专利名称：一种欧前胡素缓释片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及生物医药技术领域，涉及欧前胡素的一种新剂型，特别涉及一种欧前 胡素缓释片及其制备方法。
背景技术：
心脑血管疾病是一种严重威胁人类的生命和健康的常见病，特别是50岁以上中 老年人群。心脑血管疾病具有“发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高、并发症多”等特 点。据统计，全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达1500万，居各种死因首位。自主研 究和开发治疗心脑血管疾病的药物，无论是为维护人类的生命和健康，还是为创造社会效 益和经济效益方面都具有重大的意义。欧前胡素为中药白芷、蛇床子中香豆素类化合物的主要成分之一，其分子式 C16H1404，分子量270. 28，化学结构式为 中国专利公开号为CN1973835A的文献公开了欧前胡素用于制备抗心脑血管疾病 的药物用途。该发明专利分别采用大鼠腹主动脉环、大鼠肠系膜动脉、人大网膜动脉为实验 模型，考察了欧前胡素对大鼠腹主动脉、大鼠肠系动脉、人大网膜动脉的舒张作用，以及血 管平滑肌在欧前胡素舒张血管效应中的作用。证明了欧前胡素有明显的扩血管作用，并确 证了欧前胡素主要通过抑制电压依赖钙通道和受体中介钙通道介导的外钙内流和内钙释 放而舒张血管的机理。这一专利为欧前胡素作为抗高血压药物应用于临床奠定了药理、药 效学基础。针对高血压病需要长期、频繁给药的用药特点，其治疗药物更适宜开发成缓释制 剂。缓释制剂可使药物以一定速率缓慢释放，能够较长时间地维持体内有效药物浓度，是近 年来发展较快的一种制剂形式。而目前以欧前胡素作为有效成分的缓释制剂还未有报道。
发明内容
本发明解决的问题在于提供一种欧前胡素缓释片及其制备方法，以控制欧前胡素 的释放速度，所制备的欧前胡素缓释片可在释放介质中缓慢、稳定释放药物，维持较为平稳 的血药浓度和更长的作用时间。本发明是通过以下方案来实现
一种欧前胡素缓释片，以质量分数计，包括10. 0 20. 0%的欧前胡素和10. 0 20.0%的缓释介质，其余为辅料；所述的缓释介质为羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡 咯烷酮(PVP)、卡波姆(Carbomer)、羧甲基纤维素钠(CMC_Na)、甲基纤维素(MC)、乙基纤维 素(EC)当中的一种或几种。所述的欧前胡素缓释片，包括12. 0 16. 7%的欧前胡素和12. 0 17. 0%的缓释 介质，所述的缓释介质为羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、甲基纤维素、乙基纤 维素当中的两种。所述的辅料由稀释剂、润滑剂和粘合剂组成，其中，稀释剂占欧前胡素缓释片的质 量分数为65. 7 78. 7%，润滑剂占欧前胡素缓释片的质量分数为1. 0 1. 8%，粘合剂占 欧前胡素缓释片的质量分数为0.3 1.0%。所述的稀释剂为乳糖、淀粉、糊精当中的一种或两种。所述的润滑剂为滑石粉或硬脂酸镁。一种欧前胡素缓释片的制备方法，包括以下步骤1)将10. 0 20. 0 %的欧前胡素、5. 0 10. 0 %的缓释介质和65. 7 78. 7 %的稀 释剂混合均勻，然后按照欧前胡素/粘合剂=10g/2 10mL的比例加入粘合剂，充分混勻 后湿法制粒得到湿颗粒；2)将湿颗粒在50 60°C下干燥至含水质量分数为1. 0 3. 0%，得到干颗粒；3)将干颗粒过24目筛整粒后，再将干颗粒与5. 0 10. 0%的缓释介质和1. 0 1.8%的润滑剂充分混勻，然后压片制成欧前胡素缓释片。所述的缓释介质为羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、甲基纤维素、乙 基纤维素当中的一种或几种；所述的稀释剂为乳糖、淀粉、糊精当中的一种或两种；所述的 润滑剂为滑石粉或硬脂酸镁。