专利名称：苯甲酸利扎曲普坦口腔喷雾剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种苯甲酸利扎曲普坦制剂。
背景技术：
苯甲酸利扎曲普坦是第二代5-羟色胺(5-HT)受体激动剂，1998年在美国上市，用 于治疗急性偏头痛，具有起效快、疗效好、剂量低、应用范围广、副作用小等优点。口服苯甲 酸利扎曲普坦5mg对偏头痛的缓解率比第一代普坦类药物舒马曲坦lOOmg高，副作用较舒 马曲坦轻，可用于有或无先兆偏头痛发作的急性治疗，对复发性偏头痛有效。苯甲酸利扎曲 普坦的突出特点是对5-HT1B和5-HT1D具有高度亲和力，而对其它5-HT1受体和5-HT7受 体亲和力较低，对5-HT2、5-HT3、肾上腺素、DA、组胺、胆碱或BZ受体无明显活性，因此可用 于高血压患者的偏头痛治疗。苯甲酸利扎曲普坦口服给药的生物利用度仅为45%，达到最高血浆浓度约需1 1.5小时，生物半衰期(t1/2)约为2-3小时。虽然食物对苯甲酸利扎曲普坦的生物利用度无 明显的影响，但使达峰时间延迟约1小时。目前，上市的苯甲酸利扎曲普坦制剂有片剂、口崩片、冻干速溶片和胶囊等，均为 口服固体制剂，起效较慢，口服30分钟后头痛缓解率仅13 28%，2小时后缓解率为70%， 而迅速缓解头痛症状是偏头痛患者的迫切需要。冻干速溶片的溶出速率虽然快，但冻干工 艺的生产成本高。同时，苯甲酸利扎曲普坦口服给药的首过效应明显，生物利用度较低，需 要采用制剂技术提高其生物利用度。
发明内容
本发明的目的在于提供一种苯甲酸利扎曲普坦口腔喷雾剂及其制备方法，以克服 现有技术存在的缺陷，更好地满足临床需要。本发明所述的苯甲酸利扎曲普坦口腔喷雾剂， 以水为溶剂，含有如下含量的组分
3. 6-14. 5g/100ml 0.l-50g/100ml 0.05-5g/100ml 0.01-3g/100ml
准；
苯甲酸利扎曲普坦 增溶剂 吸收促进剂 矫味剂
其中100ml指的是，以所述苯甲酸利扎曲普坦口腔喷雾剂的体积为100ml为基
所述增溶剂，也称为助溶剂，可选用醇类、有机酸类或表面活性剂中的一种以上；
所述醇类选自乙醇、丙二醇、甘油或聚乙二醇中的一种以上；
所述有机酸选自醋酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸中的一种以上；
所述表面活性剂选自吐温、泊洛沙姆、卖泽或月桂醇硫酸钠中的一种以上；
使用增溶剂的目的是提高苯甲酸利扎曲普坦和/或矫味剂的溶解度；
所述吸收促进剂选自水溶性氮酮、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(labrasol)、癸酸钠、冰片、壳聚糖、卡波普或羟丙甲基纤维等中的一种以上，优选癸酸钠、辛酸癸酸聚乙二醇甘 油酯或卡波普，主要用来促进苯甲酸利扎曲普坦透过口腔粘膜的吸收，从而提高生物利用 度；所述矫味剂包括甜味剂和芳香矫味剂中的一种以上；所述甜味剂选自安赛蜜、阿 斯巴甜、纽甜、三氯蔗糖、蔗糖、糖精钠、甜菊苷、天冬甜素、甘草甜素、甜蜜素或木糖醇中的 一种以上，所述芳香矫味剂选用薄荷油、薄荷醇、薄荷香精或水果香精等中的一种以上；进一步，所述苯甲酸利扎曲普坦口腔喷雾剂，还包含有抗氧剂，含量为0. 02 2g/100ml,所述抗氧剂为维生素C、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠或乙二胺四乙酸二钠 (EDTA-2Na)中的一种以上；进一步，本发明的苯甲酸利扎曲普坦口腔喷雾剂，还包含有抑菌剂，含量为0 lg/100ml，所述抑菌剂为对羟基苯甲酸酯、山梨酸或苯甲醇中的一种以上；优选的，所述的苯甲酸利扎曲普坦口腔喷雾剂，含有如下含量的组分苯甲酸利扎曲普坦 7. 3 14. 5g/100ml吸收促进剂0. 1 2g/100ml增溶剂1 40g/100ml矫味剂0. 2 1. 5g/100ml其中，吸收促进剂优选辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、癸酸钠或羟丙甲基纤维素中的 一种以上；增溶剂优选柠檬酸、乙醇、丙二醇或泊洛沙姆中的一种以上；矫味剂优选薄荷醇、阿斯巴甜或安赛蜜中的一种以上。