专利名称：地非司罗分散片的制作方法
技术领域：
本发明涉及分散片，例如包含地非司罗(Cbferasirox)JP 4_[3，5_ 二(2_羟基苯 基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸或其可药用的盐(下文被称为化合物I)的药物分散片。
背景技术：
化合物I是一种用于治疗输血依赖性贫血，特别是重型地中海贫血、中间型地中 海贫血和镰状细胞疾病中的铁超载以降低与铁有关的发病率和死亡率的口服活性的铁螯 合剂。化合物I还可用于治疗血色素沉着病。临床上的地中海贫血(重型和中间型)是遗传性病症，其特征为血红蛋白生成不 足，从而导致红细胞生成降低和破坏增加。镰状细胞疾病是由血红蛋白基因中的突变造成的，其导致产生了异常的血红 蛋白S。正常红细胞在120天后死亡，而镰状细胞(具有血红蛋白S的红细胞)更迅速地被 破坏(10至20天)，从而造成贫血。由这种贫血所引起的疾病一般被称为镰状细胞贫血。血色素沉着病(铁超载性疾病的最常见形式)是一种造成机体吸收并储存太多铁 的遗传性病症。过多的铁在器官中累积并损害了这些器官。在不进行治疗的情况下，该疾 病可能会造成器官衰竭。接受大量输血的患有镰状细胞疾病或地中海贫血的患者和患有血色素沉着病的 患者需要进行治疗以从体内除去铁，该治疗称为螯合疗法。化合物I具有下式 在国际专利公布WO 97/49395 (1997年12月31日公开，其在这里被引入作为参 考)中公开了游离酸形式、其盐以及其结晶形式的化合物I。所规定的用于治疗地中海贫血的化合物I的日剂量很高，例如对于成人或儿童而 言为5至40mg/kg体重/天。对儿童而言，该剂量优选为5至30mg/kg体重/天。由于剂 量强度高，片剂尺寸不允许制备成常规片剂。因此，需要可以方便地给药于成人和儿童并且 可以提供化合物I的药理学活性日剂量的口服剂型。
发明内容
本发明的发明人现在令人吃惊地发现分散片形式的化合物I的制剂使得可以获 得一种具有高药物负载量并且可以方便地给药于例如儿童和老人并且稳定的口服剂型。“分散片”指的是在给药前，在水相例如水中进行分散的片剂。因此，本发明提供了一种具有高药物负载量的包含化合物I作为活性成分的分散 片，所说活性成分的存在量为该分散片总重量的约5%至40%，例如至少约10、15、20或 25%，优选高于25%重量。化合物I的含量特别是可以为该分散片总重量的25至40%，例 如28至32%重量。本发明涉及一种包含存在量为片剂总重量5%至40%重量的铁螯合药理学有效 量的化合物I或其可药用的盐的分散片。本发明一方面提供了一种包含存在量为片剂总重量5%至40%重量的化合物I或 其可药用的盐的分散片。化合物I可以为游离酸形式或其可药用盐形式，优选为游离酸形式。活性部分相 当于游离酸形式的化合物I。在本公开物的上下文中，如果没有另外说明，则涉及化合物I 时，在适宜和方便的情况中应理解为包括游离酸形式或其可药用盐形式或其任何结晶形式 (包括水合物或溶剂化物)的化合物I。本发明还提供了一种包含如下成分的分散片(a)化合物I或其可药用的盐，和(b)至少一种适于制备分散片的可药用的赋形剂，其中以活性部分重量含量占分 散片总重量的百分比形式计算，化合物I或其可药用盐的含量为所说分散片总重量的约 5%至40% wt，例如至少约10、15、20或25%，优选高于25%重量。化合物I的含量特别是 可以为该分散片总重量的25至40%，例如28至32%重量。在本发明优选的实施方案中，本发明提供了其中化合物I是游离酸形式(化合物 I游离酸形式)的分散片。在本发明最优选的实施方案中，游离酸形式的化合物I为结晶形式。