专利名称：恩替卡韦分散片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种恩替卡韦的药物组合物，具体地说涉及恩替卡韦分散片及其制备 方法。
背景技术：
恩替卡韦(Entecavir)是一种口服抗病毒药物，最初是由百时美施贵宝公司 (Bristol-Myers Squibb)研制开发的，2006年2月恩替卡韦片剂在中国获准上市，其化学 名为[lS-(la，3α，4β)]-2_氨基-1，9-二氢-9-[4_羟基_3-(羟甲基)-2_亚甲基环戊 基]-6H-嘌呤-6-酮，在水中微溶，溶解度为2. 4mg/mL，具有如下的结构式
O恩替卡韦的口服剂型包括胶囊、分散片、滴丸等。其中，中国专利申请CN1732944、 CN101069687.CN101244044中公开了恩替卡韦的分散片。药典中对分散片的崩解分散有明 确要求，如何使分散片尽快地崩解、溶出，从而使人体更快地吸收发挥药效是人们关注的问 题。对于恩替卡韦制剂来说，其在单剂量中的含量比较小，仅为0. 5mg或者lmg，如此低的剂 量通常使得各种制剂尤其是分散片中有效成分的含量在各单剂量之间难以保持恒定，所以 中国药典中针对小剂量的口服固体制剂要求检查其含量均勻度。此外，在设计处方时，还需 要考察所选用的非活性成分是否对制剂的稳定性造成影响等。因此，提供一种崩解符合要求、溶出速率好、含量均勻、质量稳定的恩替卡韦分散 片及适合工业化生产的方法具有较大意义，可为该制剂的成功上市提供依据。
发明内容
本发明提供了一种恩替卡韦分散片，包含恩替卡韦、环糊精和其它的赋形剂。 其它的赋形剂包含填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂或助流剂。其中，环糊精与恩替卡韦 的质量比为20 30 1。适合的填充剂包括淀粉、预胶化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、微 晶纤维素，优选微晶纤维素。分散片中填充剂与恩替卡韦质量比为100 200 1，优选 140 160 1。适合的粘合剂包括聚维酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲纤 维素、羟乙基纤维素、淀粉浆、糊精、糖粉、糖浆、胶浆、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、聚乙二 醇、硅酸铝镁，优选淀粉浆、聚维酮。
适合的崩解剂包括交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代的羟丙基纤维素、羧 甲基淀粉钠、羟丙基淀粉，优选羧甲基淀粉钠、交联聚维酮。分散片中崩解剂与恩替卡韦的 质量比为4 20 1，优选8 15 1。适合的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、氢化植物油、聚乙二醇、十二烷基 硫酸镁、十二烷基硫酸钠、硬脂基富马酸钠。优选硬脂酸镁和/或十二烷基硫酸钠。优选的， 分散片中润滑剂与恩替卡韦的质量比为1 20 1，优选1 10 1。适合的助流剂包括微粉硅胶、滑石粉，优选微粉硅胶。分散片中助流剂与恩替卡韦 的质量比为1 10 1，优选2 8 1。本发明所述的恩替卡韦可以是恩替卡韦、恩替卡韦的盐、恩替卡韦溶剂化物，恩替 卡韦的无机酸盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐或硝酸盐；恩替卡韦的有机酸盐包括甲磺酸 盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐或枸橼酸盐；恩替卡韦溶剂化物包括溶剂和恩替卡韦形 成稳定结构的化合物，例如恩替卡韦一水合物等。在使用恩替卡韦的盐、恩替卡韦溶剂化物 时，当涉及到质量比时均以恩替卡韦无水物计。微晶纤维素交联聚维酮微粉硅胶硬脂酸镁和十二烷基硫酸钠聚维酮其中，各组分均以质量计。本发明还提供了制备上述分散片的方法，包括以下步骤(1)将恩替卡韦与β -环糊精混合均勻；(2)将步骤⑴的混合物与填充剂、崩解剂混合均勻；(3)将粘合剂溶于适量的水中制备成溶液，与步骤(2)的混合物进行混合制粒，干 燥，加入润滑剂，混合均勻，压片。为了提高药物均勻度，步骤(1)中，优选混合前，先将恩替卡韦微粉化，即粉碎至 微粉，优选平均粒径不大于10 μ m，较优选不大于5 μ m。混合的时侯，优选按照等量递增的 方法将恩替卡韦与环糊精混合均勻。