更优选的，所述的苯甲酸利扎曲普坦口腔喷雾剂，含有如下含量的组分苯甲酸利扎曲普坦 7.3g/100ml吸收促进剂0. 2 lg/100ml增溶剂10 30g/100ml矫味剂0. 2 lg/100ml其中，吸收促进剂优选辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯或羟丙甲基纤维素中的一种以 上；增溶剂优选乙醇和丙二醇，二者的重量比例为0.2 1 1 0.2;矫味剂优选薄荷醇或阿斯巴甜中的一种以上；本发明所述的苯甲酸利扎曲普坦口腔喷雾剂的制备方法包括如下步骤将增溶剂溶于水中，加苯甲酸利扎曲普坦使溶解，再加入吸收促进剂、矫味剂、抗 氧剂和抑菌剂，溶解，定容到100ml，溶液过0. 22 μ m微孔滤膜，即可获得所述苯甲酸利扎曲 普坦口腔喷雾剂，将其灌装于带有定量阀的喷雾瓶中，即可使用，每次喷出体积为0. Iml0本发明的苯甲酸利扎曲普坦口腔喷雾剂可用于有或无先兆偏头痛发作的急性治 疗、高血压患者的偏头痛治疗，可通过舌下喷雾或口腔喷雾途径施加于需要治疗的患者，剂 量一般为7. 3 14. 6mg/次，具体可根据病人的病情、年龄等，由医师决定。本发明的苯甲酸利扎曲普坦口腔喷雾剂，经口腔或舌下喷雾给药后，药物可经口 腔或舌下粘膜吸收，避免肝脏首过效应及食物的影响，因而吸收迅速、起效快、生物利用度 高。同时，喷 雾剂使用方便，给药时不需用水送服，特别适合于不顺从口服和注射的患者。此外，喷雾剂为液体制剂，生产过程无粉尘，易于劳动保护，规模化生产成本较低。
具体实施例方式实施例1配方苯甲酸利扎曲普坦7.3g癸酸钠0. 3g阿斯巴甜0. 5g乙醇25g丙二醇10g薄荷醇0. 4gEDTA-2Na0. 05g山梨酸0. lg蒸馏水加至100ml制法取苯甲酸利扎曲普坦7. 3g，加25g乙醇、10g丙二醇和50ml蒸馏水，搅拌使 溶解。加入癸酸钠0. 3g、阿斯巴甜0. 5g、EDTA-2Na 0. 05g、山梨酸0. lg，薄荷醇0. 4g，溶解 后加蒸馏水定容至100ml。溶液过0. 22 y m微孔滤膜，灌装于带有定量阀的喷雾瓶中。实施例2配方苯甲酸利扎曲普坦 3.6g水溶性氮酮0. 8g乙醇10g丙二醇10g羟丙甲基纤维素0. lg纽甜0. 3g柠檬香精0. 2gEDTA-2Na0. lg山梨酸钾0. 15g蒸馏水加至100ml 制法将0. lg羟丙甲基纤维素溶于70ml纯水中，加乙醇10g、丙二醇10g、苯 甲酸利扎曲普坦3. 6g，搅拌使溶解。加入水溶性氮酮0. 8g、纽甜0. 6g、柠檬香精0. 2g、 EDTA-2NaO. lg、山梨酸钾0. 15g，溶解后，加蒸馏水定容至100ml。溶液过0. 22 ym微孔滤膜，
灌装于带有定量阀的喷雾瓶中。实施例3配方苯甲酸利扎曲普坦14. 5g柠檬酸2g丙二醇15g乙醇25g辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯0.5g三氯蔗糖0. 3g薄荷醇0. 4g
5
EDTA-2Na 0. Ig尼泊金甲酯 0. 15g蒸馏水加至100ml制法柠檬酸2g溶于15g乙醇、15g丙二醇和50g水中，加苯甲酸利扎曲普坦 14. 5g，搅拌使溶解。加三氯蔗糖0.3g、尼泊金甲酯0. 15g、EDTA-2Na 0. lg，溶解后，加入溶 解0. 4g薄荷醇和0. 5g辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的乙醇溶液10g，混勻，加蒸馏水定容至 IOOml。溶液过0. 22 μ m微孔滤膜，灌装于带有定量阀的喷雾瓶中。实施例4按实施例2制备苯甲酸利扎曲普坦口腔喷雾剂，以5mg/kg剂量(以利扎曲普坦 计)口腔喷雾给予腹腔注射苯巴比妥麻醉后的SD大鼠，大鼠体重250 士 10g，药物主要喷于 舌下及口腔粘膜。另配制苯甲酸利扎曲普坦的生理盐水溶液，以上述相同的剂量分别以口 腔喷雾和灌胃给予SD大鼠，作为对照，每组均为6只大鼠。分别于给药后不同时间从眼眶 静脉取血约0. 5ml，用HPLC法测定血浆中利扎曲普坦的浓度，计算血浆中利扎曲普坦的峰 浓度(Cmax)、达Cmax所需的时间(Tmax)、消除半衰期(t1/2)及血药浓度-时间曲线下的面积 (AUC)。结果见表1。表1苯甲酸利扎曲普坦喷雾剂经大鼠口腔喷雾给药、水溶液喷雾和灌胃给药的药 动学参数
