专利名称：Glp-1的类似物的制作方法
GLP-1的类似物本申请是申请日为2004年2月17日的、发明名称为“GLP-1的类似物”的中国专 利申请 200480004658. 4 (PCT/US2004/004421)的分案申请。
背景技术：
本发明涉及胰高血糖素样肽-1的肽类似物、其药学上可接受的盐、用这些类似物 治疗哺乳动物的方法以及包含所述类似物的有用的药物组合物。胰高血糖素样肽-1 (7-36)酰胺(GLP-1) (SEQ ID NO 775)是通过胰高血糖素前 体前高血糖素的组织特异性翻译后加工而在肠的L细胞中合成的(Varndell，J. Μ.等， J. Histochem Cytochem, 1985 33 :1080_6)，并在进餐反应中释放到循环中。GLP-I的血浆 浓度从约15pmol/L空腹水平升至40pmol/L餐后峰值。已证实，对于升高血浆葡萄糖浓度， 当口服给予葡萄糖时，血浆胰岛素的增加大概比静脉内给药高出三倍(Kreymarm，B.等， Lancet 1987 :2，1300-4)。这种胰岛素释放的饮食性增加，被称作肠降血糖作用，主要是体 液性的，现在人们认为GLP-I是人类最有效的生理性肠降血糖素。除了促胰岛素作用外， GLP-I还抑制胰高血糖素分泌、延长胃排空(Wettergren A.等，Dig Dis Sci 1993:38: 665-73)，并可以提高外周葡萄糖的利用(D，Alessio, D. A.等，J.Clin Invest 1994:93 2293-6)。1994年，根据观察提出了 GLP-I的治疗效能，即观察到GLP-I的皮下(s/c)单剂 量可使非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)患者的餐后葡萄糖水平完全达到正常(Gutniak， Μ. K.等，Diabetes Care 1994:17:1039-44)。人们认为这种作用是通过增加胰岛素释放 和减少胰高血糖素分泌来进行调节的。而且，已证实GLP-I的静脉内输注可延长NIDDM患 者的餐后胃排空(Williams, B.等，J.Clin Endo Metab 1996 81 :327_32)。与磺酰脲不 同，GLP-I的促胰岛素作用依赖于血浆葡萄糖浓度(Holz, G.G.4th，等，Nature 1993 361 362-5)。因此，在低血浆葡萄糖浓度时，GLP-I介导的胰岛素释放的减少可防止重度低血糖。 这种结合作用使GLP-I具有超出其它目前用于治疗NIDDM的试剂的独特的潜在治疗优势。许多研究表明，当给健康人使用时，GLP-I可有效地影响升糖(glycemic)水 平以及胰岛素和胰高血糖素浓度(Orskov, C, Diabetologia 35 701-711,1992 ；Hoist, J. J.等，Potential of GLP—1 in diabetes manaRement inGlucagon III, Handbook of Experimental Pharmacology, Lefevbre PJ, Ed. Berlin, Springer Verlag,1996, p. 311-326)，这些作用是葡萄糖依赖性的(Kreymann，B.等，Lancet ii =1300-1304, 1987 ;Weir，G. C.等，Diabetes 38 :338_342，1989)。而且，它对于糖尿病患者也是有 效的(Gutniak, Μ. , N. Engl J Med 226 1316-1322,1992 ；Nathan, D. Μ.等，Diabetes Care 15 :270_276，1992)，能使II型糖尿病患者的血糖水平达到正常(Nauck，Μ. Α.等， Diagbetologia 36 =741-744,1993)，和改善I型糖尿病患者的升糖(glycemic)控制 (Creutzfeldt, W. 0.等，Diabetes Care 19 :580_586，1996)，增加其用作治疗剂的可能性。但是，GLP-I在代谢上是不稳定的，在体内的血浆半衰期(t1/2)仅为1-2分钟。外 源性给药的 GLP-I 也会快速降解(Deacon, C. F.等，Diabetes44 :1126_1131，1995)。这种代谢不稳定性限制了天然GLP-I的治疗效能。因此，需要一种较天然GLP-I更有效或代谢 上更稳定的GLP-I类似物。
