专利名称：一种柔性束状微电极阵列及其制备方法
技术领域：
本发明提出了一种柔性束状微电极阵列及其加工方法，依据由电刺激信号刺激视 觉通路相关神经系统，进而使患者产生光幻视的原理设计，属于生物医学工程学与微芯片 系统的结合。
背景技术：
世界卫生组织报告显示，世界范围内有超过1.6亿人视力受到不同程度的损 害，其中，大约4500万人患盲症。临床资料表明，视网膜变性疾病，如视网膜色素变性 (Rtinitis Pigmentosa, RP)(Age—Related macular Degeneration, AMD)等，是致盲的主要疾病。人们尝试手术、药物等多种方法帮助患者恢复视力，但目前各 种方法的效果均不理想。根据临床资料显示在视盲患者的病例中，尽管黄斑部感受器近乎 完全丧失，但黄斑部内核层和节细胞层的生存率仍比较高，分别达到80%和30%，通过植 入视网膜假体，可以恢复部分视觉。到了 20世纪90年代末期，研究视网膜假体，让假体产 生与外界图像信息相对应的电刺激信号，刺激并激活视觉系统，从而使失明或濒临失明的 患者重新获得部分有用视力成为新兴的研究方向。视觉假体的研究，根据假体植入的部位及刺激的方式，大致可以分为视皮层植入 假体、视神经植入假体、视网膜上植入假体和视网膜下植入假体。视网膜上植入假体需要解 决能源供应问题，并且该方案仅能修复黄斑部内核层和节细胞层细胞活性较高的视盲患者 人群；视网膜下植入假体的体积较大，假体多采用硅基等硬性材料构造，埋植手术复杂，对 患者生理组织伤害大；视皮层植入假体和视神经植入假体可以是将刺激电极植入大脑皮质 或视神经中，可以修复视盲程度更深的患者，基本上适用于视网膜变性疾病和视神经病变 而致盲的人群，但是手术的风险较大。目前，美国在这一领域占据领先地位，南加州大学、北卡罗来纳州立大学、马里兰 州的Wilmer眼科研究所等机构取得了较好的研究进展，FDA已批准的多个临床试验项目， 已经开始应用于视盲患者，在临床研究中取得了初步成效。此外，日本、德国、瑞士等国在相 关领域也取得了一定的研究成果。相对于我国庞大的致盲人群，我国的人工视网膜的研究 起步较晚。目前，在国家自然科学基金、863计划及各地科委项目的支持下，有复旦大学、中 国科学院/上海微系统所、上海交通大学、北京大学、上海理工大学、首都医科大学、军医进 修学院、西安交通大学和重庆大学等单位进行了相关领域的研究工作，并在各自领域取得 了一些研究进展。目前，视觉假体研究热点集中在电极阵列的形状、材料方面。在电极形状的选择 上，有圆柱形、圆锥形、长方形、梯形结构等多种电极处于实验或研究之中。形状对于视网膜 修复类电极阵列的影响正在讨论之中。在材料的选择上，包括基底和电极材料的选择。在 基底的选择上，已有研究人员就SiO2、Si3N4、TiN、铱、硅树脂、硅、硅树脂、聚酰亚胺，BCB和聚 对二甲苯等材料作为视网膜刺激器的基底材料进行了大量的研究论证试验。聚酰亚胺、聚 对二甲苯等材料具备柔性、生物相容性佳等，但机械强度不够，Si02、Si等材料的硬度过高，可能造成生理组织的损伤。同时，考虑到生物相容性和长期稳定性，惰性金属材料如金(Au) 或钼(Pt)等多被研究人员选作刺激电极材料。