权利要求
苯甲酸利扎曲普坦口腔喷雾剂，其特征在于，以水为溶剂，含有如下含量的组分苯甲酸利扎曲普坦3.6-14.5g/100ml增溶剂 0.1-50g/100ml吸收促进剂 0.05-5g/100ml矫味剂 0.01-3g/100ml其中100ml指的是，以所述苯甲酸利扎曲普坦口腔喷雾剂的体积为100ml为基准。
2.根据权利要求1所述的苯甲酸利扎曲普坦口腔喷雾剂，其特征在于，所述增溶剂，选 用醇类、有机酸类或表面活性剂中的一种以上。
3.根据权利要求2所述的苯甲酸利扎曲普坦口腔喷雾剂，其特征在于，所述醇类选自 乙醇、丙二醇、甘油或聚乙二醇中的一种以上；所述有机酸选自醋酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸中的一种以上； 所述表面活性剂选自吐温、泊洛沙姆、卖泽或月桂醇硫酸钠中的一种以上。
4.根据权利要求1所述的苯甲酸利扎曲普坦口腔喷雾剂，其特征在于，所述吸收促进 剂选自水溶性氮酮、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(labrasol)、癸酸钠、冰片、壳聚糖、卡波普或 羟丙甲基纤维中的一种以上。
5.根据权利要求4所述的苯甲酸利扎曲普坦口腔喷雾剂，其特征在于，所述吸收促进 剂选自癸酸钠、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、羟丙甲基纤维素或卡波普中的一种以上。
6.根据权利要求1所述的苯甲酸利扎曲普坦口腔喷雾剂，其特征在于，所述矫味剂包 括甜味剂和芳香矫味剂中的一种以上。
7.根据权利要求1所述的苯甲酸利扎曲普坦口腔喷雾剂，其特征在于，还包含有抗氧 剂，含量为0. 02 2g/100ml。
8.根据权利要求1所述的苯甲酸利扎曲普坦口腔喷雾剂，其特征在于还包含有抑菌 剂，含量为0 lg/100ml。
9.一种苯甲酸利扎曲普坦口腔喷雾剂，含有如下含量的组分 苯甲酸利扎曲普坦7. 3 14. 5g/100ml吸收促进剂0. 1 2g/100ml增溶剂1 40g/100ml矫味剂0. 2 1. 5g/100ml其中，吸收促进剂为辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、癸酸钠或羟丙甲基纤维素中的一种以上； 增溶剂为柠檬酸、乙醇、丙二醇或泊洛沙姆中的一种以上； 矫味剂为薄荷醇、阿斯巴甜或安赛蜜中的一种以上。
10.一种苯甲酸利扎曲普坦口腔喷雾剂，含有如下含量的组分 苯甲酸利扎曲普坦7. 3g/100ml吸收促进剂0. 2 lg/100ml增溶剂10 30g/100ml矫味剂0. 2 lg/100ml其中，吸收促进剂为辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯或羟丙甲基纤维素中的一种以上； 增溶剂为乙醇和丙二醇，二者的比例为0.2 1 1 0.2; 矫味剂为薄荷醇或阿斯巴甜中的一种以上。增溶剂 吸收促进剂 矫味剂,0.l-50g/100ml 0.05-5g/100ml 0.01-3g/100ml
全文摘要
本发明公开了一种苯甲酸利扎曲普坦口腔喷雾剂，以水为溶剂，含有如下含量的组分苯甲酸利扎曲普坦3.6-14.5g/100ml，增溶剂0.1-50g/100ml，吸收促进剂0.05-5g/100ml，矫味剂0.01-3g/100ml。本发明的苯甲酸利扎曲普坦口腔喷雾剂，经口腔或舌下喷雾给药后，药物可经口腔或舌下粘膜吸收，避免肝脏首过效应及食物的影响，因而吸收迅速、起效快、生物利用度高。同时，喷雾剂使用方便，给药时不需用水送服，特别适合于不顺从口服和注射给药的患者。此外，喷雾剂为液体制剂，生产过程无粉尘，易于劳动保护，规模化生产成本较低。
文档编号A61K9/12GK101856329SQ20101019128
公开日2010年10月13日 申请日期2010年6月2日 优先权日2010年6月2日
发明者侯惠民, 夏怡然, 王健, 陈芳 申请人:上海现代药物制剂工程研究中心有限公司