专利名称：一种丹酚酸膜缓控释滴丸处方的优化方法及滴丸制备方法
技术领域：
本发明属于滴丸生产技术领域，具体涉及一种丹酚酸膜缓控释滴丸处方的优化方 法及滴丸制备方法。
背景技术：
丹酚酸是中药丹参水溶性有效成分，临床上用于治疗冠心病和脑动脉硬化。丹酚 酸在药理活性方面的作用包括对心脏的保护作用、对脑损伤的保护作用、抑制血栓形成 的作用、抗血小板凝集的良好选择性作用、抗白内障形成的作用、对肝和肾损伤的保护作用寸。目前国内在丹酚酸的开发主要集中在静脉注射粉针。但丹酚酸静脉注射后在体内 分布快，消除快，难以维持长时间的有效血药浓度。如多次静注，顺应性也差。微丸缓控释制剂的研发比较常见，但微丸制备过程复杂，影响成形的工艺参数和 影响因素较多，生产设备和生产成本较高，所以这也是国内微丸制剂的瓶颈。相对微丸来 说，滴丸生产工艺相对简单，所以滴丸包衣缓控释制剂具有良好的产业化前景。但是丹酚酸 薄膜包衣缓控释滴丸的制剂设计和制备工艺存在一定的技术难度，工艺重现性不稳定，所 以未见相关技术报道。
发明内容
本发明的目的是克服丹酚酸应用中的瓶颈，主要是剂型不足的缺陷，提供一种丹 酚酸膜缓控释滴丸处方的优化方法。本发明的另一个目的是提供一种丹酚酸膜缓控释滴丸。本发明的另一个目的是提供所述丹酚酸膜缓控释滴丸的制备方法。本发明的目的通过以下技术方案予以实现提供一种丹酚酸膜缓控释滴丸处方的优化方法，包括以下步骤(1)固定丸芯处方和包衣工艺参数，对包衣处方组分进行单因素考察；所述单因 素包括乙基纤维素的用量、丙烯酸树脂的选择用量和包衣膜的厚度；(2)选择步骤(1)所述因素的8水平进行均勻设计优化处方，获得接近于理想的释 放的处方；(3)将步骤(2)处方结果代入现有的均勻设计软件，用多元非线性逐步回归法，得 到回归方程，综合回归方程与实验结果得到最终优化包衣处方。本发明提供了采用上述优化方法获得的丹酚酸膜缓控释滴丸的包衣处方，各组分 的用量按照以下比例乙基纤维素和/或丙烯酸树脂 4.0g;邻苯二甲酸二乙酯2.5ml;95% 乙醇100ml;优选的，所述包衣各组分按照以下比例
4
乙基纤维素丙烯酸树脂
3. 0g； l.Og； 2. 5ml ； 100ml ；邻苯二甲酸二乙酯95% 乙醇所述95%的乙醇浓度为体积百分比浓度。本发明同时提供了采用上述优化包衣处方的滴丸，丸芯各组分的用量按照以下比 例包衣增重3%。所述丙烯酸树脂优选采用高渗透性丙烯酸树脂(Eudragit RL100)和低渗透性丙 烯酸树脂(Eudragit RS100)按照重量比为1 1. 5 1的混合物，优选的二者的比例为 1 1。本发明同时提供了所述丹酚酸膜缓控释滴丸的制备方法，包括以下步骤(1)丸芯制备按比例取PEG6000和PEG400置于烧杯中，水浴(80°C保温)加热至熔融，按比例加 入丹酚酸原料药搅拌均勻至溶化；静置于80°C水浴中保温30min，待气泡除尽，得混合熔融 液备用；(2)将步骤(1)除尽气泡的混合熔融液转入贮液器中，在保温80士2°C的条件下， 控制滴速，优选控制滴速约为30 35滴/min，将混合熔融液逐滴滴入二甲基硅油冷凝液中 (二甲基硅油冷凝液温度为10 25°C )，待冷凝完全，收集滴丸，并用石油醚荡洗干净滴丸 表面附着的液状二甲基硅油，待石油醚挥发完后，放置干燥器中干燥，即得滴丸丸芯；(3)按比例以乙基纤维素、丙烯酸树脂、邻苯二甲酸二乙酯配制包衣液，完全溶解， 采用糖衣锅进行包衣，包衣溶媒为体积比浓度为95%的乙醇，每批包衣量为100 150g，包 衣温度为30°C，包衣锅转速为20r/min，包衣锅内径为30cm，垂直倾角为30°。本发明的有益效果是(1)本发明采用科学的方法首先优化了滴丸的处方设计，并建立了一种滴丸制备丹酚酸原料药2. 5g聚乙二醇6000 (PEG6000)15. 0g ；聚乙二醇400(PEG400)2mL ；包衣增重为丸芯重量的2. 0 5. 0%。本发明提供一种优选的丹酚酸膜缓控释滴丸，其组成为丸芯丹酚酸原料药 2. 5g ；PEG600015. 0g ；