所述的粘合剂为体积浓度为60%的乙醇、质量浓度为0. 5 3%的CMC-Na水溶液 或PVP-乙醇-水溶液；所述的PVP-乙醇-水溶液是将PVP溶于体积浓度为75%的乙醇-水 溶液中，所得溶液中PVP的质量浓度为5 15%。所述的步骤1)所述的缓释介质为羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素； 步骤2)所述的缓释介质为聚乙烯吡咯烷酮或卡波姆。与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果本发明所提供的欧前胡素缓释片可用于高血压疾病的治疗。所制备的欧前胡素缓 释片通过欧前胡素与缓释介质的配比，使得欧前胡素可在缓释介质中缓慢、稳定的释放，达 到了控制欧前胡素的释放速度的目的。在体外，欧前胡素缓释片当中的有效成分欧前胡素 在3小时后释放量为总量的20% 40%，6小时后释放量为总量的50% 70%，12小时后 释放量为总量的80% 100%。在体内，普通片剂的血药浓度达峰时间(T_)为1.7h，最大 血药浓度(C_)为0. 86P g/mL，半衰期仅为1. 9h ；而缓释片药时曲线并无明显的峰谷现象， 药物吸收减慢，缓慢达峰，峰浓度明显降低，T_为3. 2h，C_为0. 37 y g/mL。消除半衰期为 3. 336h，相对生物利用度为127. 25%。与欧前胡素普通片剂相比，欧前胡素缓释片可通过药物的稳定、缓慢释放，降低血 药浓度峰值，维持较平稳的血药浓度，延长药物作用时间。欧前胡素缓释片能够更好的解 决高血压病需要长期、频繁给药的用药问题，患者服用欧前胡素缓释片方便口服，1-2片/次，2次/日，可分早晚两次服用。
图1为欧前胡素缓释片与欧前胡素普通片血浆动力学曲线对比如图；其中横坐标 为取样时间(单位h)，纵坐标为血浆样品中欧前胡素浓度(单位P g/mL)。
具体实施例方式本发明提供一种欧前胡素缓释片及其制备方法，以控制欧前胡素的释放速度，所 制备的欧前胡素缓释片可在释放介质中缓慢、稳定释放药物有效成分，维持较为平稳的血 药浓度和更长的作用时间。下面结合实施例和药物释放检测实例对本发明作进一步说明， 所述是对本发明的解释而不是限定。实施例1欧前胡素缓释片的制备方法，包括以下步骤1)将欧前胡素原料药和各辅料过80目筛，分别称取50g的欧前胡素、15g的 HPMC-100M和206g的乳糖混合并充分搅拌均勻，然后按照欧前胡素/粘合剂=10g/3mL的 比例加入15% (wt)PVP-乙醇-水溶液(75%)15mL，充分混勻后过24目筛，湿法制粒得到 湿颗粒；2)将湿颗粒在60°C下干燥至含水质量分数为3. 0%，得到干颗粒；3)将干颗粒过24目筛整粒后，再将干颗粒与24g的卡波姆934NF和5g的硬脂酸 镁充分混勻，然后压制成1000片，制成欧前胡素缓释片。所制成欧前胡素缓释片当中，以质量分数计，欧前胡素为16.6%、HPMC_100M为 5 %、卡波姆934NF为8 %、乳糖为68. 2 %、硬脂酸镁为1.6%。实施例2欧前胡素缓释片的制备方法，包括以下步骤1)将欧前胡素原料药和各辅料过80目筛，分别称取50g的欧前胡素、24g的 HPMC-15M和206g的淀粉混合并充分搅拌均勻，然后按照欧前胡素/粘合剂=10g/2mL的比 例加入10% (wt)PVP-乙醇-水溶液(75% )10mL，充分混勻后过24目筛，湿法制粒得到湿 颗粒；2)将湿颗粒在60°C下干燥至含水质量分数为3. 0%，得到干颗粒；3)将干颗粒过24目筛整粒后，再将干颗粒与15g的卡波姆934NF和5g的滑石粉 充分混勻，然后压制成1000片，制成欧前胡素缓释片。所制成欧前胡素缓释片当中，以质量分数计，欧前胡素为16.6%、HPMC_15M为 8%、卡波姆为5%、淀粉为68. 2%、硬脂酸镁为1.6%。实施例3欧前胡素缓释片的制备方法，包括以下步骤1)将欧前胡素原料药和各辅料过80目筛，分别称取50g的欧前胡素、30g的 HPMC-4M和200g的糊精混合并充分搅拌均勻，然后按照欧前胡素/粘合剂=10g/2mL的比 例加入60%乙醇10mL，充分混勻后过24目筛，湿法制粒得到湿颗粒；2)将湿颗粒在50°C下干燥至含水质量分数为2. 5%，得到干颗粒；