Jong-Mo Seo等人使用金作为微电极材料， 在他们所进行的短期移植实验中(12个星期)，未见不良反应，但它们在长期性实验中表现 出被腐蚀的缺点；氮化钛(TiN)具有抗腐蚀、稳定性好、与神经细胞能紧密接触、与神经组 织有较好的生物相容性且能储存较多电容量等优点，也是微刺激电极材料的一种选择，但 是对神经细胞存活力有明显影响；铱与氧化铱(IrOx)在实验中的良好表现，使它成为微刺 激电极材料的良好选择。总之，目前，视网膜修复类电极阵列材料的选择还需要更多的试验 加以验证。同时，用于视网膜修复的微电极的研制上目前多采用专用MEMS制造工艺、在基底 材料上生成微电极阵列的途径。其特点是保证多种材料的柔性加工，但价格较为昂贵。同 时，传统的电极还涉及外围引线等系列问题。本发明重点集中于如何提高引线的密度，降低芯片的加工难度以及微电极阵列的 加工成本等问题开展研究，提出了一种束状微电极阵列的结构，可以较好的解决上述问题， 同时还同步解决了键合这一问题。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足和视觉修复技术的发展需要，在现有的芯 片研究技术基础上，提出一种柔性束状微电极阵列及加工方法。本发明技术方案如下一种柔性束状微电极阵列，其包括mXn根金属丝和多聚物绝缘填充材料。所述的 mXn根金属丝以阵列形式分布在多聚物绝缘填充材料中，形成束状，每根金属丝之间由填 充的多聚物绝缘填充材料绝缘；阵列化金属丝的顶端在多聚物绝缘填充材料前端面露出， 成为微电极刺激端；金属丝的末端从聚物绝缘材料后端面引出，形成引线端。所述金属丝采用具有优异生物相容性和导电性能的金、钼金属材料，金属丝的直 径在 25-200 μ m。所述多聚物绝缘填充材料应该具备良好的柔韧性，以保证微电极阵列的柔性，其 材料一般选择PDMS、聚酰亚胺、聚对二甲苯材料。所述柔性束状微电极阵列可以是一条直的束状阵列，也可以在柔性束状微电极阵 列的中间通过一个中间转换板形成转折，中间转换板被固定在多聚物绝缘填充材料中，中 间转换板上分布有mXn各微孔，mXn根金属丝由微孔穿过，在中间转换板两边形成转折。 在柔性束状微电极阵列中采用中间转换板的优点在于柔性束状微电极阵列的刺激端和引 线端呈一定的夹角，有利于手术的操作与开展；同时，使用中间转换板时可为柔性束状微电 极阵列提供一个固定的基片，当选用强力胶体固定金属丝后，金属丝与中间转换板的粘附 牢固程度将大大提高，同时固定后当开展手术操作时，固定刺激端及中间转换板后，操作引 线端不会导致金属丝在柔性绝缘体中的运动，也不会导致刺激端面因此运动而发生变化， 进而导致刺激端面不平整影响刺激效果。本发明还进一步提出上述柔性束状微电极阵列的制备方法，对于制作没有中间转 换板的阵列，所述方法采用一块刺激微电极阵列定位板，一块微电极阵列引线定位板和一 个透明硬质套筒组成模具。刺激微电极阵列定位板和微电极阵列引线定位板上面均阵列分布有mXn个相同大小的微孔，微孔大小以恰好能够适应单根金属丝通过为准；所述刺激微 电极阵列定位板和微电极阵列引线定位板应大于或等于透明硬质套筒两端的孔口面积；所 述透明硬质套筒的侧壁上开有注样口。