15. 0g；
2mL。PEG400^包衣乙基纤维素丙烯酸树脂(RL100邻苯二甲酸二乙酯95% 乙醇
3. 0g RS100) l.Og
2. 5ml 100ml技术的处方设计参照。(2)本发明提供的丹酚酸滴丸，以乙基纤维素为包衣材料，丙烯酸树脂Eudragit RL100和Eudragit RS100为渗透性致孔剂，应用膜缓控释滴丸技术，成功实现12h缓慢释放 药物，有利于药物在体内形成平稳的血药浓度，延长药物的有效作用时间，具有良好的临床 顺应性和治疗质量。(3)本发明固定技术比较成熟的丸芯处方和包衣工艺参数，对包衣处方组分进行 单因素考察，获得接近于理想释放的处方；将处方结果代入均勻设计优化方法，用多元非线 性逐步回归法，综合回归方程与实验结果得到最终优化包衣处方。并进一步提供了滴丸的 优选处方和制备方法。本发明采用科学的方法优化了滴丸的处方设计，以乙基纤维素为包 衣材料，丙烯酸树脂Eudragit RL100和Eudragit RS100为渗透性致孔剂，应用膜缓控释滴 丸技术，成功实现12h缓慢释放药物，有利于药物在体内形成平稳的血药浓度，延长药物的 有效作用时间，具有良好的临床顺应性和治疗质量，而且制备方法简单，工艺重现性好。
图1丹酚酸B对照品的HPLC图谱图2丹酚酸的HPLC图谱图3以紫外分光光度法测定的药物释放数据图4以HPLC法测定的药物释放数据
具体实施例方式下面结合附图和具体实施例进一步详细说明本发明。实施例11仪器与材料1. 1仪器设备UV-1700型紫外可见分光光度仪(岛津有限公司)ZRS-8G型智能药物溶出仪(天大天发科技有限公司)BY 40U型糖衣机(泰州市金台制药机械有限公司)1. 2 材料聚乙二醇400(PEG400)(分析纯，天津市大茂化学试剂厂，天津，中国)聚乙二醇6000 (PEG6000)(分析纯，天津市大茂化学试剂厂，天津，中国)邻苯二甲酸二乙酯(DEP)(分析纯，天津市大茂化学试剂厂，天津，中国)乙基纤维 素(上海卡乐康包衣技术有限公司，上海，中国)低渗丙烯酸树脂Eudragit (RS 100) (Degussa China co. Ltd)高渗丙烯酸树脂 Eudragit (RL 100) (Degussa China co. Ltd)95%乙醇(分析纯，天津市富宇精细化工有限公司，天津，中国)丹参酚酸原料药(上海泸云医药开发有限公司，SAB061228，上海，中国)丹酚酸B对照品(中国药品生物制品检定所，111562，北京，中国)2.丹酚酸及丹酚酸B的含量2. 1丹酚酸UV含量测定
精密称取丹酚酸B对照品，以蒸馏水为溶剂，配制成浓度为20ug/ml的溶液，以及 与之相当的辅料溶液，以蒸馏水为空白，用紫外分光光度法在200 400nm范围内扫描， 丹酚酸B在286nm处有最大吸收，且无辅料干扰。主药在2. 51 y g/mL 30. 12 y g/mL L 范围内，线性关系良好，其标准曲线是A = 0. 0271C-0. 0037 (r = 0. 9995)，平均回收率为 100. 2%, RSD 为 0. 97% (n = 9)2. 2丹酚酸HPLC含量测定色谱条件色谱柱Diamonsil C18 (250mmX 4. 6mm，5 y m)，流动相甲醇乙腈水 甲酸(30 10 59 1)，检测波长286nm，柱温35°C。