一种用于治疗中风的复方中药、其制备方法及其用途的制作方法

专利名称：一种用于治疗中风的复方中药、其制备方法及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种复方中药，具体地说，涉及一种用于治疗中风的复方中药及其制 备方法，属于中药技术领域。
背景技术：
“中风”病症是心脑血管疾病中最为常见的疾病之一，也是临床常见的急症之一， 是在心脏病和癌症之后的排第三位的主要死因。其中，85%属缺血性中风，15%属出血性中 风。在中风后存活的病人中，约有3/4有不同程度的残疾，从而导致治疗费用的大幅度增 加。根据第5次人口普查显示，中国已进入老龄化社会，65岁以上达1亿多，中风病发率约 为0. 7%，随着老年人口比例的增加和中风病人的年轻化，中风病人数量在不断上升，中风 的预防和治疗成为医学界研究的重点。目前，西医西药对治疗脑出血、脑梗塞、脑栓塞或短暂性脑缺血发作等疾病无法获 得理想的疗效，对急性期的治疗则更为困难，化学药品尼莫地平、阿斯匹林等常用于预防和 二次中风的预防。与西医西药相比，中医中药具有明显的优势和特色，从而在临床治疗中发 挥较好的作用，如华佗再造丸、中风回春丸、活络丸、步长脑心通等。本发明人根据传统中医药理论，在祖传复方的基础上，研制出用于治疗中风的复 方中药，其疗效确切、处方精简、无毒副作用；并通过系统研究，进一步提高了该复方中药有 效成分的含量，成为功效显著、质量可控的中药新药。

发明内容
本发明的目的在于提供一种用于治疗中风的复方中药。本发明的另一目的在于提供所述复方中药的制备方法。为了实现本发明的目的，本发明的用于治疗中风的复方中药，其由如下重量份的 原料药制成地龙6 14份、天麻1 8份、人工牛黄1 5份、丹参6 14份、川芎2 10份。其中，优选的配比为地龙10份、天麻4份、人工牛黄1份、丹参10份、川弯6份。本发明的复方中药，其为上述原料药与制剂用辅料制成的口服制剂，如片剂、丸 剂、胶囊或口服液等；所述制剂用辅料为本领域常用辅料，优选为微晶纤维素，其加入量为 总重量的5 50%。因为本发明的复方中药为长期用药，故选择口服剂型，并且由于处方 中人工牛黄为细料，需分粉入药；地龙的有效成分为酶类，易在胃酸中被破坏；而胶囊剂与 片剂、丸剂相比，其崩解时间短、作用快，工艺相对简单，因此本发明的复方中药优选为胶囊 剂，更优选的是肠溶胶囊。本发明的复方中药，以中医扶正祛邪、疏通血脉为理论依据，以地龙、天麻、丹参、 人工牛黄及川芎五味原料药制成，其中地龙为君药，其性寒、味成，归肝经；能清热息风、通络、平喘、利尿；常用于高热惊 痫，以及气血虚滞、半身不遂等。《本草纲目》谓其“性寒而下行，……主伤寒疟疾，及大人小儿小便不通，急慢惊风，历节风痛”。经现代研究证实，本品含有蚓解热碱、蚯蚓素、蚯蚓毒 素等成分，有缓慢而持久解痉、降血压作用。本发明中应用大剂量地龙，主要起解痉、通络作 用。天麻为臣药，其性平、味甘，归肝经；能息风止痉、平抑肝阳、祛风通络，对肝风内动 引起的惊痫抽搐、眩晕、头痛等症，天麻均为必需之品。《本草汇言》谓其“主头风、头痛、头 晕、头痛虚旋，癫痫强痉，四肢挛急，语言不顺，一切中风，风痰”。经现代研究表明，天麻有镇 静、催眠、抗癫痫作用，还能降低外周血管和冠状动脉阻力。本发明中将天麻与地龙共用，能 起到祛风通络、豁痰化痰的功效。