专利名称：一种免除应激反应的右旋糖酐铁组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种免除应激反应的右旋糖酐铁组合物，具体是提供了一种含右旋糖酐铁、维生素B1和维生素 的组合物，该组合物很好解决了右旋糖酐铁在临床使用中的过敏反应，对其推广使用带来了极大的便利。
背景技术：
右旋糖酐铁作为重要的补铁制剂已广泛应用于人和动物的临床，其疗效确切、补铁迅速，是孕妇、病人、仔猪等需要补铁个体首选的铁制剂类型。但临床不断发生的右旋糖酐铁的副反应，严重影响了右旋糖酐铁使用者的信心。右旋糖酐铁在人中使用后的主要副作用为注射部位的局部疼痛，偶有轻度皮肤过敏、头痛头晕、关节痛、肌肉痛，少数病人可出现过敏性休克，甚至死亡；右旋糖酐铁给仔猪注射后容易发生的不良反应是呕吐、嘶叫、呼吸困难、心跳加快、步态蹒跚，严重者可发生死亡。右旋糖酐铁的不良反应与右旋糖酐密切相关。据报道，右旋糖酐铁的过敏反应是由于患者体内存在右旋糖酐抗体而产生的免疫介导反应，每年每100万使用右旋糖酐的患者中有8. 7例出现过敏，196例右旋糖酐铁过敏病例中，有31例致命。据WHO瑞典右旋糖酐反应性抗体情监测中心研究，右旋糖酐出现的类过敏反应和过敏反应按反应(Dextran Induced Anaphylactoid/Anaphylactic Reactions, DIAR)的程度，分出 V级，艮, 一级反应 皮肤发红，红斑，荨麻疹；二级反应轻中度低血压，恶心，心率加快，呼吸困难；三级反应 休克，支气管痉挛，严重低血压40 60mmhg ；四级反应心跳或呼吸停止；五级反应死亡。 DIAR的发病率各家报道不一，由0. 03%到4. 7%。经过对不良反应的细致分析，我们在实践中得出，静脉注射和肌肉注射右旋糖酐铁均会发生不良反应，副反应之间差别很大，可以即刻发生，也可以延迟发生。不良反应常常表现的症状是突然的呼吸困难(如喘息、支气管痉挛、僵直、呼吸困难、苍白)、心动过速、血压过低、呼吸停止，和/或心血管破裂，急性过敏反应在所有过敏反应中占0. 2-3%, 这些反应在过量和正常用量情况下均会发生。根据右旋糖酐铁所致的过敏反应，我们得出此副反应是由于肥大细胞、嗜碱细胞的直接脱粒造成，从而释放介质，如组胺、5-羟色胺等， 引起血管扩张和毛细血管通透性增加，使血浆漏入组织致有效血容量下降。经过长期细胞学研究，我们得出过敏反应发生时，紧急注射维生素仏和维生素 可降低感觉神经元敏感性，从而抑制组胺释放；把这两种成分加入右旋糖酐铁注射液中后，用兔子和2日龄仔猪分别进行了过敏性试验，结果表明应激反应发生率为0。虽然在人药临床上已经形成了很好的抗过敏急救措施，主要以紧急注射苯海拉明、地塞米松、氢化可的松等，但这些都是激素类药物，并且是在过敏发生后要立即采取的措施，若没有这些药物，很可能危及生命，如果在右旋糖酐铁制剂中直接加入抗过敏药物， 可以从源头上杜绝过敏的发生，大大提高药物使用的安全性
发明内容
基于上述原因，本发明提供了一种免除应激反应的右旋糖酐铁组合物。所述组合物主要包括右旋糖酐铁、维生素&和维生素 。所述的一种免除应激反应的右旋糖酐铁组合物，其特征在于，包含W/V-20% ff/V的右旋糖酐铁、ff/V-35% ff/V的维生素B1^O. 1% W V-IO% W/V的维生素B60所述组合物特征还在于，所含维生素B1可以是其盐酸盐或硝酸盐的形式或组合。所述组合物优选组方是10%右旋糖酐铁、15%盐酸维生素&、2%维生素 。由该组合物制成的注射液性质稳定、容易被需铁个体接受，个体注射补铁后过敏反应的发生率为零。本发明的技术优势本发明提供的一种免除应激反应的右旋糖酐铁组合物，很好的解决了右旋糖酐铁给药后的过敏反应问题，有望提升右旋糖酐铁在临床使用的效果。
具体实施例方式
结合以下实施例可以观察到本发明的有益性质，这些实施例是说明性的，不会对本发明构成限制。实施例1
成分比例
右旋糖酐铁10% (以铁计)
维生素B115%
维生素B22%
丙二醇5%
