专利名称：头孢呋辛酯口服剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及抗生素药物技术领域，尤其是头孢呋辛酯口服剂，及其制备方法。
背景技术：
头孢呋辛酯为第二代头孢菌素类抗生素，口服经胃肠道吸收后，在酯酶作用下迅 速水解为头孢呋辛而发挥抗菌作用，具有安全、高效、耐酶的特点。由于头孢菌素具有特殊 的苦味，作为口服制剂，给病人带来不良反应，如难以下咽、胃肠不适等，所以需要对其剂型 进行改进。目前头孢呋辛酯口服制剂，主要有片剂、分散片剂、干混悬剂和胶囊剂，基本上采 用干法制粒工艺将主药和各种辅料直接搅拌混勻，然后通过挤压成型。这样得到的口服制 剂存在颗粒大小不均勻，并且物料混勻效果不好的缺点，从而最终影响制剂的药效。另外现有头孢呋辛酯胶囊存在溶出度普遍较低的缺点，如《中国药典》2005版 规定，头孢呋辛酯胶囊溶出度限度为在15分钟时为标示量的60%，45分钟时为标示量的 75%。主要原因是头孢呋辛酯在水中不溶，一旦与水接触，便聚结成团，致使溶出度降低，在 胃肠道的吸收降低，影响疗效。
发明内容
本发明针对不足，提出一种头孢呋辛酯口服剂，溶出度高，能迅速分解，从而易吸 收，疗效高。并提出了该口服剂的制备方法。为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案一种头孢呋辛酯口服剂，包括 以下重量份数的组分头孢呋辛酯280 350滑石粉50 100交联聚乙烯聚吡咯烷酮 10 50羟丙基甲基纤维素3 4。优选的，所述头孢呋辛酯的重量份数为310。优选的，所述滑石粉的重量份数为80。优选的，所述交联聚乙烯聚吡咯烷酮的重量份数为30。优选的，所述羟丙基甲基纤维素的重量份数为3。本发明产品中使用的羟丙基甲基纤维素(HPMC)，为高分子分散材料，在水中分散 性较好，可以使这主要充分分散，提高溶出度。而交联聚乙烯聚吡咯烷酮(PVPP)，是一种崩 解剂，崩解性能良好，可以使药物在短时间内崩解。滑石粉在本发明产品是作为润滑剂。本发明头孢呋辛酯口服剂，在辅料HPMC作用下，头孢呋辛酯的原料药会很分散的 分部在颗粒当中，不会聚结成团；而在PVPP作用下迅速崩解，具有较好的溶出度，在15分钟 时高于80%，在45分钟时高于90% ；从而提高了该药品的生物利用度和起效时间，并且具 有更好地稳定性。
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本发明还提供了上述头孢呋辛酯口服剂的制备方法，包括以下步骤①、按重量配比称取上述头孢呋辛酯口服剂的各组分；将羟丙基甲基纤维素配制 成2wt% 水溶液；②、先将头孢呋辛酯和滑石粉混勻后，再与交联聚乙烯聚吡咯烷酮混勻，最后加入 羟丙基甲基纤维素水溶液，混勻得混合水溶液；③、制粒，烘干，制成口服剂。优选的，步骤②具体为先将头孢呋辛酯和滑石粉混勻后，过80目筛，再与交联聚 乙烯聚吡咯烷酮混勻，过60目筛，最后加入羟丙基甲基纤维素水溶液，混勻得混合水溶液。优选的，步骤③具体为制成粒径30目的颗粒，在60°C烘干。优选的，对烘干后的颗粒过24目筛。上述的头孢呋辛酯口服剂的剂型为片剂，分散片剂或胶囊剂。与现有技术相比，本发明是采用湿法来制备头孢呋辛酯口服剂，具有制备的颗粒 大小均勻、原辅料的混合均勻度较高。