人工牛黄及丹参为佐药，其中，人工牛黄为牛胆汁或猪肚汁经人工提取而成，与天 然牛黄功效相似，其性凉、味苦，归肝、心经；能熄风止痉、化痰开窍、清热解毒，对缺血性脑 中风辩证属痰热蒙蔽心窍所致之神昏、口噤、痰鸣等症适用；经现代研究表明，牛黄有镇静、 镇痉作用，并具有使血管扩张及抗肾上腺素作用，从而使血压下降。丹参性微寒、味苦，归心、肝经，具有活血凉血之功效，古代有“一味丹参，功同四 物”之说，对于血瘀证，包括缺血性脑中风之头部瘀血的形成有治疗作用；经现代研究表明， 丹参含丹酚酸、丹参素类等成分，能扩张外周血管、改善微循环，有抗凝、促进纤溶、抑制血 小板聚集、抑制血栓形成等作用，对改善冠状动脉循环也有明显作用，因此，本品常用于缺 血性脑中风的治疗。川芎为使药，其性温、味辛，归肝、胆、心包经，具有活血行气，祛风止痛之功效；因 本品辛温升散，专上行头目，可引药上头，故前人有“头痛不离川芎”之说，常用于各种血瘀 气滞之痛证。《本草汇言》谓其“味辛性阳，气善走窜而无阴凝粘滞之态，虽入血分，又能去 一切风，调一切气”。本发明中川芎可起引经作用，也可佐助其它药加强活血通络作用。经 现代研究表明，川芎所含的川芎内酯、川芎嗪、阿魏酸等成分，能抑制血管平滑肌收缩、扩张 动脉、降低血管阻力、增加脑及肢体血流量、降低血小板表面活性，抑制血小板聚集等作用， 可预防血栓形成。本发明还提供上述复方中药的制备方法，包括如下步骤1)将地龙用水浸泡30分钟后，在25°C温度下超声提取两次，过滤，合并滤液；然后 在55 60°C温度下减压浓缩成相对密度1. 30 (600C )的浸膏，备用；2)将天麻、丹参混合，用水浸泡30分钟后，在55°C温度下超声提取两次，过滤，合 并滤液；然后在阳 601温度下减压浓缩至相对密度1. 15 1. 20 (600C )；然后加入95% (体积)乙醇至含醇量为70% (体积)，静置12h ；然后取上清液在55 60°C温度下减压 回收乙醇并浓缩成相对密度1. 30 (600C )的浸膏，备用；3)将川芎以60% (体积)乙醇浸泡30分钟后，在60°C温度下超声提取两次，过 滤，合并滤液；然后在阳 60°C温度下减压浓缩成相对密度1. 30 (600C )的浸膏，备用；4)合并步骤( (4)得到的三部分浸膏，然后加入人工牛黄及制剂用辅料，充分 搅拌，混合均勻后制成口服剂型，即得。 其中，所述超声提取的条件为，第一次加入原料重量8 12倍的水或乙醇，超声提 取30 40分钟；第二次加入原料重量6 10倍的水或乙醇，超声提取30 40分钟。
所述口服剂型(如片剂、丸剂或口服液等)均可以采用本领域常规方法制备得到。 特别地，本发明的复方中药胶囊剂的制备方法为步骤4)将浸膏与人工牛黄、制剂用辅料
4混勻后，在55 60°C温度下真空干燥，取出后粉碎，过20目筛，填入胶囊。上述制备方法是根据各味中药原料所含主要有效成分(或活性成分)的理化性质 而设计的。其中，君药地龙为动物类药材，其主要溶栓成分为蚓激酶、尿激酶等酶类，这些成 分皆为水溶性成分；且有文献报导指出，地龙水浸液可抑制血栓形成，水煎醇沉注射液对血 栓有明显溶解作用，地龙煎剂体外有明显抗凝血酶作用等，因此本发明中地龙采用水提。天麻的主要有效成分为天麻素、丹参的主要有效成分为丹酚酸、丹参素、原儿茶醛 等，皆为水溶性成分；天麻注射液可扩张动脉血管，加快血流量，天麻汤能抑制血小板粘聚， 对抗血栓形成；丹参的水溶性提取物丹参注射液已广泛应用于临床治疗心脑血管疾病，因 此天麻、丹参也采用水提。