色谱图见附图1和附图2所示。2. 3丹酚酸及丹酚酸B含量总丹酚酸的含量范围为60% 90%，丹酚酸B的含量范围为50% 80%。3.丹酚酸缓释滴丸制备工艺缓释滴丸的制备包括丸芯的制备与包衣过程两部分，但包衣工艺参数对释药过程 的影响相对较大，本发明将丸芯处方和包衣工艺参数固定，然后考察包衣膜处方因素对缓 释滴丸释药过程的影响。根据预试验结果，确定本品的制备工艺如下丸芯处方按照以下比例丹酚酸原料药 2. 5gPEG600015. 0gPEG4002mL丸芯制备取处方量PEG6000和PEG400置于烧杯中，水浴(80°C保温)加热至熔融，加入处方 量丹酚酸B搅拌均勻至溶化。接着静置于80°C水浴中保温30min，待气泡除尽，备用。将上述除尽气泡的混合熔融液转入贮液器中，在保温80士2°C的条件下，控制滴速 及滴距(约为30 35滴/min)，逐滴滴入二甲基硅油冷凝液中(10 25°C )，待冷凝完全， 收集滴丸，并用石油醚荡洗干净滴丸表面附着的液状二甲基硅油，待石油醚挥发完后，放置 干燥器中干燥，即得。滴丸表面为棕褐色，表面光滑且色泽均勻，每粒滴丸约重45mg。4.薄膜包衣按处方配置包衣液，超声使其完全溶解。采用改进的糖衣锅进行包衣，每批包衣量 为100 150g，包衣温度为20°C，包衣溶媒为95%乙醇。包衣锅转速为20r/min，包衣液流 速视具体处方情况而定，包衣锅内径为30cm，垂直倾角为30°。4. 1均勻设计优化丹酚酸膜缓释滴丸处方通过单因素考察，选择对释放度影响较大的3个因素，即乙基纤维素(EC)的用量、 丙烯酸树脂(Eudragit)的用量和包衣膜的厚度。因此，本实验选择3因素8水平进行均勻 设计优化处方，因素水平表见表1。根据Higuchi方程，药物累积释放度Q与时间t的关系 为Q = KJ1气其中Kh为Higuchi系数 进行体外释放试验以药物2h、4h、6h、8h、10h、12h 的KH与理想膜控型药物各小时&差值绝对值之和(Y)为处方优劣的评价指标，优选包衣 液处方。优化指标K = | KH2h-0. 2614 | +1 KH4h_0. 2523 | +1 KH6h_0. 2610 | +1 KH8h_0. 2557 | +1 KHloh-0. 25511 + KH12h-0. 2461
K越接近0，表示药物的释放越接近于理想的释放。表1均勻设计的因素和水平表Factors and levels for U8(8X42)Uniform Design 表2E均勻设计和实验结果xperiment and result of Uniform Design 将试验结果代入均勻设计软件，用多元非线性逐步回归法，得到回归方程K = 3. 6711-1. 2721Xr0. 2180X2+0. 1134X12-0. 1665X32+0. 1466X1X3+0. 0569X2X3Q = 0. 0004，S = 0. 0188，r = 0. 9999F = 317，查表得F(6，1) = 234，F检验结果表 明该回归方程显著有效。从回归方程可得出三因素影响药物接近理想释放的次序X3(丙 烯酸树脂用量)> XI (乙基纤维素用量)>X2(包衣增重)，综合考虑回归方程与实验情况 得到最终优化可得包衣液处方。实施例2丸芯参照现有技术方案，按照实施例的方法均勻设计最优包衣液处方乙基纤维素3.0g丙烯酸树月旨(RL100 RS100 = 1 1) l.Og邻苯二甲酸二乙酯2.5ml