具体实施例方式下面结合具体实施例对本发明进行详细描述，本部分的描述仅是示范性和解释 性，不应对本发明的保护范围有任何的限制作用。实施例1头孢呋辛酯胶囊头孢呋辛酯胶囊，包括以下成分及其重量头孢呋辛酯3IOg(相当于 C16H16N4O8S 250. Og)滑石粉70. OgPVPP30. Og2wt % 的 HPMC 水溶液 200g将上述原料药和滑石粉混合后过80目筛，与PVPP混合，过60目筛，加入2%羟丙 基甲基纤维素(HPMC)水溶液，30目制粒，60度烘干，24目筛整粒，填充胶囊(0#胶囊)，共 制成1000粒胶囊，每粒胶囊规格为0. 25gC16H16N408S。采用常规溶出度检测方法，得到头孢呋辛酯胶囊的溶出度15分钟时达到87%，45 分钟时达到95%。实施例2头孢呋辛酯片头孢呋辛酯片，包括以下重量的各种成分
头孢呋辛酯280g
滑石粉50. Og
PVPP15. Og
5wt% HPMC ^K咨勤夜 150g
将上述原料药和滑石粉混合后过80目筛，与PVPP混合，过60目筛，加入2%羟丙
基甲基纤维素(HPMC)水溶液，30目制粒，60度烘干，24目筛整粒，再按照常规制片方法得到 1000片头孢呋辛酯片。 采用常规溶出度检测方法，得到头孢呋辛酯片的溶出度15分钟时达到85%，45分 钟时达到93%。
实施例3头孢呋辛酯分散片头孢呋辛酯片，包括以下重量的各种成分头孢呋辛酯350g滑石粉100. OgPVPP50. Og3wt% HPMC 水溶液 180g将上述原料药和滑石粉混合后过80目筛，与PVPP混合，过60目筛，加入2%羟丙 基甲基纤维素(HPMC)水溶液，30目制粒，60度烘干，24目筛整粒，按照常规方法制成头孢呋 辛酯分散片1000片。采用常规溶出度检测方法，得到头孢呋辛酯分散片的溶出度15分钟时达到84%， 45分钟时达到94%。对上述头孢呋辛酯剂型进行了加速、长期试验和生物等效性试验1、加速试验取按实施例1、2、3方法制备的产品，在40°C 士2°C、相对湿度75% 士5%条件下放 置6个月，分别于第0、1、2、3、6个月末取样，按稳定性重点考察项目，测定各项指标。结果 见下表 2、长期试验取按实施例1、2、3方法制备的产品，在25°C 士2°C、相对湿度60% 士 10%的条件 下放置，分别于第0、3、6月末取样，按稳定性重点考察项目，测定各项指标，结果见下表 3、生物等效性试验以实施例1的制备方法生产的头孢呋辛酯胶囊作为受试制剂，以进口药品西力欣 (Glaxo Wellcome Operations生产的头孢呋辛酯片，规格按头孢呋辛计，0. 25g/片)为 参比制剂，进行生物等效性试验。将符合入选标准的20名健康男性志愿受试者随机分成两组，每组10名。受试者禁食过夜至少10小时后，次日晨统一进食清淡早餐0. 5小时后用250ml温 开水送服2粒受试制剂或2片参比制剂(药物总剂量0. 5g)，并做记录。分别于给药前(早 餐前)和给药后 0. 5,0. 75，1. 0，1. 5,2. 0,2. 5,3. 0,4. 0,5. 0,6. 0,7. 0,8. 0,9. 0 小时经肘静 脉置留针取前臂静脉血5ml，置肝素抗凝试管中，4°C以3000rpm离心10分钟，分离血浆并保 存于-20°C冰箱中备用。7天后交叉服药并采血。本试验采用高效液相色谱法测定了 20名健康男性志愿受试者分别口服0. 5g头 孢呋辛酯胶囊受试制剂与头孢呋辛酯片参比制剂后不同时刻血浆中头孢呋辛的浓度，经 WinNonlin 5. 2. 1数据统计软件计算药代动力学参数，受试制剂的t1/2 1. 35士0. 22h、Cfflax 7. 4321 士 1. 5281 μ g/ml、Tmax 3. 00士0. 97h、AUC。_t 27. 1 士5. 6μ g · h/ml ；参比制剂的 t1/2 1. 20 士 0. 29h、Cmax 7. 5218 士 1. 8795 μ g/ml、Tmax 3. 03 士 0. 