在该分散片中可以存在一种或多种可药用的赋形剂，例如那些常用的物质，例如 (1.1)至少一种填充剂，例如，乳糖、乙基纤维素、微晶纤维素，(1.2)至少一种崩解剂，例如 交联聚乙烯吡咯烷酮，例如Crospovidone ，(ι. 3)至少一种粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷 酮、羟丙基甲基纤维素，(1.4)至少一种表面活性剂，例如月桂基硫酸钠，(1.5)至少一种助 流剂，例如胶态二氧化硅，(1.6)至少一种润滑剂，例如硬脂酸镁。对于这里所提及的这些和其它可药用赋形剂以及操作而言可以参考许多文献，特 另1J是可参见 Handbook of Pharmaceutical Excipients,第 3 版，Arthur H. Kibbe 主编， 美国药物联合会，Washington, USA 和 Pharmaceutical Press,伦敦；以及 Lexikon der Hilfsstoffe fiir Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete (H. P. Fiedler 主编)， 第4版，EditoCantor，Aulendorf和更早的版本，这些文献在这里被引入作为参考。本发明的填充剂(1. 1)有乳糖，尤其是乳糖单水合物，优选乳糖单水合物(200目) 和喷雾干燥乳糖，微晶纤维素，尤其是PH 102、PH 101。本发明适宜的崩解剂(1. 2)非限制性地包括玉米淀粉、CMC-Ca、CMC-Na、微晶纤维素、交联PVP，例如已知并且可以以下面的商品名通过商业途径获得的物质 Crospovidone 、Polyplasdone (可以通过商业途径得自ISP公司)，或 Kollidon XL、藻酸、藻酸钠和瓜尔胶。优选使用交联pvp，例如Crospovidone 。粘合剂(1. 3)非限制性地包括淀粉，例如马铃薯、小麦或玉米淀粉，微晶纤维素， 例如诸如Avicel 、Filtrak 、Heweten 或Pharmacel 之类的商品；羟丙基纤维 素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素，例如羟丙基甲基纤维素-2910型USP、羟丙甲纤维素 和聚乙烯吡咯烷酮，例如得自BASF的Povidone 。优选使用聚乙烯吡咯烷酮，最优选pvp K. 30。本发明可以使用的适宜表面活性剂(1. 4)有月桂基硫酸钠、甜菜碱、季铵盐、聚 山梨醇酯类、脱水山梨醇酯类和泊洛沙姆。优选的表面活性剂是月桂基硫酸钠。就助流剂(1. 5)而言，可以使用一种或多种下面的物质二氧化硅；胶态二氧化 硅，例如无水胶态二氧化硅，例如Aerosil 200、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉和滑石粉。优 选使用胶态二氧化硅。就润滑剂(1. 6)而言，可以使用一种或多种下面的物质硬脂酸Mg、硬脂酸Al或 硬脂酸Ca、PEG 4000-8000、滑石粉、苯甲酸钠、甘油单脂肪酸酯，例如分子量为200至800 道尔顿的物质，例如甘油单硬脂酸酯(例如Danisco，Μ)，甘油二 - 二十二碳酸酯(例 如 CompritolAT0888TM，GattefosseFrance)、甘油棕榈酸-硬脂酸酯(例如 Precirol ， Gattefoss6France)、聚乙二醇(PEG，BASF)、氢化棉籽油(Lubitrab，Edward MendellCo Inc)、蓖麻子油(Cutina HR，Henkel)。优选使用硬脂酸镁。可以选择这些可药用赋形剂中的一种或多种并可以通过常规实验根据分散片所 需的特殊性质来使用这些物质。根据本发明，填充剂(1. 1)的含量可以为所说分散片总重量的约35至55%，特别