95% 乙醇100ml包衣增重3.0%按照优化处方制备丹酚酸膜缓释滴丸3批，分别使用紫外分光度法和高效液相色 谱法测定12小时药物累积释放度，结果见附图3和附图4，附图3和附图4中曲线1为批次 1的实验结果，曲线2为批次2的实验结果，曲线3为批次3的实验结果，由附图3和附图4 可见，三批滴丸药物释放均一，重现性良好，两种检测方法结果一致，没有显著性差异。取3批丹酚酸包衣滴丸平均体外释放度数据，分别按零级、一级和Higuichi方程 拟合释药行为，释药的百分率最接近一级释放方程
0111]ln(lOO-Q) = -0. 1924t+4. 4861 (r =0. 9918)，0112]并较符合Higuichi方程0113]Q = 25. 913t1/2+5. 238 (r = 0. 9852)0114]实施例3制备方法等同实施例1。0115]丸芯0116]丹酚酸原料药 2. 5g0117]PEG6000 15.0g0118]PEG400 2mL0119]包衣0120]乙基纤维素 3. 0g0121]丙烯酸树脂(RL100 RS100 = 1. 51) l.Og0122]邻苯二甲酸二乙酯2. 5ml0123]95%乙醇100ml0124]包衣增重2. 0%0125]实施例4制备方法等同实施例1。0126]丸芯0127]丹酚酸原料药 2. 5g0128]PEG6000 15.0g0129]PEG400 2mL0130]包衣0131]乙基纤维素 3. 0g0132]丙烯酸树脂(RL100 RS100 = 1. 51) l.Og0133]邻苯二甲酸二乙酯2. 5ml0134]95%乙醇100ml0135]包衣增重4. 0%0136]实施例50137]丸芯0138]丹酚酸原料药 2. 5g0139]PEG6000 15.0g0140]PEG400 2mL0141]包衣
乙基纤维素3．og
丙烯酸树脂(RLl00RSl001．41)1．og
邻苯二甲酸二乙酯2．5m]
95％乙醇lOOml
包衣增重5．o％
制备方法等同实施例2。
实施例6
丸芯
PEG600015．og
PEG，4002m[+
包衣
乙基纤维素4．og
PFG-4002．Om]
邻苯二甲酸二乙酯 2．5m]
95％乙醇lOOml
包衣增重3．o％
制备方法等同实施例2。
丸芯
丹酚酸原料药2．5g
PEG600015．og
PEG，4002mI+
包衣
丙烯酸树脂(RLl00RSl00=11)4．og
邻苯二甲酸二乙酯2．5ml
95％乙醇[OOml
包衣增重3．o％。
丸芯
丹酚酸原料药2．5g
PEG600015．og
PEG，4002mI+
包衣
乙基纤维素3．og
丙烯酸树脂(RLl00RSl00=1．51)1．og
邻苯二甲酸二乙酯2．5m]
95％乙醇。tOOml
包衣增重3．o％。
滴丸的制备(1)丸芯制备按比例取PEG6000和PEG400置于烧杯中，水浴(80°C保温)加热至熔融，按比例加 入丹酚酸原料药搅拌均勻至溶化；静置于80°C水浴中保温30min，待气泡除尽，得混合熔融 液备用；(2)将步骤(1)除尽气泡的混合熔融液转入贮液器中，在保温80士2°C的条件下， 控制控制滴速约为30 35滴/min，将混合熔融液逐滴滴入二甲基硅油冷凝液中(二甲基 硅油冷凝液温度为10 25°C )，待冷凝完全，收集滴丸，并用石油醚荡洗干净滴丸表面附着 的液状二甲基硅油，待石油醚挥发完后，放置干燥器中干燥，即得。(3)按比例以乙基纤维素、丙烯酸树脂、邻苯二甲酸二乙酯配制包衣液，完全溶解， 采用糖衣锅进行包衣，包衣溶媒为体积比浓度为95%的乙醇，每批包衣量为5 7g，包衣温 度为20°C，包衣锅转速为20r/min，包衣锅内径为30cm，垂直倾角为30°。滴丸表面为棕褐色，表面光滑且色泽均勻。
权利要求