在步骤(2)中可以混合助流剂；步骤(3)中干燥温度优选在50 60°C。本发明的分散片可以是膜包衣的，以便于服用。用于膜包衣的适合物质是聚合的 包衣剂、色素、增塑剂或增溶剂等。适合的包衣剂包括羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙 基纤维素、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯等。膜包衣组合物还可包含作为增塑剂的聚乙二 醇。膜包衣组合物中也可使用其它的增塑剂，例如柠檬酸二乙酯和柠檬酸三乙酯。适宜的 增塑剂包括聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯，尤其是聚山梨醇酯80。适宜的色素包括二氧化钛 和氧化铁。将包衣组合物中的成分分散在适宜的溶剂，优选水中。包衣组合物可采用常规锅 包衣或喷雾包衣技术用于片剂。本发明的恩替卡韦分散片与现有技术相比，具有以下特点(1)选择了水溶性好 且具有助溶作用的环糊精作为填充剂，有利于片剂的分散及加快溶出；(2)本发明的恩 替卡韦分散片在制备过程中，采用难溶性主药恩替卡韦与环糊精按照等量递增的方法 混合，提高了药物分散的均勻度；(3)恩替卡韦分散片中尽量减少了辅料的用量，避免长期 服用过程中大量的药用辅料可能导致的伤害；(4)含上述辅料的恩替卡韦分散片质量可靠 稳定，保证了用药的安全，制备方法适合工业化生产。
具体实施例方式下面以具体实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明内容不限于这些实施 例。实 施例1按照上述方法制备0. 5mg恩替卡韦分散片，具体成分及含量如下恩替卡韦0. 5g
β-环糊精12. 5g
微晶纤维素75g
交联聚维酮5g
微粉硅胶2. 5g
硬脂酸镁0. 5g
十二烷基硫酸钠0. 5g
5%聚维酮Κ30溶液适量制备1000片恩替卡韦的分散片。实施例2按照上述方法制备0. 5mg恩替卡韦分散片，具体成分及含量如下恩替卡韦0. 5gβ -环糊精10. Og预胶化淀粉50g羧甲基淀粉钠2.5g微粉硅胶1. Og硬脂酸镁0. 2g十二烷基硫酸钠0. 3g5%聚维酮K30溶液适量
制备1000片恩替卡韦的分散片。实施例3按照上述方法制备0. 5mg恩替卡韦分散片，具体成分及含量如下恩替卡韦0. 5gβ-环糊精15. Og乳糖90g羧甲基淀粉钠7.5g微粉硅胶4. Og硬脂酸镁1. Og十二烷基硫酸钠1. Og5%淀粉浆溶液适量制备1000片恩替卡韦的分散片。实施例4按照上述方法制备1. Omg恩替卡韦分散片，具体成分及含量如下恩替卡韦1. Ogβ -环糊精25. Og预胶化淀粉150g交联聚维酮IOg微粉硅胶5. Og硬脂酸镁1. Og十二烷基硫酸钠l.Og5%聚维酮K30溶液 适量制备1000片恩替卡韦的分散片。实施例5按照上述方法制备0. 5mg恩替卡韦分散片，具体成分及含量如下恩替卡韦0. 5gβ -环糊精10. Og甘露醇50g蔗糖20g交联聚维酮4. Og硬脂酸镁0.2g十二烷基硫酸钠0. 3g5%淀粉浆溶液适量制备1000片恩替卡韦的分散片。实施例6按照上述方法制备0. 5mg恩替卡韦分散片，具体成分及含量如下恩替卡韦0. 5gβ-环糊精15. Og微晶纤维素80g