所述制备方法如下(1)将金属丝一一穿于微电极阵列定位孔板、微电极阵列引线定位孔板的对应孔 中，并且中间穿过透明硬质套筒；(2)将完成穿丝的金属丝两端固定，刺激微电极阵列定位板和微电极阵列引线定 位板固定在透明硬质套筒两端；(3)从透明硬质套筒的注样口注入多聚物绝缘填充材料，然后将完成注塑的模具 置入真空泵中，抽取其中气泡，盖住注塑口 ；(4)将模具置入加热炉加热，使多聚物绝缘填充材料固化；(5)待多聚物绝缘填充材料固化后，将微电极阵列定位孔板、微电极阵列引线定位 孔板和透明硬质套筒取掉，获得束状柔性微电极阵列毛胚；(6)将束状柔性微电极阵列的微电极刺激端垂直或倾斜一定角度置入KOH溶液 中，根据该微电极阵列植入部位需要设定一定的高度(50-2000 μ m)，通直流电使金属丝熔 断，形成整齐的微电极刺激端平面或斜面，(微电极电极端倾斜一定角度可以形成长度递变 的微刺激电极阵列)。对于制作有中间转换板的柔性束状微电极阵列，所述方法采用一块刺激微电极阵 列定位板、一块中间转换板、一块微电极阵列引线定位板和两个内径相同的透明硬质套筒 组成模具；所述刺激微电极阵列定位板、中间转换板和微电极阵列引线定位板上面均阵列 分布有mXn个相同大小的微孔，微孔的大小以恰好能够适应单根金属丝通过为准；两个透 明硬质套筒均有一端为相同角度的斜面孔口 ；所述中间转换板应大于或等于两透明硬质套 筒的斜面孔口的面积，所述刺激微电极阵列定位板和微电极阵列引线定位板应大于或等于 透明硬质套筒另一端的孔口面积；所述透明硬质套筒的侧壁上开有注样口，以备加注多聚 物用。所述制备方法如下(1)将金属丝一一穿于微电极阵列定位孔板、中间转换板、微电极阵列引线定位孔 板的对应孔中，并且中间穿过两个透明硬质套筒，两个透明硬质套筒分别位于微电极阵列 定位孔板和中间转换板之间，以及中间转换板和微电极阵列引线定位孔板之间，两个透明 硬质套筒的斜面孔口端相对，中间夹有中间转换板；(2)将完成穿丝的金属丝两端固定，刺激微电极阵列定位板和微电极阵列引线定 位板固定在透明硬质套筒两端，中间转换板夹在两个透明硬质套筒的中间，使两个透明硬 质套筒之间形成转折；(3)从透明硬质套筒的注样口注入多聚物绝缘填充材料，然后将完成注塑的模具 置入真空泵中，抽取其中气泡，盖住注塑口 ；(4)将模具置入加热炉加热，使多聚物绝缘填充材料固化；(5)待多聚物绝缘填充材料固化后，将微电极阵列定位孔板、微电极阵列引线定位 孔板和透明硬质套筒取掉，获得束状柔性微电极阵列毛胚；(6)将束状柔性微电极阵列的微电极刺激端垂直或倾斜一定角度置入KOH溶液中，根据该微电极阵列植入部位需要设定一定的高度(50-2000 μ m)，通直流电使金属丝熔 断，形成整齐的微电极刺激端平面或斜面，即完成制作。在上述方法中，所述刺激微电极阵列定位板、中间转换板和微电极阵列引线定位 板选用厚度相同的硅板加工形成。所述微电极阵列引线定位板上的微孔的排布间距可以与刺激微电极阵列定位板 上的微孔排布间距相一致，也可以与刺激微电极阵列定位板上的微孔排布间距呈等比例放 大或缩小，放大的用途在于当需要引线尽量分开时，微孔间的间距大，引线就分得开，而若 需要将引线尽量归为一束时，可选用微孔间的间距呈等比例缩小的定位板。两套筒的功能在于提供一个注塑形成柔性微电极基体的模具，套筒选用硬质的 PMMA等材料制成，结合透明的筒体，我们可以精确控制多聚物的加注，并了解其中空泡情 况，一边进行及时的调整。本发明的优点在于(1)由于定位及转换使用的硅板可以采用IC工艺加工成形，其上的微孔阵列和边 缘精度高，可满足微刺激电极阵列需要，同时，其微孔阵列的密度也可以达到一个较高的水 平，进而实现较高的微电极集成密度。