一种丹酚酸膜缓控释滴丸处方的优化方法，其特征在于包括以下步骤(1)固定丸芯处方和包衣工艺参数，对包衣处方组分进行单因素考察；所述单因素包括乙基纤维素的用量、丙烯酸树脂的选择及用量和包衣膜的厚度；(2)选择步骤(1)所述因素的8水平进行均匀设计优化处方，获得接近于理想的释放的处方；(3)将步骤(2)处方结果代入均匀设计软件，用多元非线性逐步回归法，得到回归方程，综合回归方程与实验结果得到最终优化包衣处方。
2.一种采用权利要求1所述优化方法获得的丹酚酸膜缓控释滴丸的包衣处方，其特征 在于各组分的用量按照以下比例乙基纤维素和/或丙烯酸树脂4. Og ；邻苯二甲酸二乙酯2.5ml;95% 乙醇100ml;所述丙烯酸树脂为高渗透性丙烯酸树脂和低渗透性丙烯酸树脂按照重量比为1 1.5 1的混合物。
3.根据权利要求2所述包衣处方，其特征在于所述丙烯酸树脂为高渗透性丙烯酸树脂 和低渗透性丙烯酸树脂按照重量比为11的混合物。
4.根据权利要求2或3所述包衣处方，其特征在于各组分的用量按照以下比例 乙基纤维素3. Og ；丙烯酸树脂1. Og ；邻苯二甲酸二乙酯2.5ml; 95% 乙醇100ml。
5.一种采用权利要求2或3所述包衣处方的丹酚酸膜缓控释滴丸，其特征在于各组分 的用量按照以下比例丸芯丹酚酸原料药 2. 5g ； 聚乙二醇 6000 15. Og ； 聚乙二醇400 2mL ； 包衣乙基纤维素3. Og ；丙烯酸树月旨(Eudragit RL100 Eudragit RS100 =1:1)I-Og ；邻苯二甲酸二乙酯 2.5ml; 95% 乙醇100ml;包衣增重2. 0 5. 0%。
6.一种权利要求5所述丹酚酸膜缓控释滴丸的制备方法，其特征在于包括以下步骤(1)丸芯制备按比例取聚乙二醇6000和聚乙二醇400置于烧杯中，水浴加热至熔融，按比例加入丹 酚酸原料药搅拌均勻至溶化；静置于水浴中保温30min，待气泡除尽，得混合熔融液备用；(2)将步骤(1)除尽气泡的混合熔融液转入贮液器中，在保温的条件下，控制滴速，将混合熔融液逐滴滴入二甲基硅油冷凝液中，待冷凝完全，收集滴丸，并用石油醚荡洗干净滴 丸表面附着的液状甲基硅油，待石油醚挥发完后，放置干燥器中干燥，即得滴丸丸芯；(3)按比例以乙基纤维素、丙烯酸树脂、邻苯二甲酸二乙酯配制包衣液，完全溶解，采用 糖衣锅进行包衣，包衣溶媒为体积比浓度为95%的乙醇，每批包衣量为100 150g，包衣温 度为20°C，包衣锅转速为20r/min，包衣锅内径为30cm，垂直倾角为30°。
7.根据权利要求6所述制备方法，其特征在于步骤⑵所述保温的温度为80士2°C。
8.根据权利要求6所述制备方法，其特征在于步骤(2)所述滴速控制为30 35滴/min0
全文摘要
本发明公开了一种丹酚酸膜缓控释滴丸处方的优化方法及滴丸和制备方法。本发明固定技术比较成熟的丸芯处方和包衣工艺参数，对包衣处方组分进行单因素考察，获得接近于理想释放的处方；将处方结果代入均匀设计优化方法，用多元非线性逐步回归法，综合回归方程与实验结果得到最终优化包衣处方。并进一步提供了滴丸的优选处方和制备方法。本发明采用科学的方法优化了滴丸的处方设计，以乙基纤维素为包衣材料，丙烯酸树脂EudragitRL100和Eudragit RS100为渗透性致孔剂，应用膜缓控释滴丸技术，成功实现12h缓慢释放药物，有利于药物在体内形成平稳的血药浓度，延长药物的有效作用时间，具有良好的临床顺应性和治疗质量，而且制备方法简单，工艺重现性好。
文档编号A61P9/10GK101849922SQ20101019634
公开日2010年10月6日 申请日期2010年6月8日 优先权日2010年6月8日
发明者李宁, 高崇凯 申请人:广东药学院