但由于地龙水提的温度与天麻、丹参水提的温度要求不同，且由 于天麻、丹参水提浸膏率过高，需进一步醇沉，因此地龙不与天麻、丹参合提，而是将天麻与 丹参混合后水提醇沉。川芎的总生物碱和酚性成分有明显的扩张冠脉、抑制ADP诱导的血小板的凝集， 对已凝集的血小板有解聚作用、降低血小板的表面活性生平药理作用，川芎中具有较强生 理活性的有效成分为川芎嗪、阿魏酸等，其水提效果远远小于醇提效果，因此本发明中川芎 采用醇提。人工牛黄为细料，价格较高，故直接原粉入药。此外，由于地龙中的蚓激酶、尿激酶等酶类高温下会被破坏降解，在实验中也发现 地龙煎煮液对人纤维蛋白无溶纤作用；天麻中的天麻素和丹参中的丹参酚酸类物质、川芎 中的有效成分川芎嗪、阿魏酸等均为热敏性物质，高温对其有破坏作用，故本发明采用了超 声波低温提取工艺，利用超声波在液体介质中传播的特性和“空化效应”，在低温情况下就 可以将有效成分从药材中提取出来，从而确保了本发明有效成分的含量，提高了产品质量。对于本发明复方中药的制剂成型工艺，本发明人分别以喷雾干燥、真空干燥、稠浸 膏加辅料制粒等方法进行研究，由于本发明复方中药的有效成分(如丹酚酸B、阿魏酸、地 龙水提物中的酶类等)为热敏成分，川芎醇提物、地龙水提物在超过70°C的温度下会变软、 熔融，如采用喷雾干燥，则有效成分易被破坏，且在喷雾干燥过程中易粘壁，损耗大，故不宜 采用喷雾干燥；真空干燥时间长、干燥物易硬结、不易从托盘中刮下，且粉体引湿性强，需用 高浓度乙醇(90%或95%)制粒，对生产条件要求高，实际生产操作比较困难；而稠浸膏加 辅料制粒需要加入大量的辅料，增大服用剂量。为了解决上述缺点，本发明采用稠浸膏加辅 料制粒与真空干燥相结合的方法进行制剂成型，即将稠浸膏加入人工牛黄粉和辅料，充分 混合均勻后放入真空干燥箱干燥，干燥时间短、物质质地疏松，容易从盘中取出和粉碎，过 20目筛后装胶囊，颗粒流动性好，装量均勻。本发明还提供所述复方中药在制备治疗缺血性中风及中风后遗症的药物中的应 用，具体地说，本发明的复方中药，临床主要用于治疗因脑动脉硬化、脑栓塞引起的缺血性 中风及瘫痪、半身不遂、舌强语塞、手脚麻木等中风后遗症，同时也适用于高血压、脑部供血 不足等引起的眩晕等中风先兆，其口服用量为(以胶囊剂为例)每天3次，每次2 3粒胶 囊，口服剂量相当于生药材18 27g/次。本发明的优点在于1、本发明的复方中药能祛风通络、活血化瘀、豁痰开窍，能有效治疗缺血性中风 (风痰瘀阻证)及中风后遗症，同时也适用于高血压、脑部供血不足等引起的眩晕等中风先兆；其处方精简、疗效确切、无毒副作用。2、本发明采用超声波低温提取技术，利用超声波在液体介质中传播的特性和“空 化效应”，低温情况下快速有效地提取药材中的有效成分，与传统的水煎、回流相比，超声波 提取具有以下优点①提取温度低，对热不稳定、易水解或氧化的有效成分具有保护作用， 从而提高产品质量，保证产品疗效，同时节省能耗；②提取时间短，比传统的水煎、回流提取 方法缩短2/3以上时间，便于生产操作和工作安排；③提取效率高，超声波独具的物理特性 促使植物细胞祖师破壁或变形，使中药有效成分提取更充分。