苯酚0.3%，用注射用水加至100%。配制操作规程、环境和器材要求均要完全符合兽药GMP生产要求。组合物的配制方法是将右旋糖酐铁与丙二醇混合，充分搅勻；液体稳定后加入总用量70%的注射用水， 充分搅拌均勻后，边搅拌边缓慢加入维生素A、维生素4，然后边搅拌边加入重蒸馏的液体苯酚，然后用注射用水定容至所需体积，最后用有机0. 22 μ m滤膜过滤除菌后，即得免除应激反应的右旋糖酐铁组合物。实施例2成分比例右旋糖酐铁1 % (以铁计)维生素B11%维生素化0. 1%丙二醇甘油苯酚0.3%，用注射用水加至100%。配制操作规程、环境和器材要求均要完全符合兽药GMP生产注射液的要求。组合物的配制方法是将右旋糖酐铁与丙二醇、甘油混合，充分搅勻；液体稳定后加入总用量 70 %的注射用水，充分搅拌均勻后，边搅拌边缓慢加入维生素仏、维生素4，然后边搅拌边加入重蒸馏的液体苯酚，然后用注射用水定容至所需体积，最后用有机0. 22 μ m滤膜过滤除菌后，即得免除应激反应的右旋糖酐铁组合物。实施例3成分比例右旋糖酐铁20% (以铁计)维生素B135%维生素化10%苯酚0.3%丙二醇加至100%配制操作规程、环境和器材要求均要完全符合兽药GMP生产注射液的要求。组合物的配制方法是将右旋糖酐铁与等比例的丙二醇混合，充分搅勻；液体稳定后边搅拌边缓慢加入维生素B1、维生素4，然后边搅拌边加入重蒸馏的液体苯酚，然后用丙二醇定容至所需体积，最后用有机0. 22 μ m滤膜过滤除菌后，即得免除应激反应的右旋糖酐铁组合物。实施例4、免除应激反应的右旋糖酐铁组合物稳定性考察评价方法和稳定性考察结果除非有另外说明，否则都采用以下的步骤进行稳定性评价。将实施例1中的样品置于温度为60°C 士2°C，湿度为75% 士5%的恒温恒湿箱中。稳定性考察过程中测量所述组合物的外观性状，在一些情况下测量所述组合物中游离铁的含量、维生素B1和维生素化含量，并与初始配制组合物进行比较。实施例1中的组合物在上述条件下放置6个月后，与初始配制样品无外观性状上的明显差异，游离铁浓度、维生素B1和维生素4含量与初始样品差异均在2%以内，说明制剂稳定。实施例5、免除应激反应的右旋糖酐铁在兔中敏感性测定试验目的比较实施例1产品和市售右旋糖酐铁注射液肌内注射时的毒性和高剂量的过敏反应。试验方法选取35只家兔，称重后随机分为3组，实施例1产品和市售右旋糖酐铁注射液各15只，生理盐水(赂)组5只。分别肌内注射实施例1产品和市售右旋糖酐铁注射液，剂量25mg/kg以及等体积NS，均与隔日后各组各处死3只动物，实施例1产品和市售右旋糖酐铁注射液组于给药l、2、#k后每组分别处死4只家兔，NS组于给药处死动物，剖检后肉眼观察内脏表现，同时采集肝、肾、注射部位肌肉组织作病理切片，光镜下观察细胞变化。试验结果实施例1产品和市售右旋糖酐铁注射液种制剂肌内注射均出现肝细胞肿胀和注射局部肌内损伤，市售右旋糖酐铁注射液组病变较严重，具体比较见下表1所示。 市售右旋糖酐铁注射液组在第1天内因为过敏反应死亡兔子1只，实施例1产品组均无明显变化。表1实施例1产品和市售右旋糖酐铁注射液组织和病理切片观察结果
权利要求
1.一种免除应激反应的右旋糖酐铁组合物，其特征在于，所述组合物包括右旋糖酐铁、 维生素B1、维生素 。
2.根据权利要求1所述的一种免除应激反应的右旋糖酐铁组合物，其特征在于，所述组合物包含-20% W/V的右旋糖酐铁、-35% W/V的维生素B^O. 1% -10% W/V的维生素B6。
3.根据权利要求1或2所述的一种免除应激反应的右旋糖酐铁组合物，其特征在于，所含维生素B1可以是其盐酸盐或硝酸盐的形式或组合。
4.根据权利要求1或2所述的一种免除应激反应的右旋糖酐铁组合物，其特征在于，所述组合物各组分重量含量为10% W/V右旋糖酐铁、15% W/V盐酸维生素B1J^ W/V维生素B6。
全文摘要
本发明提供了一种免除应激反应的右旋糖酐铁组合物。所述组合物包含以下组分1％-20％重量比例的右旋糖酐铁、1％-35％重量比例的维生素B1、0.1％-10％重量比例的维生素B6。本发明提供的组合物很好解决了右旋糖酐铁所致的过敏反应。
文档编号A61K31/4415GK102397288SQ20101027983
公开日2012年4月4日 申请日期2010年9月13日 优先权日2010年9月13日
发明者刘桂兰, 刘爱玲, 夏雪林, 王小武 申请人:瑞普(天津)生物药业有限公司