得水溶液不适用于治疗应用。扑热息痛可通过多种降解途径分解。扑热息痛水解产生对氨基酚，对氨基酚易氧化产生深红色的奎宁亚胺(Fairbrother J.E.,Acetominophen, in analytical profiles of drugsubstances (1974), volume 3, pages 1-109)。扑热息痛pH-速率谱显示特定酸和特定碱催化，以及在pH为5至7范围内的最大稳定性(K. T. Koshy and J. L. Lach, J. Pharm. Sci. , Philadelphia, 1975)。也已知通过去除和/或中和的方式抑制氧的作用有可能显著地改进扑热息痛稳定性。根据W001/93830A1，可使用以下方法i)可通过提高水溶液温度来去除氧。ii)可通过将水溶液抽真空来去除氧。iii)通过用惰性气体如氮气或IS气在溶液中鼓泡(bubbling)来去除氧。iv)通过加入抗氧化剂来中和水溶液中的溶解氧。V)将加入抗氧化剂与去除氧组合。专利申请W098/05314A1描述了将扑热息痛在含水溶剂(auqeous solvent)中的溶液与pH为4至8的缓冲剂和自由基捕获剂组合。将不溶于水的惰性气体在所述含水溶剂中鼓泡以去除氧。根据EP 858329B1,使用抗氧化剂对扑热息痛的稳定性无显著影响,但其可以防止溶液着色。W003/041687A2申请涉及在低温下制备稳定化的无抗氧化剂溶液的方法，其由以下步骤组成通过惰性气体鼓泡来使溶液脱氧，使容器和制造管线中的气体脱氧，和使用浓惰性气体将包含溶质的小瓶和烧瓶钝化。基于在前的测试，通过惰性气体鼓泡使含水溶剂脱氧有助于溶液的稳定性，使其几乎无色。
根据以上W001/93830A1申请，通过惰性气体鼓泡仅能使氧含量降低至最低为2ppm的值。此外，含水制剂可包含抗氧化剂和羟基聚羧酸或盐(例如柠檬酸三钠或酒石酸二钠)。抗氧化剂的 存在实现了脱氧效果，但其无法代替脱氧。羟基聚羧酸的加入降低抗氧化剂消耗，并降低O. lmg/L溶液至1000mg/L溶液范围内的抗氧化剂浓度。小瓶灌装在惰性气氛下进行，塞瓶子在低压下进行以获得低于大气压的压力，直至最大65000Pa。令人惊奇地，本发明能够通过既不需要使用鼓泡装置，也不需要提高溶液温度来促进溶液脱氧的制备方法来制备包含在含水溶剂中的扑热息痛和抗氧化剂的稳定药物组合物。此制备方法无需使用低工作温度来确保溶液稳定性。取而代之，本发明涉及制备在pH为4至8的水溶液介质中的稳定扑热息痛溶液，I)其中脱氧过程仅通过用惰性气体吹储存罐的顶部空间来实现，且2)使用抗氧化剂以保护扑热息痛免受可能残留在溶液中的剩余氧的影响，消除了对低工作温度的需要。这点与现有技术相反，现有技术中普遍认为仅有通过鼓泡脱氧才能成功地制备稳定的溶液。而且，本发明还提供能量上更有效的制备方法(无需使用高或低的工作温度)，且消除了对鼓泡装置的需要，减少了与溶液直接接触的装置的数量，且也降低了可能的污染问题。脱氧的扑热息痛溶液使得用于扑热息痛稳定的抗氧化剂的含量更低，这使得合理化使用抗氧化剂且稳定了药物制剂中存在的其它赋形剂。
发明内容
本发明涉及制备基于扑热息痛的稳定化溶液的新型方法，其由以下步骤组成将溶液在制备工艺期间和灌装最终容器后保持于惰性气氛下，由此保护所述溶液免受可能的氧吸收的影响，以获得所述溶液中残留氧浓度小于2ppm,优选为Ippm量级,甚至O. 5ppm量级，且在所述灌装工艺后所述最终容器顶部空间(气相)中氧浓度小于10%，优选3%量级，甚至几乎无氧的水溶液。
具体实施例方式以下将更详细地说明本发明。I.含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，包含至少一种以下赋形剂抗氧化剂、多元醇、一种或多种缓冲剂、稳定剂、用于将所述制剂pH调节为4至8的碱或酸，其中所述溶剂中的制剂通过将惰性气体吹入罐的顶部空间和最终容器的顶部空间来脱氧。2.根据I项所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述抗氧化剂选自以下组中抗坏血酸、乙酸钠、偏亚硫酸氢钠、具有至少一个巯基官能团的有机化合物、柠檬酸盐，优选柠檬酸钠和柠檬酸、半胱氨酸和/或乙酰半胱氨酸。3.根据I或2项所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述抗氧化剂为偏亚硫酸氢钠。4.根据I或2项所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述抗氧化剂为柠檬酸钠。5.根据I或2项所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述抗氧化剂为半胱氨酸。6.根据I至5项之一所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述多元