(2)柔性聚合物选用聚酰亚胺、PDMS或聚对二甲苯等材料，利用上述材料作为微 电极阵列的包裹及外形成型材料，具有柔软、透明、耐高温消毒、具备良好生物相融合性和 能够兼容柔性等特点；而微电极选用的金、钼等材料良好的柔韧性可保证芯片具备良好的 柔性，保证微电极阵列植入过程中的操作不会引起金属丝的断裂进而降低芯片的可靠性， 微电极材料良好的生物相容性结合柔性聚合物良好的生物相容性可显著改善微电极阵列 的生物相容性，保证了神经细胞的安全性和细胞活力，进一步提高了电刺激的效果。(3)中间转换板的引入提高了微电极阵列的可靠性，通过在转换板来定位金属丝， 可大大降低金属丝端面随着微电极阵列的弯曲导致的端面不平整问题，同时，中间转换版 的引入使微电极阵列可以弯折，如呈L形，提高了微电极阵列植入过程中的可操作性。(4)由于该微电极阵列选用了阵列化金属丝的端面形成微电极阵列刺激面，金属 丝本身也可作为导线，微电极阵列与外界的连接可直接采用将金属丝焊接于外围电路板上 集成形成电气连接，这大大降低了芯片封装键合的难度。(5)微电极阵列的模具部分可重复使用，具备成本低廉、加工方便等优点，可进行 批量化生产。
图1柔性束状微电极阵列示意2柔性束状微电极阵列模具示意图
具体实施例方式参见图1，以具有中间转换板的电极阵列为例，柔性束状微电极阵列由阵列化的金 属丝4，多聚物绝缘填充材料2和中间转换板3组成。mXn根金属丝4以阵列形式分布在多 聚物绝缘填充材料2中，形成束状，每根金属丝之间由填充的多聚物绝缘填充材料2绝缘， 阵列化金属丝4的顶端在多聚物绝缘填充材料前端面露出，成为微电极阵列刺激端1，阵列化金属丝4的末端从聚物绝缘填充材料后端面引出，形成柔性束状微电极阵列的连接端5。 其中金属丝的直径范围在25-200 μ m，采用具有良好生物相容性和导电性能的金、钼金属材 料。多聚物绝缘填充材料选择PDMS、聚酰亚胺或聚对二甲苯材料。参见图2，该柔性束状微电极阵列的加工采用一特制的模具组成，模具由三块硅板 和两透明硬质套筒组成。三块硅板分别为刺激微电极阵列定位板6、微电极阵列引线定位 板7和中间转换板3。两透明硬质套筒分别为植入段套筒8和外部连接段套筒9。刺激微 电极阵列定位板6面积在3mmX3mm，上面布置了 mXn的微孔，微孔呈正多边形，微孔的尺 度以恰好能够适应微电极阵列选用的金属丝4通过为准。中间转换板3同样为一块硅质基 板，上面有与刺激微电极阵列定位板6上mXn的微孔一一对应的微孔阵列，微孔的尺度根 据它与两套筒呈现的不同夹角尺度不同，例如当刺激微电极阵列定位板上6的微孔尺度 为40 μ m，而中间转换板3与两套筒呈现45度夹角时，中间转换板3的倾斜边方向尺度应 乘以V^，以获得倾斜后余丝状微电极阵列的高度吻合。微电极阵列引线定位板7的面积可 与刺激微电极阵列定位板6面积相同，其定位孔排布方式也可一致，当然，其面积也可呈现 等比例放大或缩小，放大的用途在于当需要引线尽量分开时可选用面积较大(当然，此时 微孔大小不变，微孔间间距呈现等比例放大)的定位板。若需要将引线尽量归为一束时，可 选用面积较小(当然，此时微孔大小不变，微孔间间距呈现等比例缩小)的定位板。植入段 套筒8和外部连接段套筒9的功能在于提供一个注塑形成固化的多聚物绝缘填充材料的模 具，套筒选用硬质的PMMA等材料制成，套筒两端与对应的定位板6或7的尺寸和中间转换 板3的尺寸一致，形成一个圆形或多边形的中空的柱体，在柱体一边开一注样口 10，以备加 注多聚物用，结合透明的筒体，我们可以精确控制多聚物的加注，并了解其中空泡情况，一 边进行及时的调整。