羧甲基淀粉钠6. Og微粉硅胶3. Og硬脂酸镁0.7g十二烷基硫酸钠0.8g5%聚维酮K30溶液 适量制备1000片恩替卡韦的分散片。实施例7取分散片1片，置20ml的量瓶中，加入0. 01mol/L盐酸溶液约IOml溶解，继续稀 释至刻度，过滤，取滤液作为供试品溶液，按高效液相色谱法测定，色谱条件如下十八烷基 硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水(8 92)为流动相，流速l.Oml/min，检测波长254nm。 分别随机取实施例1-6中的10片分散片，按照《中国药典》2005年版二部附录XE进行计 算，结果如下表1恩替卡韦分散片样品含量均勻度数据
No含量x(%)实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5实施例6197.197.297.4100.499.999.0 ^299.799.899.999.498.999.4397.399.199.099.698.699.0498.998.9100.099.099.198.3598.4100.298.999.699.897.1697.197.298.598.8100.599.2799.898.599.098.999.9100.2 (898.899.698.899.9100.3100.2998.698.898.399.798.898.71098.598.596.899.398.699.1X98.4298.7898.6699.4699.4499.02S0.981.000.990.490.720.90A+1.8S3.353.023.121.421.852.60从表1可以看出，本发明的分散片，每片中恩替卡韦的含量非常均勻。实施例8将实施例1的恩替卡韦分散片置于敞口培养皿中，置于40°C恒温箱中，于10天取 样检测。检测结果见表2。
表2高温试验(40°C)
权利要求
1.一种恩替卡韦分散片，包含恩替卡韦、β-环糊精和其它的赋形剂。
2.权利要求1的分散片，其它的赋形剂包含填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂或助流剂。
3.权利要求1或2所述的分散片，其中环糊精与恩替卡韦的质量比为20 30 1。
4.权利要求2所述的分散片，其中崩解剂与恩替卡韦的质量比为4 20 1。
5.权利要求2所述的分散片，其中助流剂与恩替卡韦的质量比为1 10 1。
6.一种恩替卡韦分散片，含有 恩替卡韦 β-环糊精 微晶纤维素 交联聚维酮 微粉硅胶硬脂酸镁和十二烷基硫酸钠 聚维酮其中，各组分均以质量计。
7.—种恩替卡韦分散片，含有 恩替卡韦 β -环糊精 预胶化淀粉 羧甲基淀粉钠 微粉硅胶硬脂酸镁和十二烷基硫酸钠 聚维酮其中，各组分均以质量计。
8.一种制备恩替卡韦分散片的方法，包括以下步骤(1)将恩替卡韦与环糊精混合均勻；(2)将步骤(1)的混合物与填充剂、崩解剂混合均勻；(3)将粘合剂溶于适量的水中制备成溶液，与步骤(2)的混合物进行混合制粒，干燥， 加入润滑剂，混合均勻，压片。
9.权利要求8的制备方法，其中步骤(1)中，混合前先将恩替卡韦微粉化。
10.权利要求8或9的制备方法，其中步骤(1)按照等量递增的方法将恩替卡韦与 β-环糊精混合均勻。1份，20 30份， 100 200 份， 4 20份， 1 10份， 1 20份， 适量，1份，20 30份， 100 200 份， 4 20份， 1 10份， 1 20份， 适量，
全文摘要
本发明涉及一种恩替卡韦的药物组合物，具体地说涉及恩替卡韦分散片及其制备方法。它包含恩替卡韦、β-环糊精和其它的赋形剂，其中，β-环糊精与恩替卡韦的质量比为20～30∶1。
文档编号A61P31/12GK102100677SQ20101021999
公开日2011年6月22日 申请日期2010年6月28日 优先权日2010年6月28日
发明者周浩, 张来芳, 方明聪, 李其德 申请人:江苏正大天晴药业股份有限公司