醇为多羟基化醇或糖醇。7.根据6所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述多元醇为甘露醇。8.根据I至7项之一所述的含 水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述稳定剂为氯化镁。9.含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂,其中所述溶剂中的制剂通过吹氮以降低存在于罐和最终容器的顶部空间中氧的分压来脱氧，其中通过加入缓冲剂将pH调节为4至8，且其中所述制剂包含至少一种以下赋形剂水、半胱氨酸、柠檬酸钠、磷酸钠、氯化镁、甘露醇和用于将所述制剂pH调节为4至8的碱或酸。10.根据9项所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中溶液进一步包含偏亚硫酸氢钠。11.含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述溶剂中的制剂通过吹氩气以降低存在于罐和最终容器的顶部空间中氧的分压来脱氧，其中通过加入缓冲剂将水溶液的PH调节为4至8，且其中所述制剂包含至少以下一种赋形剂水、半胱氨酸、柠檬酸钠、磷酸钠、氯化镁、甘露醇和用于将PH调节为4至8的碱或酸。12.根据11项所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述溶液进一步包含偏亚硫酸氢钠。13.根据I至8项之一所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述缓冲剂选自磷酸盐和/或柠檬酸盐。14.根据13项所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述缓冲剂为磷酸钠。15.根据13项所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述缓冲剂为柠
檬酸钠。16.根据I至15项之一所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述扑热息痛的浓度不小于5mg/ml。17.根据I至15项之一所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述扑热息痛的浓度不大于15mg/ml。18.制备含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂的方法，其中所述溶剂中的制剂通过将惰性气体吹入罐的顶部空间和最终容器的顶部空间来脱氧，其中所述制剂包含至少一种以下赋形剂水、抗氧化剂、多元醇、一种或多种缓冲齐U、稳定剂、用于PH最终调节的碱或酸。19.根据18项所述的制备含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂的方法，其中所述惰性气体为氩气、氮气、氦气或氖气。20.根据18或19项所述的制备含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂的方法，其中所述惰性气体为氩气。21.根据19或20项所述的制备含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂的方法，其中所述惰性气体为氮气。
22.制备含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂的方法，其中所述溶剂中的制剂通过吹氮以降低存在于罐的顶部空间和最终容器的顶部空间中氧的分压来脱氧，其中通过加入缓冲剂将所述溶剂中制剂的PH调节为4至8，且所述制剂包含至少一种以下赋形剂水、半胱氨酸、柠檬酸钠、磷酸钠、氯化镁、甘露醇和用于将PH调节为4至8的碱或酸。23.根据22项所述的制备含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂的方法，其中溶液进一步包含偏亚硫酸氢钠。24.