微电极阵列的加工流程为(1)将作为微电极的金属丝4穿于微电极阵列定位孔板6、中间转换板3、微电极阵 列引线定位孔板7的对应微孔中，并穿过植入段套筒8和外部连接段套筒9。(2)将完成穿丝的金属丝4束两端固定，并将上述各部分连接固定形成微电极阵 列的制备模具。(3)从两套筒的注样口 10注入多聚物材料，如PDMS、聚酰亚胺或聚对二甲苯等材 料。(4)完成注塑的模具置入真空泵中，抽取其中气泡，用两盖片11盖在注塑口 10。(5)将上述模具置入加热炉，使多聚物材料固化。(6)将微电极阵列定位孔板6、微电极阵列引线定位孔板7和两套筒8和9取掉， 获得束状柔性微电极阵列的毛胚。(7)将微电极的端部垂直置入KOH溶液中，并固定合适高度，通直流电使金属丝熔 断，形成整齐的电极端面，如图1所示的刺激端1和连接端5。也可以使微电极电极端面倾 斜一定角度，形成长度递变的微刺激电极阵列。而对于制作中间没有转换板的微电极阵列更加简单，参照上述方法，只是采用一 个套简，不需要中间转换板，本领域技术人员根据本说明书前面的说明内容，都可以理解， 此处不再进一步说明。
权利要求
一种柔性束状微电极阵列，其包括m×n根金属丝和多聚物绝缘填充材料；其特征在于所述的m×n根金属丝以阵列形式分布在多聚物绝缘填充材料中，形成束状，每根金属丝之间由填充的多聚物绝缘填充材料绝缘；阵列化金属丝的顶端在多聚物绝缘填充材料前端面露出，成为微电极阵列刺激端；阵列化金属丝的末端从聚物绝缘填充材料后端面引出，形成柔性束状微电极阵列的连接端；所述金属丝采用具有良好生物相容性和导电性能的金、铂金属材料；所述多聚物绝缘填充材料选择PDMS、聚酰亚胺或聚对二甲苯材料。
2.根据权利要求1所述的柔性束状微电极阵列，其特征在于所述柔性束状微电极阵 列在长度方向的中间通过一个中间转换板形成转折，中间转换板被固定在多聚物绝缘填充 材料中，中间转换板上分布有mXn各微孔，mXn根金属丝由微孔穿过，在中间转换板两边 形成转折。
3.根据权利要求1所述的柔性束状微电极阵列，其特征在于所述金属丝的直径范围 在 25 200 μ m。
4.权利要求1所述的柔性束状微电极阵列的制备方法，所述方法采用一块刺激微电极 阵列定位板，一块微电极阵列引线定位板和一个透明硬质套筒组成模具；刺激微电极阵列 定位板和微电极阵列引线定位板上面均阵列分布有mXn个相同大小的微孔，微孔大小以 恰好能够适应单根金属丝通过为准；所述刺激微电极阵列定位板和微电极阵列引线定位板 应大于或等于透明硬质套筒两端的孔口面积；所述透明硬质套筒的侧壁上开有注样口 ；所述制备方法如下(1)将金属丝一一穿于微电极阵列定位孔板、微电极阵列引线定位孔板的对应孔中，并 且中间穿过透明硬质套筒；(2)将完成穿丝的金属丝两端固定，刺激微电极阵列定位板和微电极阵列引线定位板 固定在透明硬质套筒两端；(3)从透明硬质套筒的注样口注入多聚物绝缘填充材料，然后将完成注塑的模具置入 真空泵中，抽取其中气泡，盖住注塑口 ；(4)将模具置入加热炉加热，使多聚物绝缘填充材料固化；(5)待多聚物绝缘填充材料固化后，将微电极阵列定位孔板、微电极阵列引线定位孔板 和透明硬质套筒取掉，获得束状柔性微电极阵列毛胚；(6)将束状柔性微电极阵列的微电极刺激端垂直或倾斜角度置入KOH溶液中，根据该 微电极阵列植入部位需要设定50 2000 μ m的高度，通直流电使金属丝熔断，形成整齐的 微电极刺激端平面或斜面，即完成制作。