具体实施例方式以下通过具体实施例来进一步说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例 1本发明的复方中药胶囊剂的制备原料药地龙1000g、天麻400g、丹参1000g、人工牛黄100g、川芎600g。制备方法1、将地龙切成3 5cm长的小段，用水浸泡30分钟后，在25 °C温度下超声提取两 次(第一次加入12倍量水提取40分钟，第二次加入10倍量水提取40分钟)，过滤，合并滤 液；然后在温度下减压浓缩成相对密度1. 30 (600C )的浸膏，备用；2、将天麻粗颗粒、丹参粗颗粒混合，用水浸泡30分钟后，在55°C温度下超声提取 两次(第一次加入10倍量水提取40分钟，第二次加入8倍量水提取40分钟)，过滤，合并 滤液；然后在温度下减压浓缩至相对密度1.15 1.20 (60°C)；然后加入95% (体积) 乙醇至含醇量为70% (体积)，静置12h ；然后取上清液在55°C温度下减压回收乙醇并浓缩 成相对密度1. 30 (600C )的浸膏，备用；3、将川芎以60% (体积)乙醇浸泡30分钟后，在60°C温度下超声提取两次(第 一次加入8倍量60%乙醇提取30分钟，第二次加入6倍量60%乙醇提取30分钟)，过滤， 合并滤液；然后在温度下减压浓缩成相对密度1. 30 (600C )的浸膏；4、合并步骤1 3得到的三部分浸膏，然后加入人工牛黄粉及150g微晶纤维素， 充分搅拌，混合均勻，然后在温度下真空干燥，取出后粉碎，过20目筛，填入胶囊(分装 1000粒胶囊)，即得。实施例2原料地龙800g、天麻200、丹参800g、人工牛黄100g、川芎800g。制备方法与实施例1的制备方法相同。实施例3原料地龙600g、天麻100、丹参600g、人工牛黄100g、川芎200g。制备方法与实施例1的制备方法相同。实施例4原料地龙1400g、天麻800、丹参1400g、人工牛黄500g、川芎1000g。制备方法步骤1 3与实施例1的制备方法相同，步骤4合并浸膏后加入人工牛 黄粉、微晶纤维素及硬脂酸镁，按常规方法过筛后压制成片剂(1000片)。实施例5本发明 复方中药的质量标准以实施例1 3制得的复方中药胶囊剂为样品，确定其质量标准。
1、外观性状本品的性状为黄棕色颗粒状粉末，因含有地龙，具有地龙特有的臭味道，气微臭。2、检查参照中国药典2000版肠溶胶囊剂的规定，根据多批样品，暂定为1)粒重每粒胶囊内容物重为0. 6g ；2)装量差异不得超过士 10% ；3)水分不得超过士9. 0% ；4)崩解盐酸溶液中(9 — 1000)2小时不得崩解，然后在磷酸盐缓冲液中(PH = 6. 8)1小时内崩解；3、鉴别鉴别实验选择了地龙、川芎、人工牛黄的鉴别，以及天麻素、丹酚酸B的鉴别，根据 中国药典2010年版进行鉴定，阴性对照未见干扰。4、含量测定因为臣药天麻的有效成分天麻素性质较为稳定，因此采用反相高效液相色谱法对 样品中的天麻素含量进行测定(中国药典2010年版一部附录VI D)。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基键合硅胶为填充剂，甲醇-水(体积比 3 97)为流动相，检测波长为220nm，理论塔板数按天麻素计算应不低于7000;对照品溶液的制备精密称取天麻素对照品(P2O5干燥过夜)5mg，置20ml容量瓶中， 用水溶解并稀释至刻度，摇勻，精密吸取5ml置50ml容量瓶中，用水稀释至刻度，摇勻，作为 对照品溶液(每ml含天麻素25ug)供试品溶液制备取本品约lg，精密称定，用40ml乙醇在60°C温度下超声提取 30min,共提取3次，离心取上清液，低温减压浓缩，残渣用水溶解，通过C18小柱，用水洗脱 至25ml量瓶中，直接洗脱至刻度，摇勻，为供试品溶液。