是40至50%重量。崩解剂(1.2)的含量可以为所说分散片总重量的5至40%，例如10至35%重量。粘合剂(1.3)的含量可以为所说分散片总重量的1至10%，优选1.5至5%重量。表面活性剂(1.4)的含量可以为0. 1至2%，优选0. 2至1%。助流剂(1.5)的含量可以为所说分散片总重量的0. 1至5%，特别是0. 1至2.5%， 例如0. 1至0.5%重量。润滑剂(1. 6)的含量可以为所说分散片总重量的重量，优选低于0. 5%，最优 选低于0. 4%重量并且润滑剂的最优选量为所说分散片总重量的0. 01%至0. 4%。润滑剂 的含量十分优选高于所说分散片总重量的0. 02%并低于其0. 4%重量。应当清楚地是，任何给定的赋形剂都可能具有一种以上的功能，例如可作为填充 剂、崩解剂、粘合剂、助流剂和/或润滑剂。在本发明的一个方面，润滑剂的存在量小于所说分散片总重量的重量，优选小 于 0.4%。本发明还涉及其中润滑剂是硬脂酸镁的分散片。在本发明的一个优选方面，该分散片包含下面的可药用赋形剂总量为所说分散 片总重量的约40%至50%重量的一种或多种填充剂、总量为所说分散片总重量约1. 5%至5%重量的一种或多种粘合剂、总量为所说分散片总重量约10%至35%重量的一种或多种 崩解剂、总量为所说分散片总重量约0. 至0. 5%重量的一种或多种助流剂、和/或总量 为所说分散片总重量约0. 01%至0. 4%重量的一种或多种润滑剂。在本发明的一个优选方面，该分散片包含下面的可药用赋形剂总量为所说分散 片总重量约40%至50%重量的一种或多种填充剂、总量为所说分散片总重量约1. 5%至 5%重量的一种或多种粘合剂、总量为所说分散片总重量约10%至35%重量的一种或多种 崩解剂、总量为所说分散片总重量约0. 2%至重量的一种或多种表面活性剂、总量为所 说分散片总重量约0. 至0. 5%重量的一种或多种助流剂、和/或总量为所说分散片总重 量约0. 01%至0. 4%重量的一种或多种润滑剂。各可药用赋形剂的绝对量和相对于其它可药用赋形剂而言的相对量同样取决于 该分散片的所需性质并且也可以通过常规途径来进行选择。本发明的发明人在制备包含化合物I的分散片时也遇到过困难，这可能是由于活 性成分的密度低、可能导致流动性差的静电学特性以及其粘附倾向所引起的。根据本发明，现已出乎意料地发现，可以通过用压缩法制备片剂获得方便给药于 患者并且可以在5分钟或更少的时间内，优选在3分钟或更少的时间内分散的分散片形式 的可药用的口服固体剂型。更具体地，本发明的分散片可以通过制粒，优选湿法制粒，然后 通过压缩法，优选在喷洒润滑剂的情况下进行压缩来制备。—般而言，可以用湿法制粒来改善流动性和粘附倾向，但是，当该药物组合物是分 散片时并不优选湿法制粒过程。实际上，湿法制粒增加了活性成分颗粒的内聚力并增加了 最终片剂的崩解时间，这与患者的顺从性或者欧洲药典是不相符的(其需要分散片的崩解 时间为3分钟或更短)。此外，本发明的发明人还遇到的问题是既使在湿法制粒时，该活性 成分仍然很粘并且难以用压片机进行处理。本发明的发明人现在令人吃惊地发现，例如可 以通过向片剂组合物中在不增加崩解时间(例如高于可接受的值，例如高于5分钟)的情 况下加入润滑剂来解决粘附性问题。本发明的分散片在例如水性介质例如水中的崩解时间为5分钟或低于5分钟。尽 管具有高药物负载量，但是本发明的分散片在例如水性介质，例如水中可以在小于5分钟， 优选在小于3分钟的时间内分散，因此，其对于用药者例如儿童或老人而言很方便。这产生 了良好的患者顺从性。在另一个实施方案中，本发明提供了包含IOOmg至800mg，例如IOOmg至约600mg 作为活性成分的化合物I的分散片。本发明的分散片最优选地是包含125mg、250mg或500mg 作为活性成分的化合物I的分散片。因此，本发明提供了分散片，例如包含相当于125mg、250mg或500mg游离酸形式化 合物I的化合物I的分散片。最优选地，本发明分散片中所用的游离酸形式的化合物I是 结晶形式，尤其是其制备如WO 97/49395中实施例5所述的结晶形式，所说的专利文件在这 里被引入作为参考。