5.权利要求2所述的柔性束状微电极阵列的制备方法，所述方法采用一块刺激微电极 阵列定位板、一块中间转换板、一块微电极阵列引线定位板和两个内径相同的透明硬质套 筒组成模具；所述刺激微电极阵列定位板、中间转换板和微电极阵列引线定位板上面均阵 列分布有mXn个相同大小的微孔，微孔的大小以恰好能够适应单根金属丝通过为准；两个 透明硬质套筒均有一端为相同角度的斜面孔口 ；所述中间转换板应大于或等于两透明硬质 套筒的斜面孔口的面积，所述刺激微电极阵列定位板和微电极阵列引线定位板应大于或等 于透明硬质套筒另一端的孔口面积；所述透明硬质套筒的侧壁上开有注样口，所述制备方法如下(1)将金属丝一一穿于微电极阵列定位孔板、中间转换板、微电极阵列引线定位孔板的 对应孔中，并且中间穿过两个透明硬质套筒，两个透明硬质套筒分别位于微电极阵列定位 孔板和中间转换板之间，以及中间转换板和微电极阵列引线定位孔板之间，两个透明硬质 套筒的斜面孔口端相对，中间夹有中间转换板；(2)将完成穿丝的金属丝两端固定，刺激微电极阵列定位板和微电极阵列引线定位板 固定在透明硬质套筒两端，中间转换板夹在两个透明硬质套筒的中间，使两个透明硬质套 筒之间形成转折；(3)从透明硬质套筒的注样口注入多聚物绝缘填充材料，然后将完成注塑的模具置入 真空泵中，抽取其中气泡，盖住注塑口 ；(4)将模具置入加热炉加热，使多聚物绝缘填充材料固化；(5)待多聚物绝缘填充材料固化后，将微电极阵列定位孔板、微电极阵列引线定位孔板 和透明硬质套筒取掉，获得束状柔性微电极阵列毛胚；(6)将束状柔性微电极阵列的微电极刺激端垂直或倾斜一定角度置入KOH溶液中，根 据该微电极阵列植入部位需要设定50 2000 μ m的高度，通直流电使金属丝熔断，形成整 齐的微电极刺激端平面或斜面，即完成制作。
6.根据权利要求4或5所述的柔性束状微电极阵列的制备方法，其特征在于所述刺 激微电极阵列定位板、中间转换板和微电极阵列引线定位板选用厚度相同的硅板加工形 成。
7.根据权利要求4或5所述的柔性束状微电极阵列的制备方法，其特征在于所述微 电极阵列引线定位板上的微孔的排布间距与刺激微电极阵列定位板上的微孔排布间距相 一致；或者，所述微电极阵列引线定位板上的微孔的排布间距与刺激微电极阵列定位板上 的微孔排布间距呈等比例放大或缩小。
全文摘要
本发明提出了一种柔性束状微电极阵列及其加工方法，其包括m×n根金属丝和多聚物绝缘填充材料；所述的m×n根金属丝以阵列形式分布在多聚物绝缘填充材料中，形成束状，每根金属丝之间由填充的多聚物绝缘填充材料绝缘；阵列化金属丝的顶端在多聚物绝缘填充材料前端面露出，成为微电极阵列刺激端；阵列化金属丝的末端从聚物绝缘填充材料后端面引出，形成柔性束状微电极阵列的连接端。该柔性束状微电极阵列柔软、透明、耐高温消毒，并具备良好的电学传导特性、生物相容性和长期稳定性。本发明方法加工微电极阵列方便，其模具可重复使用，成本也较为低廉，微电极阵列与外围装置的连接也较为方便。
文档编号A61N1/05GK101912665SQ20101020914
公开日2010年12月15日 申请日期2010年6月24日 优先权日2010年6月24日
发明者侯文生, 廖彦剑, 杨军, 章毅, 胡宁, 郑小林 申请人:重庆大学