测定法分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各20ul，注入液相色谱仪，测定，即得。结果天麻素在0. 279 2. 790 μ g范围内线性良好，r = 0. 99999，平均加样回收 率为98%，RSD = 0.45%。该方法快速、准确、重现性好，灵敏度高，可有效控制成品质量。 综上，本品天麻素含量每粒胶囊不得少于0. 28mg以下通过稳定性试验及药理、药效试验来进一步说明本发明。试验例1稳定性试验对按实施例1方法制得的三批复方中药产品进行了初步稳定性研究试验，将经临 床用包装后的产品室温放置3个月，分别在0天、30天、60天和90天按质量标准进行全项 检查。结果表明三个月内，本品在外观性状、粒重、重量差异、水分、崩解、鉴别、天麻素 含量、微生物检查等各方面没有明显的变化，均符合规定，说明本品在临床用包装下保持质
量稳定。 试验例2最大给药量测定1、试验材料受试药物实施例1的复方中药，试验时用蒸馏水配成最大浓度。
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受试动物昆明种小鼠40只，体重18 22g，雌雄各半(注本发明所有受试动物 均由南京中医药大学实验动物中心供给)。2、试验条件给药前后，小鼠用全价颗粒饲料(江苏省协同医药生物公司提供)喂养，自由饮 水，室温22士2°C，湿度50 70%。3、试验方法和结果经预试验，未能测出受试药物的LD5tl，故改做最大给药量试验。取健康昆明小鼠40 只，随机分为两组给药组及空白对照组。实验前禁食(不禁水)12小时后，给药组将浓度 为4. 61g (生药)/mL (最大浓度)的受试药物一次灌胃给药，给药量为0. 35mL/10g ；空白对 照组给予等量生理盐水。连续观察14天，记录受试小鼠行为、活动、摄食量、体重、粪便、死 亡等情况，未死亡小鼠于14天后处死进行尸检。结果表明给药组当天见小鼠毛色光滑、粪便为棕黄色，质地稀软，但摄食、活动较 少，第二天后小鼠活动、摄食量、体重增长、粪便等均恢复正常，与空白对照组比较无明显差 异，且14天内无死亡及其它异常发生；两组同时处死后进行尸检，各主要脏器(心、肝、脾、 肺、肾)经肉眼观察未见异常改变，与空白对照组比较无明显差异。因此，经口服一次给药 的小鼠最大给药量为161. 35g(生药)g/kg，如按临床成人每日口服剂量27g(生药)/60kg 计算，其相当于临床成人一日口服剂量的385. 6倍。试验例3药效试验1、对插线法所致大脑中动脉缺血再灌注大鼠的保护作用受试药物实施例1的复方中药。受试动物大鼠74只，体重250 !350g。试验方法(1)尼龙栓子的制备参考kalonga方法，将一长40mm，直径0. 2mm的尼龙线的一 端加热为光滑的球形，用酒精擦干净并于距球端18. 5mm处标记，置于生理盐水中备用。(2)大鼠大脑中动脉缺血再灌注模型的复制及分组将大鼠随机分为6组(各组动物数如表1所示)，阳性药物组给予20mg/kg尼莫 地平溶液、低剂量组给予1. 125g/kg实施例1的复方中药、中剂量组2. 25g/kg实施例1的 复方中药、高剂量组给予4. 58/kg实施例1的复方中药、对照组及模型组给予等容积的生 理盐水；各组连续口服给药五天，给药容积为10ml/kg，于末次给药0.