制备含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂的方法，其中所述溶剂中的制剂通过吹氩气以降低存在于罐的顶部空间和最终容器的顶部空间中氧的分压来脱氧，其中通过加入缓冲剂将所述制剂的PH调节为4 至8，且水溶液包含至少一种以下赋形剂水、半胱氨酸、柠檬酸钠、磷酸钠、氯化镁、甘露醇和用于将PH调节为4至8的碱或酸。25.根据24项所述的制备含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂的方法，其中所述溶液进一步包含偏亚硫酸氢钠。26.根据18至25项之一所述的制备含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂的方法，其中所述扑热息痛的浓度不小于5mg/ml。27.根据18至25项之一所述的制备含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂的方法，其中所述扑热息痛的浓度不大于15mg/ml。28.根据I至17项之一所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂在治疗疼痛和发烧中的应用。29.根据18至27项之一获得的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂在治疗疼痛和发烧中的应用。需要指出，虽然根据以上独立的项描述本发明，但全部这些项描述的是优选的方面，这些方面可彼此组合以进一步改进本发明的效果。根据本发明，含水溶剂优选为水。已知扑热息痛在水中的溶解度很低(“The MerckIndex，，，12th edition, page 9, n 45, 1996)。根据本发明的液体药物组合物优选为可注射的组合物。溶液中扑热息痛浓度优选为 2mg/ml 至 50mg/mlo本发明制备方法不包括使用惰性气体对水溶液或含水溶剂鼓泡。使用水将本发明的组合物制备为其中溶解氧含量小于8. 8mg/l的注射液。根据本发明，制备工艺期间所用的全部制备储存罐和管通过例如吹入惰性气体来清除其中所含的任何氧气。定义本发明的抗氧化剂是能够减缓或防止其它分子氧化的分子。水溶液稳定性受到抗氧化剂如半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、二硫苏糖醇、硫羟苹果酸、硫甘油或蛋氨酸、偏亚硫酸氢钠、抗坏血酸、乙酸钠、柠檬酸或柠檬酸钠存在的影响。抗氧化剂使溶液脱氧。出于上述原因，没有抗氧化剂会导致基本上脱氧的溶液在室温下一段时间后变为粉红色。本发明中的硫醇是包含由硫-氢组成的官能团(-SH)的化合物。作为醇基团(-0H)的硫类似物，此官能团被称为巯基或氢硫基。化合物半胱氨酸和谷胱甘肽是硫醇的实例。本发明中的稳定剂是有助于抑制两种或更多种其它化学品之间反应的化学物质。令人惊奇地，当稳定剂如氯化镁加入到本发明的扑热息痛溶液中时，溶液稳定性增加。镁也可以其它形式获得，如氧化物、葡萄糖酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、硫酸盐等。缓冲剂调节溶液的pH。将这些试剂加入到待置于酸性或碱性条件下的物质中，以稳定此物质。本文所用的缓冲剂适用于人注射给药，建立其pH为4至8，或优选5至7，更优选接近6 (扑热息痛水溶液稳定性的最佳pH)。适合的缓冲剂为例如磷酸氢钠、磷酸氢二钠、乙酸钠、柠檬酸钠或柠檬酸三钠缓冲剂。缓冲剂浓度可为O. I至10mg/ml。本发明的碱为当将其溶于水时导致溶液的氢离子活性低于纯水的任何化合物。所用的碱适用于人注射给药，建立其pH为4至8，优选5至7，更优选接近6 (扑热息痛水溶液稳定性的最佳pH)。适合的碱例如为氢氧化钠。本发明的酸为当将其溶于水时导致溶液的 氢离子活性高于纯水的任何化合物。所用的酸适用于人注射给药，建立其PH为4至8，或优选5至7，更优选接近6 (扑热息痛水溶液稳定性的最佳pH)。适合的酸例如为盐酸。本发明的多元醇为包含大于一个羟基(OH)的化合物。每个羟基与脂族骨架相连。本文所用的多元醇适用于人注射给药。甘露醇、山梨醇和/或木糖醇是多元醇的实例。根据本发明，用于制备工艺的罐优选为目前制备药物组合物所常用的标准不锈钢罐。罐的顶部空间为几乎灌满罐的顶部剩余体积。本发明中全部的“罐”是指扑热息痛制剂制备期间所用的上述罐。根据本发明，用于制备工艺的最终容器为目前制备药物组合物所常用的标准玻璃或塑料容器。最终容器的顶部空间为几乎灌满的最终容器，如安瓿瓶、注射瓶、输液瓶的顶部剩余体积。本发明中全部的“容器”是指扑热息痛制剂制备和/或(最后)储存期间所用的那些容器。惰性气体为活性物质保存期间所用的非反应性气体。氮气和氩气是化学中最常用的惰性气体。