3)将干颗粒过24目筛整粒后，再将干颗粒与15g的聚乙烯吡咯烷酮和5g的滑石 粉充分混勻，然后压制成1000片，制成欧前胡素缓释片。所制成欧前胡素缓释片当中，以质量分数计，欧前胡素为16.7%、HPMC_4M为 10%、聚乙烯吡咯烷为5%、糊精为66. 6%、滑石粉为1.6%。实施例4欧前胡素缓释片的制备方法，包括以下步骤1)将欧前胡素原料药和各辅料过80目筛，分别称取50g的欧前胡素、15g的 HPMC-4M、15g的乙基纤维素、100g的淀粉和100g的糊精混合并充分搅拌均勻，然后按照欧 前胡素/粘合剂=10g/3mL的比例加入质量浓度为2%的CMC-Na水溶液15mL，充分混勻后 过24目筛，湿法制粒得到湿颗粒；2)将湿颗粒在55°C下干燥至含水质量分数为2. 0%，得到干颗粒；3)将干颗粒过24目筛整粒后，再将干颗粒与15g的聚乙烯吡咯烷酮和5g的滑石 粉充分混勻，然后压制成1000片，制成欧前胡素缓释片。所制成欧前胡素缓释片当中，以质量分数计，欧前胡素为16.6%、HPMC_4M*5%、 乙基纤维素为5%、聚乙烯吡咯烷酮为5%、淀粉为33. 3%、糊精为33. 3%、滑石粉为1.6%。实施例5欧前胡素缓释片的制备方法，包括以下步骤1)将欧前胡素原料药和各辅料过80目筛，分别称取50g的欧前胡素、10g的甲基 纤维素、10g的乙基纤维素、200g的乳糖和115g的糊精混合并充分搅拌均勻，然后按照欧前 胡素/粘合剂=10g/6mL的比例加入60%乙醇30mL，充分混勻后过24目筛，湿法制粒得到 湿颗粒；2)将湿颗粒在58°C下干燥至含水质量分数为1. 5%，得到干颗粒；3)将干颗粒过24目筛整粒后，再将干颗粒与25g的卡波姆934NF和5g的滑石粉 充分混勻，然后压制成1000片，制成欧前胡素缓释片。所制成欧前胡素缓释片当中，以质量分数计，欧前胡素为12%、甲基纤维素为
2.4%、乙基纤维素为2. 4%、卡波姆934NF为6%、乳糖为48. 1%、糊精为27. 7%、滑石粉为
1. 2 % o实施例6欧前胡素缓释片的制备方法，包括以下步骤1)将欧前胡素原料药和各辅料过80目筛，分别称取50g的欧前胡素、10g的 HPMC-15M、5g的乙基纤维素、100g的乳糖和100g的淀粉混合并充分搅拌均勻，然后按照欧 前胡素/粘合剂=10g/3mL的比例加入质量浓度为0. 5%的CMC-Na水溶液15mL，充分混勻 后过24目筛，湿法制粒得到湿颗粒；2)将湿颗粒在52°C下干燥至含水质量分数为1. 5%，得到干颗粒；3)将干颗粒过24目筛整粒后，再将干颗粒与30g的聚乙烯吡咯烷酮和5g的滑石 粉充分混勻，然后压制成1000片，制成欧前胡素缓释片。所制成欧前胡素缓释片当中，以质量分数计，欧前胡素为16.6%、HPMC_15M为
3.3%、乙基纤维素为1. 7%、聚乙烯吡咯烷酮为10%、乳糖为33. 3%、淀粉为33. 3%、滑石 粉为1.6%。
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实施例7欧前胡素缓释片的制备方法，包括以下步骤1)将欧前胡素原料药和各辅料过80目筛，分别称取50g的欧前胡素、33. 5g的 CMC-Na、190. 5g的乳糖混合并充分搅拌均勻，然后按照欧前胡素/粘合剂=10g/2mL的比例 加入5% PVP乙醇溶液(75% ) 10mL，充分混勻后过24目筛，湿法制粒得到湿颗粒；2)将湿颗粒在60°C下干燥至含水质量分数为1. 5%，得到干颗粒；3)将干颗粒过24目筛整粒后，再将干颗粒与5g的滑石粉充分混勻，然后压制成 1000片，制成欧前胡素缓释片。