证后，用10%水合氯 醛(300mg/kg，ip)麻醉，颈正中切开，分离左侧颈总动脉(CCA)，颈外动脉(ECA)，颈内动脉 (ICA)，用0号线结扎并剪断ECA的分支，分离ICA的颅外分支翼突腭动脉；夹闭CCA、ICA, 将准备好的尼龙栓自ECA插入，经CCA分叉处通过ICA入颅至大脑前动脉(ACA)，尼龙线插 入深度约为18mm ；再灌注时外拉尼龙线使其球端回至ECA内即可恢复大脑中动脉的血供； 对照组除不插尼龙线外其余步骤同上；各组分别于术后4小时、M小时进行行为学评分，结 果如表1 5所示。表1本发明复方中药对缺血再灌注大鼠死亡率的影响
权利要求
1.一种用于治疗中风的复方中药，其特征在于，其由如下重量份配比的原料药制成 地龙6 14份、天麻1 8份、人工牛黄1 5份、丹参6 14份、川芎2 10份。
2.根据权利要求1所述的复方中药，其特征在于，其原料药的重量份配比如下地龙10 份、天麻4份、人工牛黄1份、丹参10份、川弯6份。
3.根据权利要求1或2所述的复方中药，其特征在于，所述复方中药的剂型为口服制剂。
4.根据权利要求3所述的复方中药，其特征在于，所述口服制剂为胶囊剂。
5.制备权利要求1-4任意一项所述复方中药的方法，其特征在于，包括如下步骤1)将地龙用水浸泡30分钟后，在25°C温度下超声提取两次，过滤，合并滤液；然后在 55 60°C温度下减压浓缩成相对密度1. 30 (600C )的浸膏，备用；2)将天麻、丹参混合，用水浸泡30分钟后，在55°C温度下超声提取两次，过滤，合并滤 液；然后在阳 601温度下减压浓缩至相对密度1. 15 1.20(60°C)；然后加入95%乙醇 至含醇量为70% (体积)，静置12h ；然后取上清液在55 60°C温度下减压回收乙醇并浓 缩成相对密度1. 30 (60 0C )的浸膏，备用；3)将川芎以60%乙醇浸泡30分钟后，在60°C温度下超声提取两次，过滤，合并滤液； 然后在55 60°C温度下减压浓缩成相对密度1. 30 (600C )的浸膏，备用；4)合并步骤( (4)得到的三部分浸膏，然后加入人工牛黄粉及制剂用辅料，充分搅 拌，混合均勻后制成口服剂型，即得。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述超声提取的条件为第一次加入 原料重量8 12倍的水或乙醇，超声提取30 40分钟；第二次加入原料重量6 10倍的 水或乙醇，超声提取30 40分钟。
7.权利要求1-4任意一项所述的复方中药在制备治疗缺血性中风及中风后遗症的药 物中的应用。
全文摘要
本发明提供一种用于治疗中风的复方中药，其由如下重量份配比的原料药制成地龙6～14份、天麻1～8份、人工牛黄1～5份、丹参6～14份、川芎2～10份。本发明还提供所述复方中药的制备方法。本发明的复方中药处方精简、疗效确切、无毒副作用；采用超声波低温提取技术，低温情况下快速有效地提取药材中的有效成分，提取温度低，对热不稳定、易水解或氧化的有效成分具有保护作用，从而提高产品质量，保证产品疗效，同时节省能耗；提取时间短，比传统的水煎、回流提取方法缩短2/3以上时间，便于生产操作和工作安排；提取效率高，超声波独具的物理特性促使植物细胞组织破壁或变形，使中药有效成分提取更充分。
文档编号A61K35/64GK102125662SQ20101023382
公开日2011年7月20日 申请日期2010年7月19日 优先权日2010年7月19日
发明者李振国 申请人:李振国