根据本发明，制备所说分散片的方法包括将内相制粒，将其与一种或多种可药用 赋形剂混合并在喷洒润滑剂的条件下将所得混合物压缩。所说的内相包含化合物I。所说的内相优选包含化合物I和一种或多种可药用赋 形剂。所说内相的可药用赋形剂优选是一种或多种填充剂、一种或多种崩解剂、一种或多种粘合剂和一种或多种表面活性剂。所说内相中一种或多种填充剂的量优选为所说分散片总 重量的约5至35%重量，更优选为10至30%并且最优选为15至25%。本发明的填充剂优 选是乳糖单水合物。所说崩解剂优选是Crospovidone XL。存在于所说内相中的崩解剂含 量优选为所说分散片总重量的5至30%，更优选为7至25%重量。将化合物I和一种或多 种填充剂以及一种或多种崩解剂与包含一种或多种表面活性剂、水和一种或多种粘合剂的 润湿溶液一起混合。优选的粘合剂是PVP K. 30。将该混合物制粒，例如用高剪切湿法造粒 机制粒，形成湿颗粒。然后，将该湿颗粒干燥，例如用流化床干燥器干燥，整粒，例如用摆动 制粒机整粒。所说的外相包含一种或多种可药用赋形剂并将其与内相混合，例如用自由降 落混合器混合。优选加入一种或多种填充剂和一种或多种助流剂。最优选加入微晶纤维素 和乳糖作为填充剂。更优选地，加入的微晶纤维素为所说分散片总重量的5至20%重量并 且所加入的乳糖为所说分散片总重量的5至20%重量。本发明所说的外相还可以包含一种 或多种助流剂，最优选地是胶态二氧化硅。在一个优选的实施方案中，所说外相中助流剂的 量为所说片剂总重量的约0. 1至5%，优选0. 1至2. 5%，最优选0. 1至0. 5%重量。在本发明的一个方面，可以在压片前将一种或多种润滑剂沉积到压片机的冲上， 而不是将其混入到内相和外相的混合物中。根据本发明，可以在压片前将一种或多种润滑 剂喷洒到与压缩工具，例如压片机的冲和/或冲模表面接触的物料上。优选在压片前将一 种或多种润滑剂喷洒到与压缩工具例如压片机的冲和冲模表面接触的物料上。在本发明的一个实施方案中，制备分散片的方法包括(a)形成一种内相，其包括(i)将化合物I与可药用赋形剂混合到一起，(ii)将(i)中所得的混合物湿法制粒；(b)形成一种外相，其包括(iii)向(ii)中所得的内相中加入另外的可药用赋形剂并混合；(c)通过(iv)形成所说的分散片(iv)在喷洒润滑剂的条件下将步骤(iii)获得的混合物进行压缩。本发明另一方面提供了一种包含下面步骤的方法(i)将化合物I和可药用赋形剂例如一种或多种填充剂例如乳糖和一种或多种崩 解剂例如Crospovidone XL在高剪切混合器中进行混合；(ii)加入一种或多种表面活性剂和一种或多种粘合剂的溶液，将该混合物润湿/ 捏合(例如在高剪切混合器中进行)，用例如旋转混合器湿法制粒，干燥，例如在流化床干 燥器中干燥，然后将其在摇摆造粒机中整粒，和；(iii)加入可药用赋形剂，例如进行了筛分的赋形剂，如一种或多种填充剂例如微 晶纤维素或乳糖，一种或多种助流剂例如胶态二氧化硅，将其混合，例如在自由降落混合器 中混合；(iv)通过压缩将步骤(iii)中所得的混合物压片，例如用常规压片机、优选用旋 转压片机压片并向接触压缩工具表面的物料上喷洒润滑剂。可以使用的方法是常规的或者在现有技术中是公知的，或者可以以例如下述文献 中描述的方法为基础L. Lachman等人，工业药学的理论和实践(The Theory and Practice of Industrial Pharmacy)，第 3 片反，1986,H. Sucker 等人，Pharmazeutische Technologie,Thieme,1991,HagersHandbuch der pharmazeutischen Praxis,第4版(Springer Verlag, 1971)禾口 Remington's Pharmaceutical Sciences，第 13 版，(Mack Publ. ,Co.，1970)或更 新的版本。