73h、AUC。_t 27. 1 士 5. 2μ g .h/ml。以AUCVt计算，与参比制剂相比受试制剂中头孢呋辛的相对生物利用度为 101. 8% 士20. 4%o对主要药动学参数对数转换后进行方差分析，并进一步采用双单侧t检验和 [1-2 α]置信区间法进行生物等效性评价，其中Tmax采用非参数检验法。结果表明，头孢呋 辛酯胶囊受试制剂的AUC。_t、AUCchoo和Cmax均拒绝生物不等效假设。受试制剂中，头孢呋辛AUC0_t的90%置信区间为参比制剂的92. 4%~ 107. 9%, AUC0J勺90%置信区间为参比制 剂的93. 2%~ 108. 3%, Cmax的90%置信区间为参比制剂的90.8%~ 109. l%,Tmax在受试 制剂与参比制剂间的差异无统计学意义。如以上结果判定，头孢呋辛酯胶囊(受试制剂，规格按头孢呋辛计，0. 25g/粒) 与参比制剂具有生物等效性。以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术从 员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进，这些改进也应视为本发明的 保护范围。
权利要求
一种头孢呋辛酯口服剂，包括以下重量份数的组分头孢呋辛酯280～350滑石粉50～100交联聚乙烯聚吡咯烷酮 10～50羟丙基甲基纤维素 3～4。
2.如权利要求1所述的头孢呋辛酯口服剂，其特征在于所述头孢呋辛酯的重量份数 为 310。
3.如权利要求1所述的头孢呋辛酯口服剂，其特征在于所述滑石粉的重量份数为80。
4.如权利要求1所述的头孢呋辛酯口服剂，其特征在于所述交联聚乙烯聚吡咯烷酮 的重量份数为30。
5.如权利要求1所述的头孢呋辛酯口服剂，其特征在于所述羟丙基甲基纤维素的重 量份数为3。
6.如权利要求1所述头孢呋辛酯口服剂的制备方法，包括以下步骤①、按重量配比称取如权利要求1所述头孢呋辛酯口服剂的各组分； 将羟丙基甲基纤维素配制成2wt% 5衬％的水溶液；②、先将头孢呋辛酯和滑石粉混勻后，再与交联聚乙烯聚吡咯烷酮混勻，最后加入羟丙 基甲基纤维素水溶液，混勻得混合水溶液；③、制粒，烘干，制成口服剂剂型。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述口服剂剂型为片剂，分散片剂或胶囊剂。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于步骤②具体为先将头孢呋辛酯和滑石 粉混勻后，过80目筛，再与交联聚乙烯聚吡咯烷酮混勻，过60目筛，最后加入羟丙基甲基 纤维素水溶液，混勻得混合水溶液。
9.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于步骤③具体为制成粒径30目的颗粒， 在60°C烘干。
10.如权利要求6或9所述的制备方法，其特征在于对烘干后的颗粒过24目筛。
全文摘要
本发明公开了一种头孢呋辛酯口服剂，包括以下重量份数的组分头孢呋辛酯280～350、滑石粉50～100、交联聚乙烯聚吡咯烷酮10～50、羟丙基甲基纤维素3～4。并公开该口服剂的制备方法。本发明头孢呋辛酯口服剂稳定性好，并且15分钟的溶出度大于标示量的80％，45分钟的溶出度大于标示量的90％。
文档编号A61P31/04GK101890023SQ201010256000
公开日2010年11月24日 申请日期2010年8月16日 优先权日2010年8月16日
发明者庄太能, 张光春, 罗乐, 舒军, 郭荣芳, 陈治锦 申请人:海南日中天制药有限公司