发明概述本发明的一个技术方案涉及通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，(R2R3)-A7-A8-A9-Ai0-Aii-Ai2-Ai3-Ai4-Ai5-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A2 LA28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-R1，(I)其中A7 ^ L-His, Ura, Paa, Pta, Amp, Tma-His, ^MS "His,；A8 是 Abu, β-Ala, Ser，Gly 或 Val ；A9 是 Glu，N-Me-Glu，N-Me-Asp 或 Asp ；A10 是 Gly，Acc, β -Ala 或 Aib ；A11 是 Thr 或 Ser;A12 是 Phe，Acc，Aic, Aib, 3-Pal, 4-Pal, l_Nal，2_Nal，Cha, Trp 或 X1-Phe ；A13 是 Thr 或 Ser ；A14 是 Ser 或 Aib;A15 是 Asp 或 Glu;A16 是 Val, Acc, Aib, Leu, lie, Tie, Nle, Abu, Ala 或 Cha ；A17 是 Aib, Ser 或 Thr ；A18 是 Lys，Ser 或 Thr ；A19 是 Tyr，Cha, Phe, 3-Pal, 4-Pal, Acc, I-Nal, 2~Nal 或 X1-Phe ；A20 是 Leu, Acc, Aib, Nle, lie, Cha, Tie, Val, Phe 或 X1-Phe ；A21 是 Glu 或 Asp ；A22 是 Gly, Acc, β -Ala, Glu 或 Aib ；A23 是 Gin, Asp, Asn 或 Glu ；A24 是 Ala，Aib, Val，Abu，Tie 或 Acc ；A25 是 Ala, Aib, Val, Abu, Tie, Acc, Lys, Arg, hArg, Orn, HN-CH ((CH2) n-N (R10R11))-C(O)或 HN-CH((CH2)e-X3)-C(O)；A26 是 Lys, Arg, hArg, Orn, HN-CH ((CH2) n-N (R10Rn)) -C (0)或 HN-CH ((CH2) e-x3)-C(O)；A27 是 Glu, Asp, Leu, Aib 或 Lys ；A28 Phe，3-Pal，4-Pal, I-Nal, 2-Nal，X1-Phe, Aic, Acc, Aib, Cha Trp ；A29 是 lie, Acc, Aib, Leu, Nle, Cha, Tie, Val, Abu, Ala 或 Phe ；A30 是 Ala，Aib 或 Acc ；A31 是 Trp，_l_Nal，2_Nal，3_Pal，4_Pal，Phe，Acc, Aib 或 Cha ；A32 是 Leu, Acc, Aib, Nle, lie, Cha, Tie, Phe, X1-Phe 或 Ala ；A33 是 Val, Acc, Aib, Leu, lie, Tie, Nle, Cha, Ala, Phe, Abu, Lys 或 X1-Phe ；A34 是 Lys, Arg, hArg, Orn, HN-CH ((CH2) n-N (R10Rn)) -C (O)或 HN-CH ((CH2)
e-x3)-c(o)；
A35 是 Gly, β -Ala, D_Ala，Gaba, Ava, HN- (CH2)m-C (0)，Aib, Acc 或 D-氨基酸；A36 是 L-或 D-Arg, D-或 L-Lys, D-或 L-hArg，D-或 L-Orn, HN-CH ((CH2) n-N (R10Rn)) -C (0)，HN-CH ((CH2) e_X3) -C (0)或不存在；A37 是 Gly, β -Ala, Gaba, Ava, Aib, Acc, Ado, Arg, Asp, Aun, Aec, HN- (CH2)m-C (0)， HN-CH ((CH2) n-N (R10Rn)) -C (0)，HN-CH ((CH2) n_0 (Riq) ) -C (0)，D-氨基酸或不存在；A38 是 D-或 L-Lys, D-或 L-Arg, D-或 L-hArg, D-或 L-Orn, HN-CH ((CH2) n-N(R10R11))-C(O)，HN-CH((CH2)e-X3) -C(O)Ava, Ado, Aec 或不存在；A39 是 D-或 L-Lys，D-或 L-Arg, HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O)，Ava, Ado, Aecj Aun,或不存在；每一次出现的X1独立地选自由(C1-C6)烷基，OH和卤素构成的组中；R1 是 0H，NH2, (C1-C30)烷氧基，或 NH-X2-CH2-Ztl,其中 X2 是(C1-C12)烃基部分，以及 Z0 是 H, OH, CO2H 或 CONH2 ；