“内相”指的是包含活性成分化合物I和一种或多种可药用赋形剂的颗粒相(步骤 ⑴和(ii))。“外相”指的是加入到内相(颗粒)中的一种或多种可药用赋形剂(步骤(iii)。“分散片的总重量”指的是内相和外相的片剂重量。可以用常规方法对物理和化学稳定性进行试验，例如可以通过对溶解、脆碎度、崩 解时间、化合物I降解产物分析、外观和/或显微镜检查来对所说的分散片进行测定，例如 可以在室温，即25°C下储存和/或在40°C下储存后进行试验。所说的分散片可以为各种形状并且可以是，例如，圆形、椭圆形、长圆形、圆柱形或 任何适宜的其它形状。一方面，本发明的分散片包含对于其中所包含化合物I的量而言为 少量的硬脂酸镁，例如为所说分散片总重量的约0. 01%至0. 4%重量，因此，使得崩解时间 符合欧洲药典的规定。在本发明一个优选的实施方案中，用上述压缩方法获得的分散片是圆形或椭圆形 的。该分散片的边缘可以是斜角或圆形的。最优选地，这些分散片是具有斜切边缘的圆形。 本发明的分散片可以被刻痕、压印或雕刻。本发明的分散片优选是圆形、具有斜切边缘的扁平物。125mg分散片的直径范围 为10至20mm，最优选地为10至15mm。125mg分散片的优选直径为12mm。其厚度为2. 5至 4. 5mm，优选为3. 2至3. 9mm。250mg分散片的直径范围为12至20mm，优选14至18mm，最优 选的直径为15mm。其厚度范围为3. 5至5. 5mm，最优选为4至5mm。500mg分散片的直径范 围为15至30mm，优选15至25mm，最优选的直径为20mm。其厚度范围为4. 5至6. 5mm,最优 选地为5至6mm。本发明包含约125mg化合物I作为活性部分的分散片的硬度可以为约50至120N， 优选地为60至100N。本发明包含约250mg化合物I的分散片的硬度可以为70至150N，优选为90至 130N。本发明包含约500mg化合物I的分散片的硬度可以为80至190N，优选110至160N。在用崩解时间装置测量时，其崩解时间优选不高于5分钟，最优选小于3分钟。“崩解时间”指的是该分散片在室温下在崩解时间装置中在水中崩解所需的时间。本发明的分散片可分散于水相，优选水中。本发明的分散片可以是有色的和/或有记号的，从而可以赋予其独特的外观并使 其可以被立即识别出来。可以用染料来增强其外观以及对分散片进行确定。适用于药学应 用的染料一般包括类胡萝卜素类物质、氧化铁或叶绿素。可以用印记代码来对本发明的分 散片进行标记。本发明的分散片可用于治疗输血依赖性贫血、特别是重型地中海贫血、中间型地 中海贫血和镰状细胞疾病中的铁超载和用于治疗血色素沉着病。可以用标准的临床试验和/或动物试验来证实本发明分散片的活性和特性。本发明的分散片在制备过程中和存储期间都是稳定的，例如在常规包装，例如密 封的铝泡壳包装或三层泡壳包装中储存2年或甚至3年都是稳定的。在此期间，在用常规
9试验进行测定时，可能降解的活性成分化合物I小于约5%，例如2或3%或更少。例如，在 HDPE填充的小瓶中，在一年中降解的活性成分化合物I小于1%。根据年龄、个体条件、给药方式和所涉及的临床迹象，给药于70kg体重患者的有 效日剂量为例如350至2800mg化合物I。本发明还涉及一种将分散片形式的化合物I给药于给需要该类治疗的哺乳动物， 优选人类个体的方法。本发明尤其涉及其中将作为活性成分的化合物I以5至40mg/kg体 重的日剂量给药于患者的该类方法。应当清楚的是，用于任何特定患者的具体剂量水平将 取决于包括年龄、体重、一般健康状况、与一种或多种活性药物进行联用的药物组合、疾病 的类型和严重程度之类的许多因素。本发明还提供了一种包含本发明的分散片和所印制的用于说明口服一片或多片 化合物I的分散片的说明的药品包装。