根据本发明，在制备工艺中使用惰性气体或惰性气体的混合物可以获得稳定的液体扑热息痛制剂。根据本发明，本发明所用的制备管为目前制备药物组合物所常用的标准管。在工业制备可注射的溶液的框架内，常使用热灭菌。尽管应注意使可注射的溶液在制备开始时脱氧，但溶液在随后的制备步骤期间会再次具有大量的溶解氧。如果将这些溶液热灭菌，特别是在约120° C的高温下热灭菌，剩余量的溶解氧会很容易与扑热息痛反应，导致其全部或部分降解。根据本发明，在将此溶液加入到容器前，在惰性气体下通过过滤对此制剂灭菌。在无菌条件下，在无菌惰性气体下，将此溶液加入到容器中。过滤灭菌能够克服在灭菌工艺期间扑热息痛氧化的问题。根据本发明，在将扑热息痛水溶液加入到最终容器前，例如通过吹入惰性气体将最终容器中所含的空气清除。当容器被灌满时，将其在优选氮气的惰性气氛下，在优选Iatm的压力下塞住。根据本发明，所用的脱氧工艺不使用惰性气体对水溶液进行任何鼓泡来实现。与此事实无关，脱氧工艺对确保扑热息痛水溶液充分脱氧仍是有效且适当的。根据本发明，在制备工艺期间和在最终容器灌装后，通过将溶液保持在惰性气氛下，扑热息痛水溶液的稳定性会显著增加。在优选实施方式中，罐和容器的顶部空间几乎完全脱氧。在更优选的实施方式中，罐和容器的顶部空间几乎完全脱氧，即制备和储存中涉及的全部可能的顶部空间均被脱氧。优选地,最终的液体扑热息痛制剂被等渗透压化(isotonized)。
实施例为了研究影响液体扑热息痛溶液稳定性的参数，对于不同制剂和不同制备工艺制备了若干测试溶液。为了在测试溶液中进行扑热息痛分析，使用以下确认方法色谱系统
权利要求
1.含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，包含至少一种以下赋形剂抗氧化剂、多元醇、一种或多种缓冲剂、稳定剂、用于将所述制剂PH调节为4至8的碱或酸，其中所述溶剂中的制剂通过将惰性气体吹入罐的顶部空间和最终容器的顶部空间来脱氧。
2.根据权利要求I所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述抗氧化剂选自以下组中抗坏血酸、乙酸钠、偏亚硫酸氢钠、具有至少一个巯基官能团的有机化合物、柠檬酸盐，优选柠檬酸钠和柠檬酸、半胱氨酸和/或乙酰半胱氨酸。
3.根据权利要求I或2所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述抗氧化剂为偏亚硫酸氢钠。
4.根据权利要求I或2所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述抗氧化剂为朽1檬酸钠。
5.根据权利要求I或2所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述抗氧化剂为半胱氨酸。
6.根据权利要求I至5之一所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述多元醇为多羟基化醇或糖醇。
7.根据权利要求6所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述多元醇为甘露醇。
8.根据权利要求I至7之一所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述稳定剂为氯化镁。
9.含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述溶剂中的制剂通过吹氮以降低存在于罐和最终容器的顶部空间中氧的分压来脱氧，其中通过加入缓冲剂将pH调节为4至8，且其中所述制剂包含至少一种以下赋形剂水、半胱氨酸、柠檬酸钠、磷酸钠、氯化镁、甘露醇和用于将所述制剂PH调节为4至8的碱或酸。
10.根据权利要求9所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中溶液进一步包含偏亚硫酸氢钠。
11.含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述溶剂中的制剂通过吹氩气以降低存在于罐和最终容器的顶部空间中氧的分压来脱氧，其中通过加入缓冲剂将水溶液的pH调节为4至8，且其中所述制剂包含至少一种以下赋形剂水、半胱氨酸、柠檬酸钠、磷酸钠、氯化镁、甘露醇和用于将PH调节为4至8的碱或酸。
12.根据权利要求11所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述溶液进一步包含偏亚硫酸氢钠。