,/~\ /~\X3 是 X4-Nx^^-(CH2)i-CH3-NH-C(O)-CH2-N^^V(CH2)2-NH-C(O)-R^
或-C(O)-NHR12,其中每一次出现的X4独立地为-C(0)-，-NH-C(O)-或-CH2-,且其中每一次 出现的f独立地为1-29的整数；R2和R3各自独立地选自由H，(C1-C30)烷基，(C2-C30)烯基，苯基(C1-C30)烷基， 萘基(C1-C3tl)烷基，羟基(C1-CJ烷基，羟基(C2-CJ烯基，羟基苯基(C1-C3tl)烷基，以
及羟基萘基(CfC3tl)烷基构成的组中；或R2和R3其中之一是(ΟΗ+,』=^^^·^ (CfC30)酰基，(CfC30)烷基磺酰基，C(O)X5, Y(CH2)r-N N-(CH2)qSO2-或
Y(CH2)r-N N-(CH2)q-GO-；其中 Y 是 H，OH 或 NH2 ；r 是 0-4 ;q 是 0-4 ；以及 X5 是
(C1-C30)焼基，(C2-C30)火布基，本基(C1-C30)焼基，奈基(C1-C30)焼基，轻基(C1-C30)焼基，轻 基(C2-C3tl)烯基，羟基苯基(C1-C3tl)烷基或羟基萘基(C1-C3tl)烷基；每一次独立出现的e独立地为1-4的整数；每一次独立出现的m独立地为5-24的整数；每一次独立出现的η独立地为1-5的整数；每一次独立出现的Riq和R11各自独立地为H，(C1-C30)烷基，(C1-C3tl)酰基，(C「C3Q)
烷基磺酰基，"C ((NH) (NH2))或-C(0)-CH2~~N、 N—(CH2)f-CH,以及
\___/ 3每一次出现的R12和R13各自独立地为(C1-C3tl)烷基；条件是(i)所述的化合物不是(Ser8, β-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2 (SEQ ID NO. 779)；(Gly8，Aib35) hGLP-1 (7-36) NH2 (SEQ ID NO. 780)；或(Gly8, β-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2 (SEQ ID NO. 781)；
(ii)当A7是Ura, Paa或Pta时，则R2和R3不存在；以及(iii)当 Riq 是(C1-C3tl)酰基，(C1-C3tl)烷基磺酰基，-C((NH) (NH2))或 ‘ /~\
-C(O)-CH-N N-(CHj)f-CH7W,则 R11 是 H 或(C1-C3tl)烷基。
权利要求
下述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是(Ser8，Aib35)hGLP 1(7 36)NH2；(SEQ ID NO767)(Abu8，β Ala 35)hGLP 1(7 36)NH2；(SEQ ID NO768)(Val8，β Ala35)hGLP 1(7 36)NH2； (SEQ ID NO769)(β Ala8，35)hGLP 1(7 36)NH2；(SEQ ID NO770)(Abu8，Aib35)hGLP 1(7 36)NH2； (SEQ ID NO771)(Val8，Aib35)hGLP 1(7 36)NH2；(SEQ ID NO772)或(β Ala8，Aib35)hGLP 1(7 36)NH2； (SEQ ID NO773)。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是(Ser8, Aib35) hGLP-1 (7-36) NH2 ； (Abu8, β-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2 ； (Abu8, Aib35) hGLP-1 (7-36) NH2 ；
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是(SEQ ID NO -J67) (SEQ ID NO 768)或 (SEQ ID NO 771)。(Ser8, Aib35) hGLP-1 (7-36) NH2(SEQ ID NO 767)。
全文摘要
本发明涉及胰高血糖素样肽-1的肽类似物、其药学上可接受的盐、采用该类类似物治疗哺乳动物的方法，以及包括所述类似物的有用的药物组合物。
文档编号A61K38/26GK101942018SQ20101028181
公开日2011年1月12日 申请日期2004年2月17日 优先权日2003年2月19日
发明者董正欣 申请人:益普生制药股份有限公司