所制成欧前胡素缓释片当中，以质量分数计，欧前胡素为17.9%、CMC_Na为12%、 乳糖为68. 2%、滑石粉为1.8%。欧前胡素缓释片体内外释放试验(1)体外释放度测定实验方法取所制备的欧前胡素缓释片，参照中国药典(2005版二部)附录XC第 二法测定。以0. 5% SDS磷酸盐缓冲(pH = 7. 4)900mL为释放介质，经脱气处理、置溶出杯 内，同时在溶出杯内放入2 X 2cm的铁丝网格，待释放介质温度恒定在37°C 士0. 5°C，转速为 100转/分钟。取欧前胡素缓释片6片，分别投入6个溶出杯内，于1，2，3，4，6，8，10，12小 时吸取释放介质0. 5mL，立即补加等温新鲜释放介质，将吸取的释放介质经0. 45 y m滤膜滤 过，取续滤液进行高效液相色谱测定。记录峰面积，按外标法计算释放介质中欧前胡素的浓 度，并计算不同取样时间的累计释放率。高效液相色谱测定方法色谱柱为Diamonsil C18 (150mmX 4. 6mm，5 y m)；流动 相甲醇-水(65 35)；检测波长302nm;柱温25°C ；流速1.0mL/min。理论塔板数以欧 前胡素峰计应不低于3000。检测结果6片欧前胡素缓释片，3小时后释放率为26. 10% 35. 12%,6小时后 释放率为58. 72% 70. 39%,12小时后释放率为80. 98% 93. 49%。具体检测结果如表 1所示。表1欧前胡素缓释片体外释放结果 (2)Beagle犬体内血浆动力学检测
检测方法健康beagle犬六只，体重11. 0-11. 2kg，服药前禁食12h，随机分成两 组，一组先服用普通片，后服用缓释片，两次服药间隔7天，另一组先服用缓释片，后服用普 通片。单剂量交叉口服欧前胡素缓释片1片(每片含欧前胡素50mg)和对照欧前胡素普通 片2片(每片含欧前胡素25mg)，给药前先取空白血，给药后普通片于0. 5，1，1. 25，1. 5，2， 2. 5，3，4，6，8，10，12h，缓释片于 1，2，3，4，6，8，10，12，24h 前腿小隐静脉采血约 1. 2mL，置于 涂有肝素的离心试管中，立即于3000r/min条件下，离心lOmin，吸取上层血浆，置于_20°C 冰箱中保存，待处理、分析。血浆样品处理精密吸取5 u L浓度为5. 3 u g/mL的蛇床子内标溶液加入10mL 离心管中，吹干后加入0. 5mL犬血浆，涡旋2分钟，加入萃取液(乙酸乙酯石油醚= 1 1) 2mL,涡旋 5min,离心 lOmin (3000r/min)，静置 30min,定量吸取有机层 1. 5mL, 40°C氮 气吹干，加入萃取液100 u L，涡旋使充分溶解，取1 P L气相-质谱法测定样品中欧前胡素浓度。气相-质谱条件气相条件Rtx-5MS(30mX0. 25mmX0. 25um)毛细管气相色谱柱； 以高纯氦气为载气，流速2. OmL/min ；进样口温度280°C，进样方式不分流进样，程序升 温起始温度140°C，保持2min，以10°C /min速率升温至280°C，保持4min，进样为1 y L，接 口温度280°C。质谱条件EI源温度200°C，电子轰击能量为70eV，分时段选择离子检测，测 定是欧前胡素时，3min到12min选择m/z为244，12min到20min时选择m/z为202。检测结果欧前胡素普通片吸收、消除均较快，药时曲线显示出明显的吸收峰。达 峰时间(Tmax)1.7h，最大血药浓度(C_)为0.86i!g/mL，半衰期仅为1. 9h。而缓释片药时 曲线并无明显的峰谷现象，药物吸收减慢，缓慢达峰，峰浓度明显降低。T_为3. 2h, Cmax为 0. 37 y g/mL。消除半衰期为3.336h。相对生物利用度为127. 25%。欧前胡素缓释片与普 通片血浆动力学曲线对比如图1所示。(3)与欧前胡素普通片剂相比，欧前胡素缓释片可通过药物的稳定、缓慢释放，重 现性较好，降低血药浓度峰值，维持较平稳的血药浓度，延长药物作用时间，患者服用方便 口服，1-2片/次，2次/日，可分早晚两次服用。