13.根据权利要求I至8之一所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述缓冲剂选自磷酸盐和/或柠檬酸盐。
14.根据权利要求13所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述缓冲剂为磷酸钠。
15.根据权利要求13所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述缓冲剂为柠檬酸钠。
16.根据权利要求I至15之一所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述扑热息痛的浓度不小于5mg/ml。
17.根据权利要求I至15之一所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述扑热息痛的浓度不大于15mg/ml。
18.制备含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂的方法，其中所述溶剂中的制剂通过将惰性气体吹入罐的顶部空间和最终容器的顶部空间来脱氧，其中所述制剂包含至少一种以下赋形剂水、抗氧化剂、多元醇、一种或多种缓冲剂、稳定剂、用于PH最终调节的碱或酸。
19.根据权利要求18所述的制备含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂的方法，其中所述惰性气体为氩气、氮气、氦气或氖气。
20.根据权利要求18或19所述的制备含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂的方法，其中所述惰性气体为氩气。
21.根据权利要求19或20所述的制备含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂的方法，其中所述惰性气体为氮气。
22.制备含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂的方法，其中所述溶剂中的制剂通过吹氮以降低存在于罐的顶部空间和最终容器的顶部空间中氧的分压来脱氧，其中通过加入缓冲剂将所述溶剂中制剂的PH调节为4至8，且所述制剂包含至少一种以下赋形剂水、半胱氨酸、柠檬酸钠、磷酸钠、氯化镁、甘露醇和用于将PH调节为4至8的碱或酸。
23.根据权利要求22所述的制备含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂的方法，其中溶液进一步包含偏亚硫酸氢钠。
24.制备含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂的方法，其中所述溶剂中的制剂通过吹氩气以降低存在于罐的顶部空间和最终容器的顶部空间中氧的分压来脱氧，其中通过加入缓冲剂将所述制剂的PH调节为4至8，且水溶液包含至少一种以下赋形剂水、半胱氨酸、柠檬酸钠、磷酸钠、氯化镁、甘露醇和用于将PH调节为4至8的碱或酸。
25.根据权利要求24所述的制备含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂的方法，其中所述溶液进一步包含偏亚硫酸氢钠。
26.根据权利要求18至25之一所述的制备含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂的方法，其中所述扑热息痛的浓度不小于5mg/ml。
27.根据权利要求18至25之一所述的制备含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂的方法，其中所述扑热息痛的浓度不大于15mg/ml。
28.根据权利要求I至17之一所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂在治疗疼痛和发烧中的应用。
29.根据权利要求18至27之一获得的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂在治疗疼痛和发烧中的应用。
全文摘要
本发明涉及药用的扑热息痛稳定液体制剂和制备稳定扑热息痛溶液的方法。
文档编号A61K31/167GK102711726SQ200980163266
公开日2012年10月3日 申请日期2009年12月10日 优先权日2009年12月10日
发明者D·S·维赖斯费雷拉, J·P·席尔瓦塞拉, N·M·阿劳若金塔尔 申请人:特克尼梅德医疗技术股份公司