具体实施例方式用下面的非限制性实施例来对本发明进行说明。实施例1 崩解时间高于3分钟的分散片制剂(125mR.250mR和500m￡分散片)。 实施例2 崩解时间低于3分钟的分散片制剂(125i^，250mg和500π^分散片). 本发明化合物I游离酸的分散片通过如下方法制备通过将相I和相II成分的混 合物湿法制粒形成内相，将形成外相的相III的成分和润滑剂(相IV)直接喷洒到压片机 的冲上。1% w/w的硬脂酸镁相当于lOOOppm。实施例3 实施例2的125mg分散片的件质 实施例4 实施例2的250mg分散片的件质 实施例5 实施例2的500mg分散片的件质 实施例6 硬脂酸镁测定 L. P.:实验室阶段，中试中试阶段(2倍于实验室阶段的批量大小)，FSP (生产 批量)，P. T.初步试验，0. 1% w/w硬脂酸镁相当于IOOOppm0 RSD 相对标准偏差实施例7 实施例2的250mg分散片的件质
权利要求
包含下式的化合物I或其可药用盐的分散片，其中化合物I或其可药用盐的存在量为该片剂总重量的5％至40％重量。FSA00000238511400011.tif
2.一种包含(a)化合物I或其可药用的盐，和(b)至少一种适于制备该片剂的可药用 赋形剂的分散片，其中化合物I或其可药用盐的存在量为所说片剂总重量的5%至40%重量。
3.包含铁螯合药理学有效量的化合物I或其可药用盐的分散片，其中化合物I或其可 药用盐的存在量为所说片剂总重量的5%至40%重量。
4.如权利要求1、2或3所述的分散片，其中所说的化合物I是游离酸形式。
5.如权利要求1至4中任意一项所述的分散片，其中化合物I是结晶形式。
6.如权利要求1至5中任意一项所述的分散片，其中所说润滑剂的存在量小于所说片 剂总重量的重量。
7.如权利要求6所述的分散片，其中所说润滑剂的存在量小于所说片剂总重量的0. 4%重量。
8.如权利要求1至7中任意一项所述的分散片，其中所说片剂的崩解时间为5分钟或 更低。
9.如权利要求1至8中任意一项所述的分散片，其中所说片剂的崩解时间为3分钟或 更低。
10.如权利要求2至9中任意一项所述的分散片，其中所说的可药用赋形剂包括 (i)总量为所说片剂总重量的约35至55%重量的至少一种填充剂，( )总量为所说片剂总重量的约10%至35%重量的至少一种崩解剂，(iii)总量为所说片剂总重量的约1.5%至5%重量的至少一种粘合剂，(iv)总量为所说片剂总重量的约0.2%至重量的至少一种表面活性剂，(ν)总量为所说片剂总重量的约0. 至0. 5%重量的至少一种助流剂，和/或 (vi)总量小于所说片剂总重量约0. 4%重量的至少一种润滑剂。
11.如权利要求6至10中任意一项所述的分散片，其中所说的润滑剂是硬脂酸镁。
12.如权利要求1至11中任意一项所述的分散片，其包含含量为约IOOmg至600mg的 游离酸形式的化合物I。
13.—种将5至40mg/kg体重日剂量的作为活性成分的化合物I给药于需要该类治疗 的哺乳动物的方法。
14.一种制备如前面任意一项权利要求所述的分散片的方法，该方法包括 (i)将化合物I或其可药用盐和至少一种可药用赋形剂混合；( )将(i)中所得的混合物湿法制粒；(iii)将(ii)中所得的颗粒与至少一种可药用赋形剂混合从而形成一种混合物；和2(iv)将所说的润滑剂喷洒到接触压片机压缩工具表面的物料上并将步骤(iii)中所 得的混合物压成片剂。
15.如权利要求14所述的方法，其中所说的润滑剂是硬脂酸镁。
全文摘要
本发明涉及地非司罗分散片，具体地讲，本发明涉及包含占片剂总重量的5至40％重量的4-[3，5-二(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸或其可药用盐作为活性成分的分散片。
文档编号A61K9/00GK101912391SQ201010259538
公开日2010年12月15日 申请日期2003年10月14日 优先权日2002年10月15日
发明者J-P·卡西埃, K·德费 申请人:诺瓦提斯公司