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权利要求
一种欧前胡素缓释片，其特征在于，以质量分数计，包括10.0～20.0％的欧前胡素和10.0～20.0％的缓释介质，其余为辅料；所述的缓释介质为羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、甲基纤维素、乙基纤维素当中的一种或几种。
2.如权利要求1所述的欧前胡素缓释片，其特征在于，包括12.0 16. 7%的欧前胡素 和12.0 17.0%的缓释介质，所述的缓释介质为羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、卡 波姆、甲基纤维素、乙基纤维素当中的两种。
3.如权利要求1所述的欧前胡素缓释片，其特征在于，所述的辅料由稀释剂、润滑剂 和粘合剂组成，其中，稀释剂占欧前胡素缓释片的质量分数为65. 7 78. 7%，润滑剂占欧 前胡素缓释片的质量分数为1. 0 1. 8%，粘合剂占欧前胡素缓释片的质量分数为0. 3 1. 0%。
4.如权利要求3所述的欧前胡素缓释片，其特征在于，所述的稀释剂为乳糖、淀粉、糊 精当中的一种或两种。
5.如权利要求3所述的欧前胡素缓释片，其特征在于，所述的润滑剂为滑石粉或硬脂酸镁。
6.一种欧前胡素缓释片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤1)以质量百分比计，将10.0 20. 0%的欧前胡素、5. 0 10. 0%的缓释介质和65. 7 78.7%的稀释剂混合均勻，然后按照欧前胡素/粘合剂=10g/2 IOmL的比例加入粘合 剂，充分混勻后湿法制粒得到湿颗粒；2)将湿颗粒在50 60°C下干燥至含水质量分数为1.0 3. 0%，得到干颗粒；3)将干颗粒过24目筛整粒后，再将干颗粒与5.0 10. 0%的缓释介质和1. 0 1. 8% 的润滑剂充分混勻，然后压片制成欧前胡素缓释片。
7.如权利要求6所述的欧前胡素缓释片的制备方法，其特征在于，所述的缓释介质为 羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、甲基纤维素、乙基纤维素当中的一种或几种； 所述的稀释剂为乳糖、淀粉、糊精当中的一种或两种；所述的润滑剂为滑石粉或硬脂酸镁。
8.如权利要求6所述的欧前胡素缓释片的制备方法，其特征在于，所述的粘合剂为体 积浓度为60%的乙醇、质量浓度为0. 5 3%的CMC-Na水溶液或PVP-乙醇-水溶液；所述 的PVP-乙醇-水溶液是将PVP溶于体积浓度为75 %的乙醇-水溶液中，所得溶液中PVP的 质量浓度为5 15%。
9.如权利要求6所述的欧前胡素缓释片的制备方法，其特征在于，步骤1)所述的缓释 介质为羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素；步骤2)所述的缓释介质为聚乙烯吡 咯烷酮或卡波姆。
全文摘要
本发明公开了一种欧前胡素缓释片及其制备方法，所述的欧前胡素缓释片以质量分数计，包括10.0～20.0％的欧前胡素和10.0～20.0％的缓释介质，其余为辅料；所述的缓释介质为羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素当中的一种或几种。本发明所提供的欧前胡素缓释片可用于高血压疾病的治疗。所制备的欧前胡素缓释片通过欧前胡素与缓释介质的配比，使得欧前胡素可在缓释介质中缓慢、稳定的释放，达到了控制欧前胡素的释放速度的目的。
文档编号A61K47/38GK101897677SQ20101022671
公开日2010年12月1日 申请日期2010年7月14日 优先权日2010年7月14日
发明者卢闻, 张 杰, 李西玲, 王嗣岑, 贺建宇, 贺怀贞, 贺浪冲 申请人:西安交通大学